Abstract
Bakgrunn
Aspirin har blitt anbefalt for primærforebygging kardiovaskulær sykdom (CVD) og kreft, men samlede fordelene er uklare. Vi forsøkte å bruke nye metoder for å re-evaluere balansen mellom fordeler og ulemper av aspirin å bruke bevis fra randomiserte kontrollerte forsøk, systematiske oversikter og meta-analyser.
metoder og resultater
Datakilder inkludert ti elektroniske bibliografiske databaser, kontakt med eksperter, og gransking av referanselister inkluderte studiene. Søk ble foretatt i september 2012, og begrenset til publikasjoner siden 2008. Av 2572 potensielt relevante papirer 27 oppfylte inklusjonskriteriene. Meta-analyser av kontrollarmer å anslå arrangement priser, ble modellering av totaldødelighet og L’Abbé tomter å anslå heterogenitet foretatt. Absolutte fordeler og ulemper var lav: 60-84 store CVD hendelser og 34-36 kolorektal kreft dødsfall per 100.000 personår ble avverget, mens 46-49 større blødninger og 68-117 gastrointestinale blødninger påløp. Reduksjon i total dødelighet var små og usikre (Hazard Ratio 0,96; 95% KI: 0,90 til 1,02 på 20 år, relativ risiko [RR] 0,94, 95% KI: 0,88 til 1,00 på 8 år); Det var en ikke-signifikant endring i total CVD (RR 0,85, 95% KI: 0,69 til 1,06) og endring i total kreftdødelighet varierte fra 0,76 (95% KI: 0,66 til 0,88) til 0,93 (95% KI: 0,84 til 1,03 ) avhengig av oppfølgingstiden og studier inkludert. Risiko ble økt med 37% for gastrointestinale blødninger (RR 1,37, 95% KI: 1,15 til 1,62), 54% -66% for store blødninger (Rate ratio fra IPD analyse 1,54, 95% KI: 1,30 til 1,82, og RR 1,62, 95% KI: 1,31 til 2,00), og 32% -38% for hjerneblødning (Rate Ratio fra IPD analyse 1,32; 95% KI: 1,00 til 1,74, RR 1,38; 95% KI: 1,01 til 1,82)
Konklusjoner
Funnene indikerer små absolutte effekten av aspirin i forhold til byrden av disse sykdommene. Når aspirin brukes for primærforebygging av hjerte- og karsykdom de absolutte skadene overstiger fordelene. Estimater av kreft fordel stole på selektiv retrospektiv re-analyse av randomiserte kontrollerte studier og mer informasjon er nødvendig
Citation. Sutcliffe P, Connock M, Gurung T, Freeman K, Johnson S, Ngianga-Bakwin K, et al. (2013) Aspirin i primærforebygging av hjerte- og karsykdommer og kreft: en systematisk gjennomgang av Balance of Evidence fra Anmeldelser av randomiserte studier. PLoS ONE 8 (12): e81970. doi: 10,1371 /journal.pone.0081970
Redaktør: James M Wright, University of British Columbia, Canada
mottatt: 15 august 2013; Godkjent: 18 oktober 2013; Publisert: 05.12.2013
Copyright: © 2013 Sutcliffe et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette prosjektet ble bestilt av NIHR HTA-programmet som prosjektnummer HTA11 /130/02. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft og hjerte- og karsykdom (CVD) er en tung byrde på verdensbasis i sykelighet, dødelighet og kostnader [1]. Anvendelse av primærforebyggende tiltak har derfor potensiale for en stor innvirkning. En rekke randomiserte kontrollerte forsøk (RCT) og retningslinjer har blitt publisert på bruk av aspirin for primær CVD forebygging [2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]. I den senere tid har oppmerksomheten også fokusert på muligheten for at profylaktisk aspirin kan ha en rolle i den primær forebygging av kreft, spesielt kolorektal kreft, selv om de mekanismer som ligger til grunn for en potensiell kjemo-preventiv virkning er uklar [12,13].
Uønskede eller skadelige effekter som blødning og magesmerter kan også resultere fra å ta aspirin [14]. Det er spesielt viktig å vite risikoen for skadelige effekter når de vurderer en intervensjon for primærforebygging da per definisjon vil det bli brukt av en befolkning folk som er godt og fri for CVD eller kreft.
Selv om internasjonalt retningslinjer vedtatt ulike standpunkter på forebyggende aspirin, ingen retningslinjer for tiden anbefaler rutinemessig bruk av aspirin over den voksne befolkningen for primærforebygging for enten kreft eller hjerte-og karsykdom. American Heart Association retningslinjer anbefaler aspirin for pasienter med «høy risiko» for kardiovaskulære hendelser (de med en 10-års risiko for 6-10%) [15].
Når det gjelder kreftforebygging, sier det amerikanske National Cancer Institute at forskning pågår for å finne ut hvilken rolle av aspirin i forebygging av kreft [16], og den amerikanske Preventive Services Task Force (USPSTF) fraråder rutinemessig bruk av acetylsalisylsyre og ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAIDs) for å forebygge tykktarmskreft hos personer på gjennomsnittlig risiko [17].
Tidligere systema enten har adressert aspirin for primærforebygging av hjerte- og karsykdom eller mer nylig har fokusert på aspirin i primær forebygging av kreft. Ingen oversikten har syntetisert bevis fra begge settene med vurderinger og meta-analyser. Vi forsøkte å fylle dette gapet, og til utvidelse av tidligere analyser i dette området ved hjelp av alternative metoder. Vi foretok – a) meta-analyser av kontrollarmer, slik som å bruke sammenslåtte estimatene i beregningen av hendelsesrate forskjeller mellom acetylsalisylsyre og kontrollgrupper; b) modellering av effekten av aspirin på livstid totaldødelighet; og c) L’Abbé plotter å utforske mellom-studie heterogenitet.
Metoder
Standard systematisk metoden som er benyttet. Denne systema ble guidet av en protokoll som ble utarbeidet a priori og eksternt anmeldt før bruk.
Datakilder og søk
Vi søkte elektroniske bibliografiske databaser, kontaktet eksperter på feltet, og gransket referanser inkluderte studiene. En iterativ prosedyre ble brukt til å utvikle søkestrategi som dekker begrepene «aspirin» og «forebygging» (se tabell S1) med innspill fra kliniske rådgivere, en erfaren informasjon spesialist og tidligere systema [18,20].
søk, foretatt i september 2012 ble utført i MEDLINE; MEDLINE In-Process Andre ikke-indeksert Siteringer; EMBASE; Cochrane Database of Systematic Anmeldelser (CDRS); SENTRAL; DARE, NHS EED, HTA databaser (NHS-CRD); Science Citation Index og Conference Proceedings (Web of Science); UKCRN Portfolio Database og klinisk Trials.gov. Citation søk i inkluderte studiene ble gjennomført ved bruk av Web of Science sitat søk. Referanselister i relevante studier og relevante oversiktsartikler ekskluderte på abstrakt ble sjekket. Søk ble begrenset til RCT, metaanalyser og systema siden 2008, basert på timing av de siste omfattende systematiske.
Study utvalg
Titler og abstracts ble vurdert for inklusjon av to uavhengig av hverandre med uenigheter løses av hele publikasjonen gjennomgang, konsensus avtalen og diskusjon med en tredje anmelder. RCT, systematiske oversikter og metaanalyser av randomiserte kontrollerte studier ble inkludert. Studiene ble definert som primærforebygging hvis deltakere med tidligere CVD eller relevante kreft ble ekskludert (eller var separat identifiserbar og kan bli ekskludert) eller representert 20% av inkluderte deltakere. For å bli inkludert, systema måtte rapportere data fra studier separat og minimum 50% av studiene måtte være kvalifisert RCT. Systema måtte rapportere minst ett av følgende: a) søkestrategi; b) inkludering /eksklusjonskriterier; c) metoden for kvalitetsvurdering; eller d) metoden for data syntese.
Befolkning.
voksne over 18 år uten klinisk CVD (etablert eller symptomatisk), eller voksne over 18 år uten kreft (etablert eller symptomatisk).
Intervention.
intervensjonen var aspirin (noen dosering inkludert alternative dag terapi) tatt profylaktisk for primær forebygging av kreft eller hjerte-og karsykdom. Studier rapporterer aspirin kombinasjonsbehandling (f.eks aspirin kombinert med en andre antitrombotisk middel) ble inkludert dersom separat placebo og aspirin-bare behandlingsgruppene ble rapportert separat; i hvilket tilfelle bare data fra disse gruppene ble inkludert. Sammenlign var placebo; ingen aspirin; ingen annen behandling eller normal forsiktighet
Utfall
Utfall av interesse var:.. totaldødelighet; forekomst og dødelighet av hjerte- og karsykdommer eller kreft og noen rapporterte skader.
Data Utvinning og kvalitetsvurdering
Data ble hentet uavhengig av en anmelder og kontrolleres av en annen anmelder (ved hjelp av en tilpasset utvinning ark [21] og opplysninger fra tidligere vurderinger [18,19,20 ]). Oppsummering tabeller som lister opp alle utfall ble konstruert. Kvalitetskriterier ble brukt uavhengig av to korrekturlesere, og en avtalt total kvalitetsvurdering ble bestemt for hver papir. Systema var kvalitet vurdert ved NHS CRD verktøy [21] og RCT var kvalitet vurdert ved hjelp av Cochrane Fare for Bias verktøy [22].
Data Syntese og analyse
En fortelling oversikt og analyse av inkluderte systematiske oversikter og metaanalyser ble gjennomført, supplert med ytterligere meta-analyse. Spesiell oppmerksomhet ble rettet mot rapportering av farlige hendelser, inkludert samlede tall og proporsjoner; omfanget av skadelige hendelser, definisjoner ansatt i primærstudier. Vi fant ut at definisjonen og nomenklatur av ulike graderinger av blødning varierte noe mellom inkluderte systema; men det viste bred likheter på tvers av systematiske og vi har vært vant nomenklatur vedtatt av forfattere. Innenfor primærstudiene den konstatering av blødning var generelt fra pasientspørreskjemaer eller fra allmennlege «poster eller var uklar. Flere primærstudier gitt detaljer om blødninger; for eksempel i kvinner Health Study [9] data for GI blødninger som krever blodoverføring ble rapportert og i AAA studien [10] en statistisk signifikant økning i større blødninger i aspirin gruppen, mens det var ingen utsikter til en betydelig forskjell utvikling for den primære utfallet resulterte i tidlig seponering av rettssaken.
meta~~POS=TRUNC analyser~~POS=HEADCOMP, inkludert kumulativ meta-analyse av studier for å identifisere endringer gjennom tid, studere nivå meta-analyser for å undersøke forhold påvirkning av individuelle RCT. Utforskende multivariabel meta-regresjon ble foretatt. Analyser ble utført ved hjelp av Stata versjon 11 programvare [23]. På grunn av klinisk heterogenitet, var en tilfeldig effekt modell som brukes [24]. Vi meta-analysert risiko for hendelser i sammenlignende armer forsøk med faste og tilfeldige effekter meta-analyse og brukes som resulterer samlede anslag for å beregne hendelsesrate forskjeller mellom armene (se nedenfor). Vi modellerte effekten av aspirin på livstid totaldødelighet og undersøkt heterogenitet blant studiene og risikoen for hendelser i hver studie arm for å bruke L’Abbé plott. Statistiske heterogenitet utover det som forventes ved en tilfeldighet ble estimert med jeg
2 [25].
Kvantifisering absolutte fordeler og ulemper.
Vi re-analysert rapporterte studie nivå data (se tabell S2 etter metoder benyttes), for derved å anslå virkningene av aspirin på antall utfall arrangementer, idet det tas hensyn år med oppfølging. I den samlede metoden oppsummerte vi arrangementer og pasienter på tvers av studier i hver studie arm (hendelser per person) og delt dette med estimert total oppfølging (hver studie oppfølging ble vektet i henhold til antall deltakere). I en alternativ prosedyre vi brukte den samlede estimat av risiko for en hendelse i kontrollarmen (se Figur S1) sammen med det rapporterte risikoforholdet eller odds ratio for utfallet, for å generere forskjellen i antall hendelser. Dette ble deretter justert til hendelser per år ved å dividere med et veid oppfølging. De to metoder generelt produsert meget like resultater. NNT (NNT) og tall for å skade (NNH) ble estimert [22]. Absolutte forskjeller i bivirkningsfrekvens ble normalisert til hendelser avverges eller hendelser som påløper for 10.000 mennesker fulgt opp i 10 år, og disse ble beregnet for hvert utfall (total dødelighet, kreftdødelighet, tykktarmskreft dødelighet, hjerteinfarkt, hjerneslag eller kardiovaskulær dødelighet, total koronar hjertesykdom, ikke-triviell blø, stor blødning, mage-tarmblødning, og hjerneblødning). UK Office of National Statistics data26 ble brukt til å estimere overlevelse av en 50 år gammel kohort. Denne var utstyrt med en Gompertz fordeling. Estimater av effekten av aspirin på dødelighet ble gjort ved å justere Gompertz skala parameter i henhold til fare- og odds ratio for total dødelighet rapportert i de inkluderte studiene.
Resultater
Vi identifiserte 2572 potensielt relevante papirer, hvorav 2545 ble fjernet på tittel, abstrakt, eller full papir sile resulterer i 27 artikler som oppfylte inklusjonskriteriene (se figur 1). Disse studiene inkluderte 22 systematiske oversikter og meta-analyser av bruk av aspirin for primærforebygging av hjerte- og karsykdom (n = 9) eller kreft (n = 6) og eller CVD hos pasienter med diabetes (n = 7). Vi så for post 2008 RCT i tilfelle våre inkluderte systema hadde unnlatt å inkludere møtereferat publiserte primærstudier. Fem legg 2008 RCT ble identifisert: tre bekymret bruk av aspirin for primærforebygging av hjerte- og karsykdom, en av disse var en bestanddel studie i flere av våre inkluderte systematiske oversikter, mens de to andre har lagt noen nye data (en var en pilotstudie med begrenset utfallet reportasje og den andre en post hoc modellering studie); de andre to post 2008 RCT berørte aspirin for primærforebygging av hjerte- og karsykdom hos pasienter med diabetes og begge var konstituerende studier i flere av våre inkluderte systematiske. Vi fant ingen legg 2008 RCT adressering primær forebygging av kreft med aspirin og det var ingen forhånds 2008 RCT hvor aspirin var intervensjonen for primær forebygging av kreft. Alle identifiserte kreftforebyggende systema vurderes reduksjon i kreftforekomst og dødelighet i ettertid gjennom re-analyse av randomiserte kontrollerte studier av aspirin for primærforebygging av hjerte- og karsykdom
Key
. CVD = Hjerte- og karsykdommer; RCT = randomisert kontrollert studie; SR = Systematisk gjennomgang
* Av de 27 inkluderte publikasjoner: a.) CVD, SR = 9, RCT = 3; b) Kreft, SR = 6; og c) Diabetes, SR = 7, RCT = 2. ** En papiret ble identifisert fra vurderingen av referanselister ekskluderte papirer, hadde dette blitt utstøtt på abstrakt sile men ble ikke ansett relevant til å lese på papir i sin helhet.
Kjennetegn på inkluderte studier
Den ni systematiske oversikter og tre legg 2008 RCT som vurderte effekten av aspirin på CVD dødelighet og forekomst dekket publiseringsdato spenner 2008-2012 (tabell S8) . Alle systema gitt et klart mål; rapportering av metoder variert, med en rekke studier rapporterer ikke: a) søkestrategi (n = 3), b) inklusjonskriteriene (n = 3); og c) kvalitetssikring (n = 5). Et bredt spekter av utfallsmål ble rapportert. Flertallet av systema ikke klart skille mellom primære og sekundære utfall, og det var en mangel på klarhet og konsistens på definisjoner av skadelige hendelser (f.eks hjerneblødning, gastrointestinal utfallende, store lufte). Disse ni systema konsekvent rapportert om ni (eller en delmengde av ni) RCT avhengig av året som meta-analyse ble foretatt. De RCT er: POPADAD [3], BDT [2], JPAD [4], AAA [10], HOT [5], TPT [6], PPP [7], PHS [8], og WHS [9], dekker publiseringsdato spenner 1988-2010; ytterligere detaljer på disse ni primærstudier er gitt i tabell 1.
studieår publisert
Aspirin dose mg *
kontroll arm
Kjønn% male Design
Nåværende røyker%
Andre terapier
Deltakerne
BDT 1988 [2] 300 eller 500No placebo100Open label31Nonen = 5,139PHS 1989 [8] 325 eodPlacebo100 Double blind11Beta-carotenen = 22,071HOT 1998 [5] 75 Placebo53 Double blind16Various ** n = 18,790TPT 1998 [6] 75Placebo100 Double blind41Warfarinn = 5,058PPP 2001 [7] 100No Placebo42 Åpne label15Vitamin En = 4,495WHS 2005 [9] 100 EOD Placebo0 Double blind10.1Vitamin E n = 39,876Beta-carotenePOPADAD 2008 [3] 100Placebo44 Double blind32Antioxidantn = 1,276JPAD 2008 [4] 81 eller 100No placebo55Open label4.4Nonen = 2,539AAA 2010 [10] 100Placebo28 Double blind33Nonen = 3,350Table 1. Aspirin dose og deltaker egenskaper i de 9 RCT av primærforebygging.
BDT = britiske legeprosessen (BMJ 296313) ; PHS = Legens Health Study (NEJM 321, 129); HOT = Hypertension Optimal Treatment (Lancet 351, 1755); TPT = Trombose Prevention Trial (Lancet 351, 233); PPP = Primary Prevention Project (Lancet 357, 89); WHS = kvinner Health Study (NEJM 352, 1293); POPADAD = Forebygging av progresjon av arteriell sykdom og diabetes (BMJ 337, a1840); JPAD = japansk Primær forebygging av aterosklerose med Aspirin for diabetes (JAMA 300, 2134); AAA = Aspirin for Asymptomatic Åreforkalkning (JAMA 303, 841) * aspirin tas hver dag mindre dette er spesifisert; EOD = annenhver dag; ** Terapi for å oppnå en ønsket blodtrykk CSV Last ned CSV
Vi identifiserte seks systematiske oversikter som vurderer effekten av aspirin på kreftdødelighet og forekomst (tabell S9). Alle disse anmeldelsene brukt RCT hvor det primære utfallet var ikke kreft. Fem av de seks vurderinger ble avledet fra samme team av etterforskere [13,20,27,28,29]. Kvalitet ble generelt vurdert som høy [13,20,28,29].
Det var syv systema [30,31,32,33,34,35,36] og to legg 2008 RCT [3, 4] å vurdere effekten av aspirin i primær forebygging av CVD hendelser hos pasienter med diabetes (Tabell S10). Begge RCT var konstituerende studier i de fleste av de systematiske.
Detaljer om 22 systema kan finnes i tabeller S8, S9, og S10. Et sammendrag av kvalitetsvurdering karakterer i forhold til å studere design og sykdom området er gitt i tabell S3-S7. Kvalitet rangeringer var generelt høy.
Bevis Synthesis
Relative effekter: fordeler
I CVD primærforebygging, meta-analyser påvist redusert risiko varierer fra 6% for totaldødelighet, RR 0,94, 95. % konfidensintervall (CI): 0,88 til 1,00 [37] til 10% for større kardiovaskulære hendelser RR 0,90, 95% KI: 0,85 til 0,96 [19], mens odds ratio (OR) for total CVD inkluderte en null effekt, eller skade fra aspirin (OR 0,85, 95% KI: 0,69 til 1,06 [18] og OR 0,86 95% KI: 0,74 til 1,01 [38]) (se tabell 2). I kumulativ meta-analyse vises odds ratio for total CVD gradvis å ha nærmet seg null effekt i de senere år med opphopning av senere studier (figur 2). Tidlige studier hadde en tendens til å være mer fordelaktig. Dette kan tilskrives bedre behandling for hjerte-og karsykdom i løpet av årene eller til endringer i underliggende risiko og livsstilsfaktorer som foreslått f.eks av Seshasai et al. (2012) [38] og andre.
Publisert studier og rapporteres samlede estimater
Re-analyse av innrapporterte data
EVENTAuthor (N studier) Felles estimat (95% KI) NNTNNHAbsolute Difference (% /pasientår) person år eksponering for en mindre eller en ekstra eventEvents avverget eller hendelser som påløper for 10.000 personer fulgt opp i 10 yearsAll-sak mortalityRaju [37] (9) RR 0,94 (0,88 til 1,00) 314 ** 2752 * 36 * 2172 ** 46 ** All-sak mortalityBerger [19] (9) RR 0,94 (0,89 til 1,00) 318 ** 2996 * 33 * 2198 ** 46 ** All-sak mortalityRothwell [28] ^ (8) OR 0,92 (0,85 til 1,00) 85 * 75 ** All-sak mortalityRothwell [28] ^^ (3) HR 0,96 (0,90 til 1,02) Kreft dødelighet ~ 7 års oppfølging Seshasai [38] (8) OR 0,93 (0,84 til 1,03) 677 ** 5974 * 17 * 4779 ** 21 ** Cancer mortalityRothwell [28] ^ (8) OR 0,79 (0,68 til 0,92) 85 * 54 ** Cancer mortalityRothwell [28] ^^ (3) HR 0,80 (0,72 til 0,88 ) kreft mortalityRothwell [20] ^ (51) OR 0,84 (0,75 til 0,94) 319 ** 25 * (36 forutsetter at oppfølging 7 år) 31 ** (44 foruts mener oppfølging 7 år) Colo-endetarmskreft død ~ 20 års oppfølging Rothwell [13] (4) OR 0,66 (0,51 til 0,85) 0,034 *** 34 * 360.036MI /slag /CV deathATT [41] IPD (6) rar 0,88 (0,82 til 0,94) -0.061,66760MI /slag /CV deathBerger [19] (9) RR 0,90 (0,85 til 0,96) 171 ** 1676 * 60 * 1184 ** 84 ** Total CHDSeshasai [38] (9) OR 0,86 226 ** 2146 * 47 * (0,74 til 1,01 ) 1564 ** 64 ** Total CHDBartolucci [18] (9) OR 0,85 (0,69 til 1,06) NCNCNCNon-triviell bleedSeshasai [38] (9) OR 1,31 (1,14 til 1,50) 146 ** 562 178 * 1010 ** 99 ** Major bleedBerger [19] (9) RR 1.62 293 ** 2,08248 * (1.31-2.00) 2,20849 ** Major bleedRaju [37] (7) RR 1.66 312 ** 2078 * 48 * (1.41-1.95) 2186 ** 46 ** Major bleedATT [41] IPD (6) rar 1,54 (1,30 til 1,82) 0.030333330GI bleedRaju [37] (8) RR 1,37 (1,15 til 1,62) 211 * 853 ** 117 ** 1476 * 68 * Hemoragisk hjerneslag Raju [37] (8) RR 1,36 (1,01 til 1,82) 534 * 10 516 * 10 * 4080 ** 25 ** Hemoragisk strokeBerger [19] (8) RR 1,35 (1,01 til 1,82) 1421 * 11 165 ** 9 ** 10 798 * 9 * Hemoragisk strokeATT [41] IPD (6) rar 1,32 (1,00 til 1,74) 0,01
#
10
#
0,00818
# #
8
##
Tabell 2. Resultater fra CVD og kreft systema:. alle sammenligninger aspirin vs. kontroll
CHD = koronarsykdom; MI = hjerteinfarkt; GI = gastrointestinal; Rar = sats ratio; RR = risiko ratio; OR = odds ratio; HR = hazard ratio; NC = ikke beregnes fordi enkelte pasients og event tall ikke rapportert * samlet metoden.; ** Alternativ metode; *** Samlede data fra Figur 1 av Rothwell 2010 [13] (119 kolorektal dødsfall /8282 aspirin brukere og 121colorectal dødsfall /5751 aspirin «ikke-brukere», over 20 år med oppfølging (inkludert ca 5 år etter planlagt aspirin bruk) ; # basert på avrundet data; ## basert på unrounded samlet data; ^ foruts gjennomsnittlig oppfølging på 10 år; ^^ oppfølging 20 år,. kreft dødelighet refererer til død uavhengig av kreft CSV ned CSV
studier ordnet etter rekruttering år (data fra Seshasai et al., 2012) [38].
Tilsynelatende kreft fordeler dukket opp etter omtrent fem år fra oppstart av behandling. Den rapporterte samlet OR for total kreftdødelighet var 0,93 (95 % KI: 0,84 til 1,03) når mener oppfølging var på seks til syv år [38] med lengre oppfølging (opp til 20 år), en hazard ratio på 0,80 (95% KI: 0,72 til 0,88) er rapportert. . [28] Den OR for innenfor prøve kreftdød i åtte studier (25,570 personer) var 0,79, 95% KI: 0,68 til 0,92 [28]. Imidlertid ble de store kvinnesykdommer studier og legens Helseundersøkelsen utelatt [39,40]. Sammen disse studiene rapporterte på nesten 62 000 personer og brukt annen hver dag dosering [39], [40]. Relative gunstige effektene var mest slående for tykktarmskreft dødelighet hvor en OR på 0,66 (95% KI 0,9 til 1,02) ble rapportert [13] (se tabell 2). Denne studien også utelatt de to største studiene hvor aspirin ble gitt annenhver dag [39], [40]. Når disse to store studier ble inkludert, estimater av tykktarmskreft forekomst redusert og ble ikke-signifikant tyder på at aspirin kan øke samt redusere risiko. Hazard ratio for total dødelighet for tre langtidsstudier på 20 år var også ikke-signifikant (0,96, 95% KI: 0,90 til 1,02) [28]. Forfatterne hypotese at dette negative resultatet kan skyldes en rebound virkning tilbaketrekning fra aspirin bruk.
L’Abbé tomter indikerte betydelig heterogenitet mellom studiene i hendelsen priser for alle utfall (total mortalitet, kreftdødelighet , store CVD hendelser) (se Figur S2). Meta-analyser der hver studie i sin tur ble utelatt fra sammenslåtte estimater viste at flere store studier (f.eks WHS [9], PHS [8]) var svært innflytelsesrik i å bestemme resultatet av meta-analyser for noen utfall (Figur S2).
Relative effekter. Harms
Study nivå meta-analyser av ni studier indikerte en 62% RR 1,62, 95% KI 1,31 til 2,00) [19] og 66% økt risiko for stor blø fra aspirin-bruk (RR 1,66, 95% KI 1,41 til 1,95) [37]. Individuelle pasientdata (IPD) meta-analyse av seks studier antydet en tilsvarende økt hendelsesrate på 54% (Rate Ratio 1,54, 95% KI 1,30 til 1,82) [41]. Økt risiko for gastrointestinal blødning ble anslått til å være 37% (studie nivå analyse av 8 forsøk, RR 1,37, 95% CI 1,15 til 1,62) [37]. Estimert økt risiko for hjerneblødning varierte fra 32% (IPD analyse av 6 forsøk, Ranger Ratio 1,32, 95% KI 1,00 til 1,74) [41] til 37% (studie nivå analyse av 8 studier, RR 1,37, 95% KI 1,15 til 1,62) [37]. .
absolutte antall hendelser avverget eller stiftet ved bruk av aspirin
ATT Forfatterne [41] rapporterte frekvensen av avverget og av påløpte hendelser som% /person år; dermed en absolutt forskjell (aspirin – kontroll) på -0,06% tilsvarer 0,06 hendelser unngås per 100 pasientår. Men denne analysen inngår kun seks av de sentrale ni forsøk tilgjengelige [41]. Basert på vår re-analyse ved hjelp rapportert studier [13,19,20,28,37,38] vi fant antall hendelser avverget etter oppfølging av 10.000 mennesker over ti år var: 33 til 46 dødsfall (uansett årsak), 60 til 84 større kardiovaskulære hendelser (MI eller hjerneslag eller kardiovaskulær død), 47 til 64 totalt CVD hendelser (større kardiovaskulære hendelser som sammensatt av ikke-fatale MI, ikke-fatalt slag eller kardiovaskulær død), 34 til 36 kolorektal kreft dødsfall og 17 85 dødsfall fra eventuelle kreft (den første anslaget fra undersøkelsen nivå data rapportert av Seshasai [38] med ca 7 år mener oppfølging og den andre fra IPD analysedata rapportert av Rothwell [28] med ca 10 år oppfølging). Kreft utfall ble hovedsakelig konstatert fra retrospektiv analyse av medisinske poster. Antallet skadelige hendelser som påløper per 10.000 mennesker i 10 år var: 46 til 49 større blødninger, 68 til 117 gastrointestinale blødninger, og 8 – 10 blødnings slag. Estimert hendelser (både positive og negative) forekom på frekvensen av noen titalls hendelser per 100.000 personår, annet enn mage blør som ser ut til å skje på noe høyere priser på 68 til 117 per 100 000 årsverk. Disse verdiene representerer «beste punkt» estimater og selv basert på den mest komplette tilgjengelige systematisk dokumentasjon er forbundet med vesentlig usikkerhet. Tabell 2 viser disse funnene.
Composite primære resultater i primærforebygging av hjerte- og karsykdom i diabetes viser at for alle syv av de inkluderte systematiske oversikter og metaanalyser, alle øvre 95% konfidensintervall inkludert muligheten for ingen forbedring , og for noen, konfidensintervall klart underforstått muligheten for en større risiko fra aspirin [30,31,32].
Vi beregnet bety leveår vunnet over en levetid tidshorisont ved hjelp av alle årsaker dødelighetsdata fra gjennomgåtte studiene (tabell 2) og overlevelsesdata [26] for 50-åringer er beskrevet ved hjelp av en Gompertz fordeling (figur 3). Bruke rapporterte samlet odds ratio på 0,94 for total dødelighet fra tidligere meta-analyser [19,38] og forutsatt et gjennomsnitt på 10 år oppfølging, er en gjennomsnittlig levetid gevinst på ca 6 måneder generert (forskjellen i areal under kurver ) (figur 3). Ved å bruke 20 år totaldødelighet HR på 0,96 basert på IPD [28] en lavere gevinst på ca 4,3 måneder er oppnådd. Det bør være oppmerksom på at den øvre 95% konfidensintervall på denne hasardratio omfatter en null effekt. Derfor er denne langsiktige totaldødelighet data ikke gir en overbevisende sak for aspirin beskyttelse mot hjerte-og karsykdom og kreft dødelighet.
Symboler representerer UK ONS overlevelse for 50 år gamle individer; heltrukken linje er en Gompertz skikket til ONS data; den stiplede linjen representerer overlevelse av aspirin brukere basert på en ti år eller for totaldødelighet på 0,94 (Seshasai [38] Berger [19]) og modellert holde skalaen parameter for Gompertz passe konstant. Forskjellen i området under solid og stiplede kurvene representerer den gjennomsnittlige gevinsten i livet i løpet av et liv tidshorisont.
Diskusjon
Oppsummering av hovedfunnene
Vi forsøkte å oversikt publiserte systematiske oversikter som er adressert spørsmål om primær forebygging av kreft og hjerte- og karsykdom med aspirin og å supplere disse med noen bevis publisert etter at deres publikasjon. Vi har undersøkt og syntetisert bevis på risiko og nytte av aspirin for primærforebygging og funnet at fordelene med aspirin for primærforebygging av hjerte- og karsykdom er beskjedne, forblir statistisk usikker, og er en størrelsesorden mindre enn de som ble observert for sekundær forebygging av hjerte- og karsykdom. I kontrast, skader (særlig blødning) forekommer på en høyere frekvens (tilsynelatende svært høy frekvens i enkelte populasjoner) og estimerte priser er basert på sterkere bevis.
Undersøkelser som bruker en blanding av IPD og studienivå analyser av randomiserte kontrollerte studier peker nå på en mulig primær beskyttelse mot flere kreftformer (spesielt tykktarmskreft) som kommer etter ca fem år med aspirin bruk. Imidlertid bør disse studiene sees med forsiktighet, siden de ekskludert data fra de to største primærforebyggende forsøk [8,9], som hver viser lite tegn på kreft beskyttelse av aspirin etter ≥ 10 år oppfølging [39,40] . Fordi disse er retrospektive re-analyser av studier med sikte på en annen primær utfall og hvor streng tilfelle konstatering etter lengre tids oppfølging ikke kan verifiseres, kan utvalgsskjevhet være i drift. Det er, i praksis folk som lider av gastrointestinale problemer eller mindre blødninger kan selv velge å avslutte aspirin bruk, forstyrre fordelene av likeverdighet gitt av randomisering mellom intervensjons- og kontrollgrupper.
Vi fant ut at absolutte fordeler og risiko ved aspirin bruk, beregnet ved hjelp av ulike metoder, er sjeldne, (vanligvis titalls tilfeller per 100.000 personår års oppfølging) i forhold til den totale belastningen av de aktuelle sykdommene i befolkningen og er fint balansert. Estimerte verdier representerer beste skjønn, og selv om basert på den mest komplette tilgjengelige systematisk dokumentasjon er forbundet med betydelige usikkerheter.
Begrensninger i evidensgrunnlaget
Den publiserte RCT evidensbasen ser ikke ut til å ha vokst siden den siste fullførte rettssaken [10]. Dette bevis har vært gjenstand for intens systematisk oversikt og meta-analyse inkludert mange studienivå meta-analytiske undersøkelser, et landemerke IPD meta-analyse for CVD [41] og flere publikasjoner av Rothwell og kolleger for kreft [13,20,28,29 ]. Generelt er de publiserte meta-analyser synes å være godt gjennomføres og er oppdatert. Men slutninger og konklusjoner varierer fra studie til studie. Et tilbakevendende problem med den primære Evidensgrunnlaget er muligheten for over disk bruk av aspirin hos pasienter i kontrollgruppene fra studiene;
PRISMA sjekkliste.
