Abstract
MR ikke alltid reflekterer tumorrespons etter kjemoterapi. Derfor er det nødvendig å utforske tilleggsparametere for mer nøyaktig å vurdere tumorrespons for den etterfølgende klinisk bestemmelse om radioterapi eller radikal kirurgi. En trening kohort og en ekstern validering kohorten ble brukt til å undersøke den prediktive ytelsen til SCC-ag å vurdere tumorrespons fra universitetssykehus, Harbin Medical University. Studien inkluderte 397 kvinner med SCC (alder: 28-73 år). Pasienter fortløpende registrert mellom august 2008 og januar 2010 (n = 205) ble brukt som trening kohort. Pasienter fortløpende registrert mellom februar 2010 og mai 2011 (n = 192) ble brukt som validering kohort. En multivariat regresjonsanalyse av dataene fra trenings kohort indikerte at serum SCC-ag-nivå er en faktor for neo-hjelpestoff-kjemoterapi (NACT) respons. Analyse av data fra valideringen kohorten antydet at kjemoterapi respons kan bli mer nøyaktig spådd av SCC-ag enn ved magnetisk resonans imaging (MRI) (følsomhet (Se): 0,944 g 0,794; spesifisitet (Sp): 0,727 g 0,636; positiv prediktiv verdi (PPV): 0,869 g 0,806; negativ prediktiv verdi (NPV): 0,873 vs. 0.618, arealet under ROC-kurven (AUC): 0,898 g 0,734). Kombinere SCC-ag med MR var kraftigere enn MR alene (Se: 0,952 g 0,794, Sp: 0,833 g 0,636; PPV: 0,916 g 0,806, NPV: 0,902 vs. 0.618, AUC: 0.950 vs. 0,734). Vår studie viser at serum SCC-ag nivå er en følsom og pålitelig mål å evaluere livmorhalskreft respons på kjemoterapi. Bruke SCC-ag i kombinasjon med MR-funn forbedrer ytterligere prediktiv kraft
Citation. Yin M, Hou Y, Zhang T, Cui C, Zhou X, Sun F et al. (2013) Evaluering av kjemoterapi Response med Serum Plateepitelkarsinom antigen nivå i livmorhalskreft pasienter: en prospektiv kohortstudie. PLoS ONE 8 (1): e54969. doi: 10,1371 /journal.pone.0054969
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 27 august 2012; Godkjent: 18 desember 2012; Publisert: 22 januar 2013
Copyright: © 2013 Yin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet med tilskudd fra Natural Science Foundation National of China (NSFC 81172453 og 81172767), Wu Liande Youth Innovation Fund (WLD-QN1105) og tumor Hospital i Harbin Medical University Fund (JJZ2011-08).
konkurrerende interesser: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Neoadjuvant kjemoterapi (NACT) kunne skape sjanser for kurativ reseksjon av utgangspunktet ikke-resektable svulster [1] – [4]. . Imidlertid ca 30% av pasientene med skvamøst livmorhalskreft (SCC) er ikke-responsive overfor kjemoterapi [5], [6]. For pasienter som ikke responderer på neoadjuvant kjemoterapi, forsøke å fjerne svulsten med kirurgi kan bli katastrofale.
MR er den gylne standard for å vurdere tumorrespons på kjemoterapi. For livmorhalskreftpasienter som får neoadjuvant kjemoterapi, er MR-funn brukes til å bestemme valgbarhet av pasientene for senere reseksjon [7] – [9]. MR er utsatt for falske positive resultater, synes altså svulsten til å bli redusert i størrelse på MR imaging, men faktisk ikke endre eller selv har økt i størrelse basert på postoperativ patologisk undersøkelse, eller falske negative resultater, for eksempel hos pasienter med «no restsykdom» som dømmes etter MR imaging, histologisk undersøkelse oppdaget lesjoner som målte 1 cm i 8% av saken [10]. Integrert
18F-fluorodeoxyglucose positronemisjonstomografi /computertomografi (FDG-PET /CT) bildebehandling forbedrer evaluering nøyaktigheten av tumorvolum etter kjemoterapi [11]. Bekostning, men har begrenset bruken, særlig i utviklingsland.
plateepitelkarsinom antigen (SCC-ag), som fungerer som en serologisk markør for plateepitelkreft livmorhalskreft, er en underfraksjon av tumorantigenet TA-4, som er et 48 kDa glykoprotein som først ble isolert ved Kato og Torigoe [12]. Dette antigenet er rapportert å være nært knyttet til klinisk staging eller tumorspredning så vel som tumorrespons av avansert squamous sykdom for stråling eller kjemoterapi, [13] – [15] og kan brukes til å forutsi overlevelse og tumor tilbakefall i løpet av oppfølgingen -up periode [16] -. [20]
i denne studien undersøkte vi følsomheten og påliteligheten av å bruke serum SCC-ag nivå for å vurdere respons på kjemoterapi hos pasienter med livmorhalskreft. Studien inkluderte en trening kohort av 205 emner og en ekstern validering kohort av 192 individer. En tilfeldig skogen modellen ble brukt til å teste hypotesen om at SCC-ag nivå i kombinasjon med MR forbedrer evaluering av respons på kjemoterapi.
Materialer og metoder
inklusjonskriteriene
pasientene ble inkludert i studien dersom de tilfredsstiller alle følgende inklusjonskriterier: 1) en diagnose på scenen IB2-IIB SCC (FIGO klassifisering); 2) ingen tidligere hysterektomi, bekken strålebehandling, systemisk kjemoterapi eller medisinske kontraindikasjoner mot cellegift. Alle pasienter har meldt seg skriftlig informert samtykke. Studien ble godkjent av Institutional Review Board. Alle pasientene fikk NACT behandling etter radikal disseksjon, og gjennomgikk MR og SCC-ag undersøkelser. NACT diett besto av tre sykluser med paclitaxel og karboplatin behandling. På den første dag av hver syklus, fikk pasientene paclitaxel ved 150 mg /m
2 intravenøst (IV) over en periode på 3 timer pluss karboplatin (område under serumkonsentrasjonskurven: 5) over en periode på 30 minutter . Blodtrykk, EKG og blod oksygenmetning ble overvåket under infusjonen. Cycles ble separert ved 3 uker.
Trening og validering Kohorter
Treningen kohorten inkluderer alle pasienter med diagnosen scenen IB2-IIB SCC mellom august 2008 og januar 2010. validering kohorten inkluderte alle pasienter diagnostisert med stadium IB2-IIB SCC mellom februar 2010 og mai 2011.
Magnetic Resonance Imaging
Alle pasientene gjennomgikk MR ved første besøk ved hjelp av en 1,5-T NVI /CVI magnetisk resonans maskin (GE, Waukesha, Wisconsin, USA) med en standard faset array torso coil. En ekstra MR-undersøkelse ble utført ved gjennomføring av NACT. I korthet ble en sagittal T1- og T2-veid spinnekko rask anskaffelse oppnådd med en 24 x 24 cm synsfelt (FOV), en ekkotid (TE) på 97,6 cm, og en repetisjonstid (TR) på 1600 ms. Skiver (4 mm) ble kjøpt med en-mm gap ved hjelp av en 256 × 256 matrise. Skanningen varierte fra bekken toppene til symfyseprovokasjonstester. Basert på sagittal visning, ble aksiale snitt oppnådd gjennom svulsten ved hjelp av en T2-vektet rask utvinning rask spin ekko sekvens med en FOV på 32 × 32 cm, en TE /TR av 83,6 /4520 ms, 3 mm skiver (ingen gap ) og en 256 × 256 matrise.
Når svulsten var fullt visualisert, diffusjon vektet bilder (DWIs) ble kjøpt inn rett aksial og sagittalplan (planlagt på T2-vektet sagittal scan) og sentrert gjennom midten av svulsten ved hjelp av et epi-baserte diffusjon tensor avbildningssekvens. Den epi-baserte sekvensen ble begrenset til rette aksiale snitt. Alle skiver ble kjøpt med en 40 × 40 cm FOV, en 2-mm skivetykkelse, en TR /TE på 6800 ms /70 ms, og en 160 × 256 matrise. Data ble kjøpt med en
b
verdi av 1000. ADC verdien ble hentet fra diffusjon tensor bilder på hver skive.
Klinisk Response Evaluation and Imaging analyse
Klinisk respons var evaluert med RECISR kriteriene for solide tumorer (versjon 1.1) 0,9 fullstendig respons (CR) ble definert som fullstendig bortfall av alle lesjoner; delvis respons (PR) ble definert som minst en reduksjon i summen av den største diameter (LD) av de målrettede lesjoner 30%; stabil sykdom (SD) ble definert som verken svinn som kvalifisert som PR heller ikke tilstrekkelig økning som kvalifisert som progressiv sykdom (PD); og PD ble definert som minst en 20% økning i summen av LD av målet lesjoner. Den generelle responsen ble definert som CR pluss PR. Den kliniske responsen ble evaluert basert på bildebehandling bare. Bildene ble bedømt av to erfarne radiologer klar over pasientens diagnose og behandling, men ikke resultatet av andre bildediagnostikk. Ved avvik mellom de to målingene, en tredje, uavhengig erfaren radiolog fungerte som den endelige voldgiftsdommer. Representant MR og DWI av en 55 år gammel pasient er vist i figur 1.
(A) – (C): forbehandling aksial (A) og sagittal (B) konvensjonelle MR-bilder og diffusjon vektede MR image (C). (D) – (F): preoperativ aksial (D) og sagittal (E) konvensjonell MR-bilder og diffusjons-vektet MR-bilde (F). De røde sirklene i (B) – (F) angir den største forbehandling og preoperativ lesjon som måles i forskjellige plan, og ved hjelp av ulike MR-teknikker
SCC-ag analyse
Fasting serum. prøvene ble samlet i to eksemplarer i den første besøket og ved fullføring av NACT. SCC-ag nivå ble målt ved hjelp av en IMx SCC-ag mikropartikkel enzym immunoassay kit (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL).
Patologisk Assessment
Alle prøver fjernet ved kirurgi ble sendt inn for patologisk analyse som inkluderte makroskopisk måling av lesjon størrelse og mikroskopisk bestemmelse av lesjon grensen basert på frosset vev.
Statistical Analysis
Kategoriske data er beskrevet som frekvenstellinger og prosenter, og de kvantitative dataene ble presentert som gjennomsnitt ± standardavvik (). Sammenligninger mellom clinopathological egenskaper, f.eks FIGO iscenesettelse, lymfeknutemetastase og differensiering i responsive og ikke-responsive pasienter, som ble utført med
Pearson
«s chi-kvadrat test. Bland-Altman analyse ble brukt for å vurdere avtalen mellom MR undersøkelser og patologiske funn og blid-Altman plott ble brukt til å visualisere denne avtalen [21] – [23]. Univariate og multivariate logistisk regresjon ble utført for å bestemme om SCC-ag nivå var en faktor i vurderingen av NACT respons Random skogen (RF) analyse [24] – [27] ble utført i valideringen kohorten å verifisere den prediktive ytelse og sammenligne evalueringen nøyaktigheten av MR-funn i kombinasjon med SCC-ag vs. MR resultater eller SCC nivå alene. Følsomhet (Se), spesifisitet (Sp), positiv prediktiv verdi (PPV), negativ prediktiv verdi (NPV), og arealet under mottaker drifts kurven (AUC) ble beregnet ved hjelp av patologiske resultater som referansestandard.
All statistikk analyser ble gjennomført ved bruk av SAS versjon 9.1.3 (SAS, Cary, NC), med unntak av tilfeldige skog analyse (R versjon 2.12).
Resultater
Demografiske og kliniske kjennetegn
Mellom august 2008 og oktober 2010, 446 personer ble registrert. Blant disse 397 pasienter fikk NACT etterfulgt av radikal kirurgi (figur 2). De demografiske og kliniske data ble oppsummert i tabell 1. baseline var sammenlignbare på tvers av datasett, med unntak av FIGO stadium i valideringen kohort. Selv om trening kohorten hadde mange flere lymfeknute positive metastaser, var det ingen signifikant statistisk forskjell (
p
= 0,0515).
Avtale mellom MRI data og Postoperativ Patologisk funn
Bland-Altman plott ble brukt til å visualisere avtalen mellom forbehandling eller etter behandlingsperioden MR og postsurgical patologiske funn. I Bland-Altman plott, grensen for avtalen var akseptabel maksimal forskjell på MR og postsurgical patologiske resultater, kjent fra klinisk synspunkt, ca 10 mm. Den Bland-Altman analyse viste at svulsten størrelse målt ved forbehandling MR og postsurgical patologi viste god avtale (figur 3A) fordi 95% tomter ligger i grensene, mens ca 40% av tomtene var ute av grensen for avtale (figur 3B ), noe som indikerer en dårlig avtale i tumorstørrelse målt ved etter behandlingsperioden MR og postsurgical patologiske undersøkelser resultater
(A) Bland-Altman plott av tumorstørrelsen målt ved forbehandling MR-undersøkelse og postsurgical patologiske resultater.; 95% plott er innenfor rammen av avtalen (0 ± 10 mm), noe som indikerer en god avtale mellom forbehandling MRI resultater og postsurgical patologisk måling. (B) Bland-Altman plott av tumorstørrelsen målt ved etter behandlingsperioden MR og postsurgical patologi; nesten 40% plott er ute av grensen for avtale (0 ± 10 mm), noe som indikerer en dårlig avtale mellom etter behandlingsperioden MR og postsurgical patologi, dvs. etter behandlingsperioden MRI resultater kan ikke være på plass for postsurgical patologisk måling.
SCC-ag-nivå og responsen på NACT
som nevnt ovenfor (se innledningen), SCC-ag er nært relatert til graden av sykdommen, så vel som respons på behandling, og kan brukes til å forutsi overlevelse og tumorresidiv under oppfølgingsperioden. Men til vår kunnskap, var få studier utført for å undersøke hvilken rolle SCC-ag i evalueringen ytelsen til kjemoterapi respons. Derfor prøvde vi å vurdere om serum SCC-ag nivå målt før og etter NACT kan være en parameter for vurdering av tumorrespons. I denne studien ble 30, 50, og 70% nedgang i SCC-ag nivåer valgt som cutoffs å kategorisere de kontinuerlig før og etter behandling SCC-ag nivåer og finne ut sammenhengen mellom SCC-ag nivå og kjemoterapi respons i en mer tydelig måte. Univariate og multivariate logistisk regresjonsanalyser av kjemoterapi responsevaluering basert på MR-funn eller SCC-ag nivåer alene ble vist i Tabell 2. Gjennomsnittlig og median av forbehandling og etterbehandling tumor størrelser samt utvalg med prosent av SCC-ag nedgang ble presentert i Tabell 3. Både MR-funn og SCC-ag nivå er uavhengige faktorer for respons på kjemoterapi og prosent av MR-undersøkelse og SCC-ag nivå nedgang positivt korrelert med kjemoterapi respons. Fra multivariate logistisk regresjon, fant vi at prosent av MR over 30% øker sannsynligheten for kjemoterapi respons for pasienter ved 10.28 tiden, sammenlignet med 30% eller mindre. Prosentandelen av SCC-ag avta etter kjemoterapi overstiger 30, 50, 70% økning muligheten for kjemoterapi respons ved 3.62, 31.70, 75.26 ganger sammenlignet med nedgang prosent under 30%, henholdsvis.
Validering
Analyse av dataene fra validerings kullet ved hjelp av en tilfeldig skog modell viste at kjemoterapi reaksjon kan bli mer nøyaktig forutsagt ved SCC-ag enn ved MR i Tabell 4 (Se: 0,944 vs. 0,794; Sp: 0,727 g 0,636; PPV: 0,869 g 0,806, NPV: 0,873 vs. 0.618, AUC: 0,898 g 0,734). Kombinere SCC-ag med MR var kraftigere enn MR alene (Se: 0,952 g 0,794, Sp: 0,833 g 0,636; PPV: 0,916 g 0,806, NPV: 0,902 vs. 0.618, AUC: 0.950 vs. 0,734). Figur 4 presenteres de empiriske og glatte AUC for ekstern validering kohort med MR pluss SCC-ag, MR og SCC-ag alene.
MR i kombinasjon med serum SCC-ag vs. MR eller SCC-ag alene, henholdsvis.
Diskusjoner
Den aktuelle studien viste god overensstemmelse med post-kirurgiske patologiske funn med MR-funn før, men ikke etter NACT. Mulige faktorer som bidro til dårlig avtale etter kjemoterapi inkluderer nekrose, dannelse av arrvev, hyaline degenerasjon, små lesjoner og betennelser i mållesjoner etter behandlingen. Diffusjon-vektet MRI (DW-MRI) kan forbedre nøyaktigheten, men bare begrenset grad [28], [29].
Serum SCC-ag, som er en av de mest vanlige biomarkører for livmorhalskreft, har vært brukt for å overvåke tilbakefall av sykdommen. Få studier har imidlertid undersøkt hvilken rolle de SCC-ag nivåer i evalueringen av NACT respons i SCC pasienter. Hashimoto et al undersøkt rollen til SCC-ag som en biomarkør for kjemoterapi respons hos pasienter med metastatisk kreft i livmorhalsen, og rapportert at pasienter med reduksjon i serum SCC-ag nivåer kan være mottakelige for kjemoterapi [30] og Kim et al demonstrerer at der er en lineær korrelasjon mellom prosent reduksjon i SCC-ag og at av tumorvolum i livmorhalskreftpasienter [31], som er i overensstemmelse med våre resultater. Dessuten viser vi også at nøyaktigheten av prosent SCC-ag redusere alene i kjemoterapi respons evalueringen er bedre enn for MR alene, og SCC-ag nivå sammen med MR-undersøkelse er kraftigere enn MR alene. I tillegg Reesink-Peter et al. nylig rapportert at i tidlig stadium livmorhalskreft, er serum SCC-ag nivå mer raffinert preoperativ vurdering av sannsynligheten for adjuvant raditotherapy [32]. SCC-nivået kan være nyttige ved evaluering av primære og tilbakevendende SCC av livmorhalsen til stråling og kjemoterapi [15], Ohara et al fant at postradiotherapy SCC-ag kan brukes til å forutsi tumor reccurence og ikke anvendelige for evaluering radioterapi reaksjon [33]. I denne studien, hadde vi ikke nevner forholdet mellom strålebehandling svar eller metastasering og redusere prosent av SCC-ag nivå, som trenger å bli ytterligere undersøkt.
ADC verdiene fra DW-MRI data ved hver vurdering (tabell 5) ikke skiller mellom ikke-responsive og responsive pasienter, noe som tyder på begrenset verdi av DW-MR.
i teorien funnene fra denne studien kan være rimelig ekstrapoleres til alle ondartede svulster som stammer fra plateepitel vev. En slik spekulasjon, men krever omfattende studier i fremtiden.
I konklusjonen, vår studie viser at serum SCC-ag nivå er en følsom og pålitelig mål å evaluere livmorhalskreft respons på kjemoterapi. Bruke SCC-ag i kombinasjon med MR-funn forbedrer prediktiv kraft videre. Kjemoterapi responsevaluering kan ha nytte av dette serum biomarkør og hjelpe onkologer for å gjøre optimal beslutning for livmorhalskreftpasienter.
Takk
Vi vil gjerne takke alle lesere for sine verdifulle bidrag og konstruktive tilbakemeldinger .
