Abstract
Mål
BCL-2 er en kritisk apoptose inhibitor med etablerte kreftfremkallende potensial, og kan gi kreft celle motstand mot terapeutiske behandlinger ved å aktivere anti-apoptotisk mobilnettet forsvar. Vi antok at genetiske varianter av
BCL2
genet kan være assosiert med lungekreft mottakelighet og prognose.
Metoder
Tre utvalgte tagSNPs av
BCL2 plakater (rs2279115 , rs1801018, og rs1564483) ble genotypet i 1017 sammenkoblede mannlige kinesiske lungekreft tilfellene og kontroller av TaqMan analysen. De sammenslutninger av disse variantene med risiko for lungekreft og total overlevelse av 242 mannlige avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter ble separat undersøkt.
Resultater
Sammenlignet med
BCL2
3’UTR rs1564483GG genotype, den rs1564483GA, AA, og GA + AA genotyper var assosiert med signifikant redusert mottakelighet av lungekreft i mannlig kinesisk (justert OR = 0,78, 0,73 og 0,76,
P
= 0,016, 0,038 og 0,007, henholdsvis), mens rs1564483A allelet har en invers dose-respons sammenheng med risikoen for lungekreft (
P
trend = 0,010). Disse effektene var mer tydelig i de eldre, røykere, og fag uten familiehistorie med kreft (
P
trend = 0,017, 0,043 og 0,005, henholdsvis). Videre avanserte NSCLC menn bærer
BCL2
rs1564483 GA + AA genotyper hadde signifikant lengre median overlevelsestid (Long-rank
P
= 0,036) og redusert dødsrisiko (justert HR = 0,69,
P
= 0,027) enn pasienter med rs1564483GG genotype. Disse effektene var mer tydelig hos pasienter med røyking, stadium IIIA, og hos pasienter uten kirurgi, men gjennomgikk kjemoterapi eller strålebehandling (justert HR = 0,68, 0,49, 0,67, 0,69, 0,50, henholdsvis alle
P
0,05 ).
Konklusjon
BCL2
3’UTR rs1564483A allel var assosiert med en redusert risiko for lungekreft og bedre overlevelse for avansert NSCLC i mannlige kinesisk, noe som kan gi en roman biomarkør for å identifisere høy-risiko befolkning og forutsi kliniske utfall
Citation. Xu P, Liu L, Wang J, Zhang K, Hong X, Deng Q, et al. (2013) genetisk variasjon i
BCL2
3′-UTR var assosiert med lungekreft og prognose i Male kinesiske befolkningen. PLoS ONE åtte (8): e72197. doi: 10,1371 /journal.pone.0072197
Redaktør: Keitaro Matsuo, Kyushu-universitetet fakultet Medical Science, Japan
mottatt: 29. mai 2013; Godkjent: 06.07.2013; Publisert: 16 august 2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien er støttet av National Natural vitenskapelige grunnlag av Kina tilskudd (nr. 81272589) og Program for New Century gode talenter i University of Ministry of Education of China (no. NCET-12-0209). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste kreftformen med ledende årsak til kreft-relaterte dødelighet i Kina og over hele verden [1]. Omtrent 80% lungekreftpasienter var ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), og flertallet av NSCLC pasienter ble diagnostisert på et avansert stadium [2]. Selv om mer enn 85% av kreft død lunge tilskrives sigarettrøyking [3], bare en brøkdel av røykere endelig utvikle lungekreft, som fremhever den potensielle rolle genetisk disposisjon i denne sykdommen. I mer enn to tiår, den mest effektive systemisk kjemoterapi for avansert NSCLC var platina-basert kombinasjonsbehandling, men effektiviteten har tydeligvis nådd et platå, med den generelle fem års overlevelse av fortsatt bare 15% [1]. Identifisere spesielle genetiske biomarkører for å veilede personlig terapi strategi var avgjørende for å minimere terapi motstand og kan forbedre det kliniske utfallet av pasienter med NSCLC.
Apoptose er nå allment akseptert som en fremtredende undertrykkelse mekanisme for lungekreft, og det kan aktiveres gjennom en iboende BCL-2 sti og en ytre død reseptor pathway [4]. Pro-apoptotiske og anti-apoptotiske medlemmer av BCL-2 familien kontroll viktige sjekkpunkter av mitokondrie-initiert indre apoptotiske sti, hvor BCL-2 fungerer som en kritisk anti-apoptotiske regulator [5]. Det onkogene potensialet av Bcl-2 er blitt vel etablert [6]. Det kan hemme apoptose fra forskjellige stressende stimuli, slik som DNA-skade, mikrotubulus perturbasjon, og onkogen aktivering [7]. I tillegg har Bcl-2 blitt rapportert å forebygge den indre apoptotiske reaksjonsvei gjennom interaksjon med forskjellige pro-apoptotiske faktorer og undertrykkelse frigjøring av cytokrom
c
fra mitokondrier gjennom anion-kanaler, dannelse av apoptosome, og den etterfølgende aktivering av kaskade av effektor caspaser. [5], [8], [9]. Det er også vist at utover roller i kreftutvikling, kan BCL-2 aktivere anti-apoptotisk mobilnettet forsvar av lungekreftceller til terapeutiske behandlinger, for eksempel cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling, og monoklonale antistoffer, som kan påvirke prognosen av lungekreftpasienter [10]. Ulike enkelt-nukleotid polymorfismer (SNP) i apoptotiske gener har vist seg å bidra til lungekreft [11] – [13], men data er skremme på sammenslutninger av
BCL2
varianter med lungekreft risiko og prognose.
Siden BCL-2 kan spille en avgjørende rolle i å regulere apoptose og overlevelse av både normale og ondartede lungeceller, er målet med denne studien er å undersøke om de genetiske varianter av
BCL2
gen med var assosiert mottakelighet og overlevelse utfallet av lungekreft hos mannlige kinesisk.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
de forsøkspersonene gitt sitt skriftlig informert samtykke etter en tydelig forklaring på studie mål. Alle fag er genetisk urelaterte etniske Han-kinesere og denne studien er godkjent av Institutional Review Board of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology.
Studiepopulasjon
Studiet befolkningen i denne saken -kontroll studien hadde vært nevnt tidligere [14]. Kort, rekrutterte vi 1017 mannlige lungekrefttilfelle fra Union Hospital Cancer Center, Wuhan Steel Group /Corporation Staff-Worker Hospital og Wuhan Zhongnan Hospital mellom januar-2003 og desember-2009 i Wuhan City, Hubei-provinsen i Sentral-Kina. For å gjøre en 1:01 frekvens kamp til disse lungekreft tilfellene av alder (± 5 år) og kjønn, vi tilfeldig valgt 1017 mannlige friske personer fra en heia undersøkelse av 4073 personer i samme by i samme periode.
Når det gjelder kun for overlevelse kohort, vi fulgte opp pasientene som deltok i Wuhan Iron and Steel Group /Corporation Staff-Worker Hospital mellom januar 2003 til desember-2009, fordi pasienter ved dette sykehuset var ansatte i Wuhan Steel Group /Corporation , som bodde i samme region og hadde en lignende sosioøkonomisk status. Etter å ha blitt diagnostisert med lungekreft, disse pasientene fikk behandling ved samme sykehus før de døde av sykdommen, og mer enn 98% av pasientene holde god oppfølging. For å minimere skjevhet på grunn av pasientens valg, inkonsekvens av behandlinger, og individuell sosioøkonomisk status blant pasienter i ulike sykehus, de 242 mannlige avanserte NSCLC pasienter som hadde fullført oppfølging og klinisk informasjon fra Wuhan Iron and Steel Group /Corporation staff-Worker sykehus ble inkludert i overlevelsesanalyse. Alle disse mannlige NSCLC pasienter ble inkludert i 1017 tilfeller av ovennevnte case-control studie. En stor del av fagene har blitt publisert [14]. Den TNM stadium klassifiseringen ble evaluert av medisinske onkologer henhold til Staging Manual of AJCC /UICC [15]. Pasientene ble fulgt opp av telefonsamtaler hver tredje måned frem til 31. desember ble 2010. Dødsdato hentet fra innleggelse og polikliniske poster eller pasientenes familier gjennom oppfølgingstelefonsamtaler. Pasienter som fortsatt var i live den 31. desember 2010 er regnet som sensurert, og overlevelsestiden for hver pasient ble beregnet fra datoen når pasientene ble bekreftet diagnosen lungekreft før dødsdato eller siste oppfølging.
Alle pasienter og kontrollpersoner gitt sitt skriftlige samtykke til å delta i studien. Informasjon om demografiske karakteristika, Røykevaner, alkoholbruk, medisinsk historie, og familiens historie av kreft ble samlet via en intervju bruker en testet spørreskjema. De som hadde røykt mindre enn en sigarett per dag for mindre enn ett år over hele levetiden ble definert som ikke-røykere; de som hadde sluttet å røyke for mer enn ett år tidligere ble betraktet som tidligere røykere; og de som fortsatt røykte året før ble definert som nåværende røykere.
SNP Utvalg og Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert ved hjelp av Gentra puregene blod kit (Qiagen, Hilden, Tyskland) etter produsentens instruksjoner. De tre
BCL2
polymorfismer, rs2279115 C A (-938C A), rs1801018A G (+ 21A G), og rs1564483G (c. * 1204G A) A, var den hyppigst studerte SNP som ligger i funksjonell region av 5′-promoteren, ekson-2 og 3′-utranslatert region (UTR) av
BCL2
gen, henholdsvis. I denne studien var genotyping av disse tre
BCL2
polymorfismer i alle fag ble utført av TaqMan® metoden bruker ABI 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems). Alle primere og prober ble bestilt fra Applied Biosystems. For rs2279115 C En polymorfisme, de TAQMAN primere var 5′- GCATTTGCTGTTCGGAGTTT -3 «og 5’ATCCACGGGACCGCTTCAC -3», mens prober var fami- TTCATCGTCCCCTCTCCCCTGTC -MGB for rs2279115C og VIC- CTTCATCGTCCCATCTCCCCTGTCT -MGB for rs2279115A. De katalognumre for rs1801018 A G og rs1564483 G A polymorfisme var C_11449823_10 og C_7905447_1_ hhv. Syklusbetingelsene var som følger: 50 ° C i 2 minutter, innledende denaturering ved 95 ° C i 10 minutter, og etterfulgt av 45 sykluser bestående av 95 ° C i 15 sekunder og 60 ° C i 1 minutt
Statistisk analyse
ett-sample Komogorov-Smirnov normalitet test ble brukt for å vurdere fordelingen av kontinuerlige variabler, og Chi-kvadrat test ble brukt for å sammenligne fordelingen av kategoriske variabler mellom case og kontrollpersoner og til beregne Hardy-Weinberg likevekt av hver variant i kontrollgruppen. I alle fag og i de lagdelte undergruppene, flere logistisk regresjon var skikk å evaluere sammenslutninger av hver SNP med risiko for lungekreft, justert for alder, røykestatus, paknings år og familiens historie av kreft. Effekten modifikasjoner etter alder, røykestatus paknings år røykte, familiehistorie med kreft og SNP på risikoen for lungekreft ble også testet i flere logis regresjonsmodeller. Kaplan-Meier metoden og log-rank test ble brukt til å beregne og sammenligne median overlevelsestid (MST) av pasienter med ulike
BCL2
genotyper. Assosiasjonene mellom
BCL2
SNPs og dødsrisiko av avanserte NSCLC pasienter ble beregnet ved hjelp av multivariate Cox regresjonsmodeller, med justering av alder, røykestatus, histologi, TNM stadium, og behandlinger av kirurgisk reseksjon, kjemoterapi og strålebehandling. Effekten modifikasjoner etter alder, scene og SNPs på døds risiko for mannlige avanserte NSCLC pasienter ble vurdert ved hjelp av Wald test i multivariate Cox regresjonsmodeller etter justering for confoundere. Byggingen av
BCL2
haplotyper og deres foreninger med risiko for lungekreft og risiko for død blant de avanserte NSCLC ble bestemt ved hjelp THESIAS v3.1 programvare med justering for de ovennevnte confounders hhv. Alle analyser ble gjennomført på SPSS 13.0 programvare (SPSS Inc., Chicago, IL) og den tosidige
P
. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
BCL2 SNPs og Lung Cancer Risk
de generelle egenskapene for 1017 par av mannlige lungekreft tilfeller og kontroll ble vist i tabell 1. distribusjoner av alder var ikke forskjellig mellom case og kontrollpersoner, med gjennomsnitts aldre på 60,3 ± 10,7 og 59,7 ± 12,1, henholdsvis. Det var flere røykere med høyere røyking paknings år i lunge krefttilfeller enn i kontrollene (
P
0,001), og det var også flere personer med familiehistorie med kreft i tilfeller enn i kontrollene (
P
0,001). Når man sammenligner med de
BCL2
rs1564483 GG genotype, fag med rs1564483 GA eller AA hadde betydelig redusert risiko for lungekreft (OR = 0,78 og 0,73,
P
= 0,016 og 0,038, henholdsvis) . Når man kombinerer de rs1564483 GA og AA genotyper, fant vi likevel en sterk redusert risiko for lungekreft sammenlignet med GG genotype (OR = 0,76 og
P
= 0,007). Det var en dose-respons-sammenheng mellom det økende antallet av rs1564483 A-allelet i redusert risikoen for lungekreft (
P
trend = 0,010). Men det var ingen signifikante assosiasjoner til
BCL2
rs2279115 C A og rs1801018 A . G med risikoen for lungekreft hos mannlige Kinesisk (tabell 2)
BCL2 haplotyper og Lung Cancer Risk
haplotype kan være en reell representasjon av kombinatorisk utseende av alle genetiske variasjoner. Vi videre konstruert på
BCL2
haplotyper og vurdert deres foreninger med lungekreft risiko ved å bruke THESIAS v3.1 programvare, etter justering av alder, røykestatus, paknings år røykte, og familiehistorie med kreft. Det er vist i tabell 2 at sammenlignet med de store CAG haplotype, ble CAA haplotype forbundet med en betydelig redusert risiko for lungekreft (justert OR = 0,81,
P
= 0,028), mens ingen signifikant sammenheng var vist for AAG og AAA-haplotyper.
Stratifisering Analyse for foreninger mellom BCL2 rs1564483 og Lung Cancer Risk
Vi har evaluert assosiasjoner mellom
ytterligere BCL2
rs1564483 genotyper og risikoen for NSCLC stratifisert ved undergrupper av alder, røykestatus, pakke-år røykte, og histologiske typen, forutsatt både additiv og dominerende genetiske modeller basert på resultatene over. Det ble vist at foreningen av rs1564483 GA + AA genotype med nedsatt følsomhet for lungekreft var mer robust i de eldste (alder 60) (OR = 0,67,
P =
0.004), røykere (OR = 0,81,
P
= 0,049), og fagene uten familiehistorie med kreft (OR = 0,73,
P =
0,003) (tabell 3). Det er en tydelig dose-respons effekt av rs1564483 Et allel i å redusere kreftrisiko lunge i ovennevnte undergrupper (
P
trend = 0,017, 0,043, 0,044 og 0,005, henholdsvis). I tillegg kan alder betydelig endre effekten av rs1564483A allel i avtagende risiko for lungekreft (
P
interaksjon = 0,008), men ingen signifikante interaksjoner ble funnet mellom rs1564483 Et allel og røyking, pakke-årene røkt eller familiehistorie med kreft på mottakelighet for lungekreft (
P
interaksjon = 0,659, 0,931 og 0,124, henholdsvis).
BCL2 SNPs og Survival of Male avanserte NSCLC pasienter
i overlevelsen kohort av mannlige avanserte NSCLC pasienter, ble bare tre mannlige pasienter tapt for oppfølging. To personer bære rs1564483GG genotype og en person bærer rs1564483AA genotype. Så vi ikke inkludere disse pasientene i den videre overlevelse analyse. De demografiske og kliniske kjennetegn ved de 242 mannlige avanserte NSCLC pasienter som hadde fullført oppfølgingen informasjon er oppført i Tabell 4. I disse pasientene, gjennomsnittsalderen på var 64,17 ± 9,36 år, 185 (76,4%) pasienter døde av lungekreft, 71 (29,3%) fikk kirurgiske operasjoner, 183 (75,6%) fikk kjemoterapi, og 110 (45,5%) fikk radiotherapies. Kaplan-Meier analyse, log-rank test, og univariate Cox analyse viste at eldre pasienter og pasienter med et avansert stadium hadde en vesentlig kortere MST og en økt risiko for død (
P
0,05 i tabell 4 ). Men det var ingen signifikante effekter av røykestatus, histologisk subtype, kirurgisk operasjon, cellegift og strålebehandling på MST og dødsrisiko av mannlige avanserte NSCLC pasienter.
Som vist i tabell 5, Kaplan-Meier metode og log-rank test viste at de mannlige avanserte pasientene bærer
BCL2
rs1564483 GA og GA + AA genotyper hadde MST på 16,9 og 15,2 måneder, noe som var betydelig lengre enn overlevelse på
BCL2
rs1564483 GG genotype bærere (MST = 11,7, log-rank
P =
0,025 og 0,036). De multivariate Cox regresjonsanalyse viste at den justerte hazard ratio (HR) for døden var 0,69 for rs1564483GA, 0,66 for rs1564483AA, og 0,68 for rs1564483GA + AA genotype (tabell 5, figur 1), sammenlignet med rs1564483 GG genotype. Det var et doseresponseffekt av den rs1564483 G allel i å redusere risikoen død (
P
trend = 0,030). Vi observerte ikke en signifikant interaksjon av alder eller stadium ved diagnose med
BCL2
rs1564483 GA + AA genotyper på dødsrisiko av pasienter (
P =
0,413 og 0,802, henholdsvis). For
BCL2
rs2279115 C A og rs1801018 A . G polymorfismer, vi fant ikke noen sammenslutninger av deres genotyper med overlevelse utfallet av mannlige avanserte NSCLC
BCL2 haplotyper og Survival of Male avanserte NSCLC pasienter
Når sammenlignet med de mannlige avanserte NSCLC pasienter med
BCL2
CAG haplotype, var det ingen forskjeller i dødsrisiko av pasienter som bærer CAA og AAG haplotyper (
P
= 0,702 og 0,358, henholdsvis), men pasienter som bærer AAA haplotype hadde en betydelig redusert dødsrisiko (HR = 0,71 og
P
= 0,033). I tillegg sammenlignet med
BCL2
AAG haplotype, AAA haplotype var også assosiert med en betydelig redusert dødsrisiko (HR = 0,62 og
P =
0,012, data ikke vist).
Stratifisering Analyse for foreninger mellom BCL2 rs1564483 og total overlevelse av Mann Advance NSCLC pasienter
De 242 mannlige avanserte NSCLC pasienter ble ytterligere stratifisert av sine funksjoner i alder, røykestatus histologi, TNM stadium, og terapi behandlinger. Vi fant ut at i undergrupper av røyk pasienter stadium IIIA pasienter og pasienter gjennomgikk strålebehandling, de rs1564483 GA + AA genotype operatører har en betydelig lengre MST enn rs1564483 GG genotypen bærere (Log-Rank
P =
0,037 , 0,031 og 0,026, respektivt) (Tabell 6). Sammenhengen mellom rs1564483 GA + AA genotype og redusert dødsrisiko fra NSCLC pasienter var mer tydelig hos røykere (HR = 0,68,
P =
0,016), stadium IIIA pasienter (HR = 0,49,
P =
0,037), pasienter uten kirurgi (HR = 0,67,
P =
0,047), men med kjemoterapi (HR = 0,69,
P =
0,039) eller strålebehandling (HR = 0,50,
P =
0,003) (Tabell 6). Men det var ingen signifikante interaksjoner mellom de ovennevnte egenskaper og rs1564483 på total overlevelse av NSCLC pasienter (alle
P
samhandling 0,05).
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første studien å gi bevis på at genetiske varianter av
BCL2
kan spille en viktig rolle i å forutsi mottakelighet for lungekreft og total overlevelse av avanserte NSCLC pasienter i mannlige kinesisk. Vi fant at
BCL2
3′-UTR rs1564483 A-allelet har en invers dose-respons sammenheng med risikoen for lungekreft, som var mer tydelig i de eldre, røykere, og fag uten familiehistorie med kreft. Videre
BCL2
3′-UTR rs1564483 Et allel var assosiert med en gunstig overlevelse utfall for mannlige avanserte NSCLC pasienter, og denne effekten var tydeligere hos pasienter med røyking, stadium IIIA, og hos pasienter uten kirurgi, men gikk kjemoterapi eller radioterapi.
Bcl-2 er en av de viktigste proto-onkogen som kan fremme tumorigenesis gjennom inhibering indre apoptotisk reaksjonsvei [5].
BCL2
genet ble først oppdaget på t (14,18) kromosom transstoppunkt i B-celle follikulære lymfomer, og tidligere litteratur hovedsakelig fokusert på funksjon og foreningen av
BCL2
varianter med risiko for leukemi [16], [17]. Studier av BCL2 ble også utført i solide tumorer, inkludert lungekreft. Bcl-2 er uttrykt relativt tidlig i løpet av bronkial preneoplasia [18]; begge småcellet lungekreft (SCLC) og NSCLC viste over-ekspresjon av Bcl-2-protein [19], [20]. Den anti-apoptotiske funksjon av Bcl-2 er nært forbundet med sine ekspresjonsnivåer [6]. Inntil nylig, bare en kaukasisk studien antydet at
BCL2
rs1462129 C og rs2551402 Et allel var assosiert med økt risiko for lungekreft (661 Saker og 959 kontroller), men disse foreningene ble ikke kopiert i større kaukasiske befolkning på 1154 lunge krefttilfeller og 1073 kontroller, selv om
P
-verdi i resultatet av sammenstilte dataene nådd signifikansnivået. I tillegg er disse to SNPs (rs1462129 og rs2551402) ligger i intron og ikke-regulert område av
BCL2
genet, slik at de kanskje ikke er mulig være årsaks variantene [11]. Ekspresjonen av Bcl-2 kan reguleres både på transkripsjonelle og post-transkripsjonelle nivå. En viktig mekanisme av den sistnevnte modifikasjon er basert på
BCL2
mRNA-stabilitet, som hovedsakelig styres av 3′-UTR av
BCL2
-genet [21]. Mange mirnas, inkludert MIR-181b [22], MIR-200BC /429 [23], og MIR-204 [24], har blitt rapportert å binde til
BCL2
3′-UTR og modulere
BCL2
mRNA nivåer. I vår studie fant vi at rs1564483A allelet i 3′-UTR av
BCL2
genet ble forbundet med redusert risiko for lungekreft i den mannlige kinesiske, og denne effekten var mer tydelig i de eldre, røykere, og fag uten familiehistorie med kreft. Man kan mistenke at rs1564483 G til A substitusjon kan endre stilk-løkke struktur av 3′-UTR eller innføre en miRNA bindingssete, noe som kan påvirke BCL-2 mRNA stabilitet og uttrykk nivåer. Den reduserte BCL-2 vil redusere anti-apoptose evne normale lungeceller, og deretter bidra til beskyttelse rolle mot kreftutvikling. Men den virkelige understrekning mekanisme garanterer videre etterforskning.
I de fleste lungekrefttilfellene, en hovedmekanisme for kreftcelle bestandig er den såkalte non-pumpe legemiddelresistens som først og fremst på grunn av aktivering av anti-apoptotisk mobilnettet forsvar av lungekreft celler, og BCL-2 er tenkt å være en sentral aktør i dette forsvaret [10], [25]. Bcl-2-protein kan utøve forskjellige biologiske effekter i forskjellige celletyper [26]. Tidligere studier har vist at
BCL2
-938CC (rs2279115) genotype var assosiert med dårlig prognose for nyrekreft [27] for SCLC pasienter [28], men med gunstig overlevelse for pasienter med kronisk lymfatisk leukemi [29] og B stor lymfom [30], mens + 21AA (rs1801018) genotype hadde en betydelig lengre overlevelsestid i akutt myelogen leukemi [31]. Imidlertid gjorde de ovennevnte studiene ikke utforske rs1564483G En polymorfisme i deres overlevelse analyser og ingen studier har undersøkt sammenslutninger av
BCL2
varianter med prognosen for NSCLC kreftpasienter ennå. I vår studie fant vi at
BCL2
rs1564483A allel var assosiert med en signifikant positiv overlevelse av mannlige avanserte NSCLC pasienter, særlig hos røykere og pasienter gjennomgikk kjemoterapi eller radioterapi. Dersom pasienter med rs1564483 A-allel var assosiert med et lavere nivå av Bcl-2-protein, kan det være biologisk sannsynlig at den reduserte anti-apoptotisk celle forsvar av lungekreftceller kan forbedre effektiviteten ved lekkasje fra kjemiske eller radioterapi-strategier, og deretter føre til et positivt resultat av avansert NSCLC pasienter.
til tross for omfattende innsats har blitt gjort i løpet av de siste tre henfall, behandling utfallet av NSCLC pasienter, spesielt av den avanserte NSCLC NSCLC, er ennå ikke vurdert sturen [ ,,,0],32]. Genetisk profil basert molekyl målrettet terapi har blitt en av de mest lovende fremgangsmåter for forbedring av individets prognose av kreftpasienter. Flere randomiserte fase III-studier har funnet at kombinasjonen av bcl-2 antisense med kjemoterapi kan forbedre antitumorrespons, øke apoptose av tumorceller, og øke overlevelsen av NSCLC [20], [33]. Vi kan forvente at kombinerte analyser av
BCL2
polymorfismer og pasientenes clinicopathologic funksjoner kan bidra til å forutsi overlevelse utfallet av NSCLC.
Emerging bevis viste at det var svært klare forskjeller i biologi, histologisk subtyper, mottakelighet, og respons på behandling mellom lungekreft hos menn og kvinner [34] – [36]. De epidemiologiske studier av lungekreft med ubalanser i form av sex kan påvirke resultatene og føre til skjevhet konklusjoner. I denne studien, for å unngå kjønnsforskjeller, fokuserer vi på de mannlige fag for å utforske de sammenslutninger av
BCL2
varianter med mannlige kinesisk. Denne studien har også noen begrensninger. For eksempel, siden alle fag som deltok i denne studien var etniske Han-kinesere og den biologiske funksjonen til rs1564483 G En polymorfisme forble uklart, er flere studier er nødvendig for å validere foreninger i de andre menneskerasene og avdekke biologiske funksjon rs1564483 G A polymorfisme i regulering av Bcl-2 uttrykk.
i konklusjonen, Vår studie gir det første bevis og foreløpige funn at rs1564483 Et allel som ligger i 3′-UTR av
BCL2
genet ble forbundet med en betydelig lavere risiko for lungekreft hos mannlige kinesiske og med en gunstig prognose av avansert NSCLC menn. Men disse funnene må bekreftes av flere populasjonsbaserte prospektive studier samt uniformerte kliniske studier, og de potensielle molekylære mekanismene for rs1564438G En polymorfisme må klarlegging av videre biologiske studier
Takk
Vi takker alle personer som frivillig til å delta i denne studien. Vi erkjenner også Dr. Mu Chen fra Harvard School of Public Health for sitt forfatterskap assistanse på dette manuskriptet.
