Abstract
Bakgrunn
Prospektive studier har konsekvent rapportert lavere kolorektal kreft risiko forbundet med høyere inntak av totale melkeprodukter, total melk og kalsium. Men mindre er kjent om hvorvidt de inverse foreninger variere for den enkelte melkeprodukter med ulik fettinnhold.
Materialer og metoder
I den europeiske Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition (EPIC), vi undersøkt assosiasjoner mellom inntak av total melk og melke undergrupper (hel-fett, lettmelk og skummet), yoghurt, ost, og kalsium med kolorektal kreftrisiko blant 477,122 menn og kvinner. Dietary spørreskjema ble administrert ved baseline. Multivariable hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) ble estimert ved hjelp av Cox-modeller, justert for relevante konfunderende variabler.
Resultater
I løpet av de gjennomsnittlige 11 års oppfølging , 4,513 hendelsen tilfeller av tykktarmskreft skjedde. Etter flere variable justeringer, ble total melkeforbruket omvendt assosiert med kolorektal kreft risiko (HR per 200 g /dag 0,93, 95% KI: 0,89 til 0,98). Lignende inverse foreninger ble observert for hel-fett (HR per 200 g /dag 0,90, 95% KI: 0,82 til 0,99) og skummet melk (HR per 200 g /dag 0,90, 95% KI: 0,79 til 1,02) i de multivariable modeller . Inverse foreninger ble observert for ost og yoghurt i kategoriske modeller; men i de lineære modeller, disse foreningene var ikke-signifikant. Kalsium ble omvendt assosiert med kolorektal kreft risiko (HR per 200 mg /dag 0,95, 95% KI: 0,91 til 0,99); denne foreningen var begrenset til meieri kilder til kalsium bare (HR per 200 mg /dag 0,95, 95% KI: 0,91 til 0,99), med ingen tilknytning observert for ikke-meieri kalsiumkilder (HR per 200 mg /dag 1,00, 95% KI : 0,81 til 1,24)
Konklusjoner
Våre resultater styrker bevisene for en mulig beskyttende rolle av meieriprodukter på tykktarmskreft.. Den inverse assosiasjoner vi observerte ikke avviker med fettinnholdet i meieriprodukter anses
Citation. Murphy N, Norat T, Ferrari P, Jenab M, Bueno-de-Mesquita B, Skeie G et al . (2013) Forbruk av meieriprodukter og tykktarmskreft i det europeiske Prospective Investigation inn Cancer and Nutrition (EPIC). PLoS ONE 8 (9): e72715. doi: 10,1371 /journal.pone.0072715
Redaktør: Giovanna Bermano, Robert Gordon University, Storbritannia
mottatt: 15 februar 2013; Godkjent: 14 juli 2013; Publisert: 02.09.2013
Copyright: © 2013 Murphy et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Samordningen av EPIC er finansielt støttet av EU-kommisjonen (DG-SANCO) og International Agency for Research on Cancer. De nasjonale kohorter er støttet av den danske Cancer Society (Danmark); Ligue Contre le Cancer, Institut Gustave Roussy, Mutuelle Générale de l’Education Nationale, og Institut National de la Santé et de la Recherche MEDICALE (Frankrike); Deutsche Krebshilfe, Deutsches Krebsforschungszentrum, og Federal Kunnskapsdepartementet (Tyskland); Hellenic Health Foundation, Stavros Niarchos Foundation, og den greske helsedepartementet og sosial solidaritet (Hellas); Italiensk Association for kreftforskning, National Research Council, og Associazione Iblea per la Ricerca Epidemiologica (AIRE-ONLUS) Ragusa, Associazione Volontari Italiani Sangu Ragusa, siciliansk Government (Italia); Dutch Ministry of Public Health, velferd og Sport, Nederland Kreftregisteret, LK forskningsmidler, nederlandske Prevention Funds, nederlandsk ZON (Zorg Onderzoek Nederland), World Cancer Research Fund, og Statistisk Nederland (Nederland); European Research Council (tilskudd antall ERC-2009-PEB 232997) og Nordforsk og Nordic Center of Excellence-programmet om mat, ernæring og helse (Norge); Health Research Fund, regionale myndigheter Andalucía, Asturias, Baskerland, Murcia (nr 6236) og Navarra, og Centro de INVESTIGACION BIOMEDICA en Red no Epidemiología y Salud Pública og Instituto de Salud Carlos II (RD06 /0020) (Spania) ; Svenske Kreftforeningen, svensk Scientific Council, og Regional Government of Skåne og Västerbotten (Sverige); Cancer Research UK, Medical Research Council, Stroke Association, British Heart Foundation, Department of Health, Food Standards Agency, og Wellcome Trust (UK). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den tredje vanligste kreftformen i verden, med over 1,2 millioner nye diagnoser anslått å ha skjedd i 2008 [1]. Variasjon i internasjonale insidensen [2], [3] kombinert med funn fra trekkfugl studier [4], [5] antyder at kolorektal kreft etiologi er påvirket av modifiserbare livsstilsfaktorer som kosthold. I den siste WCRF /AICR Kontinuerlig oppdatering Project, ble alkoholholdige drikker og rødt og bearbeidet kjøtt dømt til å være «overbevisende» faktorer assosiert med økt tykktarmskreft risiko; mens matvarer som inneholder diettfiber ble likeledes bedømt men forbundet med redusert risiko [6]. For totale melkeprodukter, en oppdatert meta-analyse (den WCRF Kontinuerlig oppdatering Project) nylig rapportert en 17% lavere tykktarmskreft per 400 g /dag økt inntak, [7] men indikerte at bevisene for enkeltprodukter manglet og /eller usikker .
Selv om en invers sammenheng mellom inntak av total melk med tykktarmskreft har vært konsekvent observert, [7], [8] om fettinnholdet i melken oppveier en mulig anti-kreftfremkallende rolle er uklar. Dyremodeller har vist at høyt fettinntak resulterer i gallesyreproduksjon, som igjen fremmer tykktarmskreft, [9] men assosiasjoner mellom melke undergrupper, med forskjellige fettinnhold, og tykktarmskreft har sjelden blitt undersøkt i prospektive studier [10]. Likeledes hvordan andre fete meieriprodukter som ost og yoghurt, er forbundet med tykktarmskreft er uklart, så blandede resultater har blitt rapportert fra en håndfull tidligere prospektive studier. For ost forbruk, fire prospektive studier rapporterte null assosiasjoner [8], [11] – [13] og en studie rapporterte en invers sammenheng [14]. For yoghurt, har tre kohortstudier ikke funnet noen tilknytning, [8], [11], [12] men en fersk analyse innen det europeiske Prospective Investigation til kreft og ernæring (EPIC) -Italy kohorter rapportert redusert risiko blant de med høyere forbruk , selv etter korrigering for kalsiuminntak [15].
Den viktigste antikreftfremkallende komponent som finnes i meieriprodukter, antas å være kalsium. De fleste, [8], [11], [12], [16], [17] men ikke alle [18] kohortstudier som har undersøkt kalsiuminntak i forhold til kolorektal kreft har rapportert inverse foreninger. Tidligere i EPIC, a nested case-control studie basert på 1,248 kolorektal kreft tilfeller rapportert høyere inntak av kalsium var assosiert med lavere tykktarmskreft [19]. Selv om denne assosiasjon varierte avhengig av meieriprodukter og ikke-meieri kalsiumkilder ble ikke undersøkt, og heller ikke var et potensielt ikke-lineære forholdet som er blitt observert i andre cohorts [8], [11].
I denne aktuelle analysen undersøkte vi hvordan inntak av melk med forskjellig fettinnhold (total, hel-fett, lettmelk og skummet), ost, yoghurt, og kalsium (total, meieriprodukter og non-meieri kilder) er knyttet til tykktarmskreft risiko i EPIC studien. EPIC er en stor prospektiv kohort fra 10 europeiske land med et bredt utvalg av kosttilskudd inntak. Det store antallet deltakere og kolorektal kreft tilfeller påløpte gitt høy statistisk styrke til å undersøke forhold i henhold til individuelle meieriprodukter og på tvers av kreft undersider.
Metoder
Outline
EPIC er en pågående multisenter prospektiv kohort studie designet for å undersøke sammenhengen mellom kosthold, livsstil, genetiske og miljømessige faktorer og ulike typer kreft. En detaljert beskrivelse av metodene er tidligere blitt publisert [20], [21]. Oppsummert ble 521,448 deltakere (~70% kvinner) stort sett i alderen 35 år eller over rekruttert mellom 1992 og 2000. Deltakerne ble rekruttert fra 23 studiesentre i ti europeiske land: Danmark, Frankrike, Tyskland, Hellas, Italia, Nederland, Norge , Spania, Sverige og Storbritannia (UK). Deltakerne ble rekruttert fra den generelle befolkningen, med følgende unntak: den franske kohorten var lærer helseforsikring programmedlemmer; de italienske og spanske kohorter inkludert medlemmer av blodgiver foreninger og befolkningen generelt; Utrecht (Nederland) og Firenze (Italia) kohorter inneholdt deltakere fra mammografiscreeningprogrammer; Oxford (UK) kohorten inkluderte en stor andel av vegetarianere, veganere og lave kjøttetere; endelig, bare kvinner deltok i kohorter av Frankrike, Norge, Napoli (Italia) og Utrecht (Nederland). Skriftlig informert samtykke ble gitt av alle deltagerne. Etisk godkjenning for EPIC studien ble hentet fra gjennomgang styrene i International Agency for Research on Cancer (IARC) og lokale deltakende sentre. Utelukkelser før utbruddet av analysene inkludert: deltakere med utbredt kreft ved innmelding (n = 28 283); deltakere med manglende kosten, livsstil, og antropometriske data (n = 6253); deltakere i den høyeste og laveste 1% av fordelingen for forholdet mellom energiinntak til beregnede energibehovet (n = 9600); og til slutt deltakere med ekstreme totale melkeinntak over 2000 g /dag (n = 190). Vår studie inkluderte derfor 477,122 deltakere (334,981 kvinner og 142,141 menn).
Kosthold og livsstil spørre
Kost informasjon i løpet av de siste 12 månedene ble innhentet ved studiestart baseline ved hjelp av validerte landet /senter spesifikke kostspørre . I Malmö (Sverige), ble et kosttilskudd spørreskjema kombinert med en 7-dagers mat registrering og intervju. I Hellas, to italienske sentre, og Spania, intervjuere administrert kosten spørreskjemaer. I alle andre sentre /land, spørreskjemaene var selv-administreres. I Spania, Frankrike og Ragusa (Italia) spørsmål ble strukturert etter måltider, mens i andre land strukturen var matvaregrupper. Også ved baseline, standardiserte databaserte enkelt 24-timers kost minner (24-HDR) ble samlet inn fra 36,994 deltagerne. Denne ekstra kost vurderingen ble brukt til å kalibrere for forskjeller i spørre tvers av land [22]. Individuelle meieriprodukter ble kategorisert som melk, ost og yoghurt. På grunn av relativt lave inntak og ufullstendige målinger på tvers av sentrene, ble andre individuelle melkeprodukter som iskrem, fløte desserter og melkebaserte puddinger, melkedrikker, melke kremer og creamers for melk og kaffe ikke analysert individuelt. Total melk ble bestemt som summen av alle typer melk forbrukt (hel-fett, skummet, delvis skummet, og er ikke angitt). Lettmelk ble definert som melk som inneholder 0,5-2,5% fett, og skummet melk ble definert som å ha 0,5% fettinnhold. Milk subtype informasjon var tilgjengelig i Norge, og bare delvis tilgjengelig i Tyskland, Hellas (kun både hel-fett melk), og tre italienske sentre (Florence, Varese, Torino, hel-fett og lettmelk melker bare). Cheese tatt med alle typer fersk, gjæret og modnet ost. Yoghurt inkludert naturlig og smaksatt i alle kohortene, og i tillegg gjæret melk i Sverige, Norge og Danmark. Inntak av kalsium er hentet fra EPIC Nutrient Data Base (ENDB); der den ernæringsmessige sammensetningen av matvarer i de ulike landene er standardisert [23].
Livsstil spørreskjema ble brukt for å innhente informasjon om utdanning (brukt som en proxy for sosioøkonomisk status), røykestatus og intensitet, alkoholforbruk og fysisk aktivitet. Høyde og vekt ble målt ved baseline eksamen i alle sentrene bortsett fra en del av Oxford, og alle de Norge og Frankrike under kohorter, hvor målinger ble selvrapportert via livsstil spørreskjema [20].
Konstatering av tykktarmskreftforekomst
Befolkningskreftregistre ble brukt i Danmark, Italia, Nederland, Norge, Spania, Sverige og Storbritannia for å identifisere hendelsen kreftdiagnoser. I Frankrike ble Tyskland og Hellas krefttilfeller i løpet av oppfølgings identifisert ved en kombinasjon av metoder inkludert: helseforsikring poster, kreft og patologi registre, og ved aktiv oppfølging direkte gjennom deltagerne eller gjennom neste pårørende. Komplett oppfølgings sensurere datoer varierte blant sentre, som strekker seg mellom 2005 og 2010.
kreftforekomst data ble kodet med 10
th Revisjon av International Classification of Diseases (ICD-10) og den andre revisjonen av International Classification of Disease for Oncology (ICDO-2). Proksimale tykktarmskreft inkludert de i blindtarmen, vedlegg, stigende tykktarm, lever flexure, tverrgående tykktarmen, og milten flexure (C18.0-18.5). Distal tykktarmskreft inkludert de i synkende (C18.6) og sigmoid (C18.7) kolon. Overlapping (C18.8) og uspesifiserte (C18.9) lesjoner i tykktarmen ble gruppert blant tykktarm kreft bare. Kreft i endetarmen inkludert kreft oppstår på recto sigmoid krysset (C19) og endetarm (C20).
Statistisk analyse
Hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervall (CIS) ble estimert ved hjelp av Cox-modeller. Alder var den primære tid variabel i alle modeller. Time at Posten var alder ved rekruttering. Avslutt tid var alder på hvilken av følgende kom først: tykktarmskreft diagnose, død, eller den siste datoen hvor oppfølging ble ansett komplett i hvert senter. For å kontrollere for ulike oppfølgingsrutiner, spørreskjema design, og andre forskjeller på tvers av sentrene, ble modeller stratifisert ved studiesenteret. Modeller ble også stratifisert etter kjønn og alder ved rekruttering i en år kategorier. Mulig ikke-forholdsmessighet ble vurdert ved hjelp av en analyse av Schoenfeld rester, [24] uten tegn til ikke-proporsjonalitet å bli oppdaget.
Kostholds intakes ble modellert ved hjelp av enten kvintilene definert over kohort deltakere (totalt melk, total melkeproduksjon og kalsium); forhåndsdefinerte kategorier (hel-fett, lettmelk og skummet melk: ikke forbrukere, 100, 100-199, 200-299, ≥300 g /dag); og en forhåndsdefinert lavt inntak referansekategori og kvartiler definert over de gjenværende deltakerne (ost referansekategori = 5 g /dag, yoghurt referansekategori = ikke-forbrukere). Intakes ble også modellert som kontinuerlige variabler, med HR uttrykt per trinn på: 200 g /dag for melk; 100 g /dag for yoghurt; 50 g /dag for ost; 400 g /dag for total melkeinntak, og 200 mg /dag for kalsium. Trend tester på tvers av inntaks kategorier ble beregnet ved å tildele medianverdien av hvert inntak kvintilen /kategori og modellering som kontinuerlig vilkårene i Cox regresjonsmodeller.
Analyser for tykktarms, tykktarm, proksimale colon, distal kolon og endetarms kreft var gjennomført for begge kjønn kombinert som ingen interaksjoner etter kjønn ble observert for inntak av totale melkeprodukter (
P
= 0,26), melk (
P
= 0,28), ost (
P
= 0,58), yoghurt (
P
= 0,51), og kalsium (
P
= 0,11). Resultatene etter kjønn er i tabellene S1, S2, S3, og S4 i File S1. Alle modellene ble justert for totale energiinntaket, ved hjelp av standardmodellen, for å få isocaloric risikoestimater og delvis kontrollere for målefeil av meieriprodukter og kalsium inntak estimater. Alle modellene ble i tillegg justert for: body mass index (BMI, kg /m
2; kontinuerlig); fysisk aktivitet (inaktiv, moderat aktiv, moderat aktiv, aktiv, eller mangler); røykestatus og intensitet (aldri, aktuell, 1-15 sigaretter per dag, aktuell, 16-25 sigaretter per dag, strøm, 25+ sigaretter per dag, tidligere, avslutter eller under 10 år, tidligere, avslutter 11-20 år, tidligere, slutte 20+ år, aktuell, pipe /sigar /sporadisk, aktuell /tidligere, mangler, eller ukjent); utdanningsnivå (ingen /barneskole ferdig, teknisk /faglig, videregående skole, lengre utdanning – inkludert universitet, eller ukjent); menopausal status (premenopausale, postmenopausal, perimenopausal /ukjent menopausal status, eller kirurgisk postmenopausal); Aldri bruk av p-pille (ja, nei, eller ukjent); Aldri bruk av menopausal hormonterapi (ja, nei, eller ukjent); og inntak av alkohol (ja eller nei, kontinuerlig, g /dag), røde og bearbeidet kjøtt, og fiber (både kontinuerlig, g /dag). Finere justering for kroppsform ble forsøkt ved også å kontrollere for livvidde i en undergruppe av kohorten som målingene var tilgjengelig. Når inkludert i multivariable modeller, i stedet for, eller med BMI, estimater risiko var tilnærmet uendret; og følgelig vi justert utelukkende for BMI. I analysene for hel-fett, lettmelk og skummet melk, modellene inkludert kovariatene som beskrevet ovenfor, pluss ekstra justering for de andre melke subtyper. Tilsvarende meieri og ikke-meieri kalsium analyser ble gjensidig justert for hverandre.
For å finne ut om kalsium-tykktarmskreft foreningen varierte avhengig av antropometriske, livsstil og kosttilskudd egenskaper, vi inkludert interaksjons termer (multiplikativ skala) i separate modeller. Den statistiske betydningen av kryssprodukt vilkårene ble evaluert ved hjelp av likelihood ratio test.
Cox proporsjonal fare begrenset kubikk spline modeller ble brukt til å utforske mulige avvik fra en ikke-lineær kalsium-tykktarmskreft forhold, med fem knop spesifisert på medianen av hver kvintil for inntak [25]. Heterogenitet foreninger over anatomiske kreftundersider ble vurdert ved å beregne χ
2 statistikk. Den heterogenitet på tvers av land ble undersøkt ved å ta en meta-analytisk tilnærming [26]. For å vurdere mulig omvendt kausalitet, ble tilfeller diagnostisert i løpet av de første 2 og 5 års oppfølging ekskludert fra analysene.
For å bedre sammenlignbarheten av data på tvers av studiesentre og delvis riktig de relative risikoestimater for måling feil av diettinntak, ble en lineær regresjon kalibreringsmodell benyttes anvendelse av 24-HDR tatt ved basislinje fra en undergruppe av kullet (n = 34 426 i denne analyse) [27], [28]. Den 24-hdr ble tilbakegang på kosttilskudd spørreskjema verdier, med justering for den samme listen over kovariater beskrevet ovenfor, og ytterligere kontroll for ukedag og sesong av tilbakekalling målinger. Land og kjønnsspesifikke kalibreringsmodeller ble brukt for å få individuelle kalibrerte verdier av kosttilskudd eksponering for alle deltakerne. Cox regresjonsmodeller ble deretter påføres med de kalibrerte verdiene for hver deltaker på en kontinuerlig skala. Standard feil av de svekkede koeffisienter ble rettet opp gjennom bootstrap prøvetaking.
P
-verdi for utviklingen av de svekkede koeffisienter ble beregnet ved å dividere de-svekkede koeffisient av bootstrap-avledet standard feil og tilnærmet den standardiserte normalfordelingen. (29)
statistiske tester som brukes i analysen var tosidig og en
P-verdi
av. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Analysene ble utført ved bruk av SAS versjon 9.1 og Stata versjon 11.0.
Resultater
Etter en gjennomsnittlig (SD) oppfølging av 11,0 (2,8) år, ble 4,513 kolorektal kreft tilfeller dokumentert blant de 477 122 deltakere. Av de 4,513 kolorektal kreft tilfeller 2868 var colontumorer (1298 proksimale, 1266 distal og 304 overlapping eller uspesifisert), og 1645 var endetarmssvulster. De totale årsverk og distribusjon av kolorektal krefttilfeller etter land er vist i tabell 1. De urene kolorektal kreft forekomsten av var 12 og 7 tilfeller per 10.000 årsverk henholdsvis menn og kvinner. Inntak av totale melkeprodukter var relativt lav i Hellas og Tyskland og høyere i Spania, Nederland og Sverige (menn) kohorter. De laveste kalsium intakes ble rapportert i den italienske kohort, med den høyeste i Nederland, Storbritannia (menn) og Tyskland (kvinner). Det ble observert en høyere andel av nåværende røykere blant menn og kvinner i de laveste inntak kvintilene av meieriprodukter; mens ble observert en større andel av fysisk aktive deltakere blant menn og kvinner i de høyeste inntaks kvintilene (tabell 2). Sammenlignet med de i lavere inntak Quintiles, menn og kvinner med høyere rapporterte melkeinntak tendens til å ha lavere BMI, høyere utdanningsnivå, og rapporterte lavere inntak av alkohol og høyere inntak av kostfiber (tabell 2).
Totalt melk og melke subtyper av fettinnhold
Totalt melk ble tilsvarende omvendt relatert til kreftrisiko på tvers av alle steder i tarmen (colon vs. rektal
P
Heterogenitet = 0,83; distal kolon vs. proksimale colon
P
Heterogenitet = 0,76) (Tabell 3). I kalibrerte modeller, tykktarmskreft var 7% lavere for hver 200 g /dag høyere inntak av total melk. Over 17% av deltakerne rapporterte forbruker mer enn en melk subtype. De lineære inverse foreninger for tykktarms, tykktarm og endetarm kreft var av tilsvarende styrke for hel-fett og skummet melk, men det var ingen signifikant sammenheng for lettmelk (tabell 4). Men i sensitivitetsanalyser, når modellene inkluderte bare sole forbrukere av hver melk subtype, identiske inverse estimater kolorektal kreft risiko ble observert for hel-fett (HR per 200 g /dag 0,87, 95% KI: 0,79 til 0,95), semi- skummet (HR per 200 g /dag 0,87, 95% KI: 0,78 til 0,97) og skummet melk (HR per 200 g /dag 0,87, 95% KI: 0,76 til 0,99). (data ikke tabulert)
Cheese
Cheese forbruket ble omvendt assosiert med tykktarmskreft i kategorisk modellen (tabell 3). Foreningen var viktig for tykktarms (≥56 g /dag vs. 5 g /dag HR, 0,83, 95% KI: 0,71 til 0,97;
P
-trend = 0,047), men ikke endetarmskreft, selv om denne forskjellen var ikke signifikant (
P
Heterogenitet = 0,39). I de lineære kalibreres modellene, ble ikke-signifikant invers foreninger observert for tykktarms, tykktarm og endetarm kreft. For proksimale tykktarmskreft, de høyeste forbrukerne (mer enn 56 g /dag) hadde en 27% (95% CI: 0,58 til 0,93) redusert risiko sammenliknet med de forbruker mindre enn 5 g /dag, men i den kalibrerte modellen, denne tilknytningen var ikke signifikant. Det ble ikke observert for svulster i den distale delen av tykktarmen, og heterogenitet i forbindelse med tykktarmsområdet var ikke statistisk signifikant (
P
Heterogenitet = 0,82).
Yoghurt
Yoghurt inntak var signifikant omvendt relatert til tykktarmskreft i kategoriske modeller (≥109 g /dag vs. ikke-forbrukere, HR 0,90, 95% KI: 0,81 til 0,99;
P
-trend = 0,043) (Tabell 3). Den inverse sammenheng ble begrenset til tykktarmen, og er ikke observert for tumorer i endetarmen, selv om forskjellen ikke var statistisk signifikant (
P
heterogenitet = 0,79). Innenfor kolon forskjellen i krets over de fjerne og nære områder var ikke-signifikante (
P
heterogenitet = 0,29). Ingen foreninger ble observert i de lineære kalibrert modeller for kreft på tvers av alle avførings steder. Etter justering for kalsium inntaket den inverse foreningen for tykktarmskreft med kategoriske modellen var ikke lenger signifikant (≥109 g /dag vs. non-forbrukere, HR 0,94, 95% KI: 0,85 til 1,04;
P
-trend = 0,33; data ikke tabulert)
Total meieri inntak
Totalt melkeinntaket var signifikant omvendt assosiert til tykktarmskreft (≥490 g /dag vs.. 134 g /dag , HR 0,77, 95% KI: 0,70 til 0,86;
P
-trend 0,001) (tabell 3). I kalibrert modell, ble hver 400 g /dag høyere inntak av de totale melkeprodukter i forbindelse med en 14% lavere risiko. Den inverse assosiasjon var av samme størrelsesorden for tykktarms- og endetarmskreft (
P
Heterogenitet = 0,72); og i tykktarmen, er det ingen bevis for heterogenitet på tvers av fjerne og nære regioner (
P
heterogenitet = 0,66).
Fôr kalsium
For kalsium, tilsvarende styrke inverse foreninger ble observert i alle steder i colorectum (colon vs. rektal
P
Heterogenitet = 0,56; distal kolon vs. proksimale colon
P
Heterogenitet = 1,00) (Tabell 5). Det var ingen avvik fra linearitet for forholdet mellom kalsium og tykktarmskreft i det begrensede kubiske spline modell (
P
= 0,43) (data ikke vist). Kalsiuminntaket fra meieriprodukter ble omvendt assosiert til kreftrisiko på tvers av alle steder i tarmen. Når kalsium og melk ble inkludert i de samme modellene, de inverse foreninger for melk svekket og ble ikke-signifikant, men de betydelige inverse foreninger for kalsium forble (data ikke vist). Kalsium fra ikke-meieri kilder ble ikke omvendt assosiert med tykktarmskreft. Sammenhengen mellom kalsium inntak og risiko for tykktarmskreft ikke avviker med BMI (
P
= 0,56), livvidde (menn
P
= 0,74, kvinner
P
= 0,64), fysisk aktivitet (
P
= 0,26), røykestatus (
P
= 0,37 alkoholforbruk (
P
= 0,75), og inntak av rødt og bearbeidet kjøtt (
P
= 0,50), og fiber (
P
= 0,65) (data ikke tabulert).
Mellom landet heterogenitet og inkludering av preklinisk sykdom
Det var tegn på betydelig heterogenitet etter land for totale melkeprodukter (
P
= 0,034) (Figur S1 i File S1),., selv om risikoen anslår ≤1 ble observert i de fleste land Ingen foreninger var observert i Sverige og Danmark kohorter ikke-signifikant mellom land heterogenitet ble observert for inntak av kalsium. (
P
= 0,60; Figur S2 i File S1), total melk (
P
= 0,13), ost (
P
= 0,64), og yoghurt (
P
= 0,12).
Utenom deltakerne med mindre enn 2 og 5 års oppfølging (inkludert 502 og 1,483 kolorektal kreft tilfeller henholdsvis) fra den totale melkeprodukter, totalt melk, ost, yoghurt, og kalsiuminntak analyser medførte ubetydelige forskjeller i kolorektal kreft foreninger (data ikke vist).
Diskusjoner
i denne analysen av EPIC årsklasse, etter en gjennomsnittlig oppfølgingstid på 11 år hvor 4,513 tilfeller påløpte, høyere inntak av alle undergrupper av melk, ost, yoghurt, totalt meieriprodukter og kalsium fra meieri kilder var assosiert med redusert kolorektal kreftrisiko. Samlet våre resultater ga ingen bevis for avvikende forhold for høye og magre meieriprodukter med kolorektal kreftrisiko.
invers assosiasjon vi observert for total melkeforbruket var lik det som ble rapportert av både Pooling prosjekt kohortstudier, og en fersk systematisk [7], [8]. Få prospektive studier har tidligere undersøkt foreninger for melk med fettinnhold. I Adventist Health Study, ble en sterkere invers assosiasjon rapportert for ikke-fett melk forbrukere i forhold til forbrukere av melk inneholder høyere fett [10]. I våre større analyse, ble tilsvarende styrke inverse foreninger observert for alle melke subtyper, gjendrive den oppfatningen at melken-tykktarmskreft foreningen varierer i henhold til fettinnhold, i hvert fall i størrelsesorden intakes registrert i EPIC.
omvendt oste kolorektal kreft krets observert i de kategoriske modellene gir ytterligere bevis på at fettinnholdet i melkeprodukter ikke svekker alle mulige anti-kreftfremkallende rolle. Men dette inverse foreningen ble ikke kopiert i den lineære kalibrert modell, der en ikke-signifikant lavere risiko ble gitt. For ost forbruk, har resultatene fra den begrensede tidligere forskning vanligvis rapportert null resultater [11] – [13]. For yoghurt, ble en invers kolorektal kreft foreningen i kategorisk modellen heller ikke kopiert i den lineære kalibrert modell. Noen bevis tyder på at melkesyrebakterier som finnes i yoghurtprodukter kan beskytte mot tykktarmskreft [29]. Nylig, en analyse av EPIC-Italia kohorter rapporterte en 35% redusert kolorektal kreft risiko – etter justering for kalsiuminntak – blant deltakerne som spiste mer enn 25 g /dag av yoghurt sammenlignet med ikke-forbruk (mindre enn 1 g /dag) [15]. Når vi i tillegg justert for kalsiuminntak, det omvendte kolorektal foreningen i kategoriske modellen forsvant. Men ikke våre resultater ikke utelukke melkesyre hypotese, som typer yoghurt forbrukes over EPIC land kan avvike i melkesyre innhold, og denne informasjonen kan ikke ha blitt fanget i vår studie.
Vi observerte konsistent inverse foreninger på tvers av alle kreftundersider for kalsium inntak, i tråd med flertallet av publiserte kohortstudier [8], [11], [12], [16], [17]. Noen studier har rapportert et terskelnivå for kalsiuminntak (~1,000 til ~1,400 mg /dag), over som reduksjoner i kolorektal kreft risiko ikke er observert [8], [11]. I vår analyse har vi ikke observere en terskel forening på alle nivåer av inntak, eller eventuelle avvik fra linearitet. Våre inverse foreninger var begrenset til meieri kilder til kalsium, som vi har observert enten null eller svake ikke-statistisk signifikante assosiasjoner i de ikke-meieri kalsium modeller. Andre prospektive studier har rapportert noen sammenheng [18], [30] eller økt risiko [16] for ikke-meieri kalsium inntaket med kolorektal og tykktarm kreft. En mulig forklaring på de ikke-inverse foreninger for ikke-meieri kalsium kan være at anlegget kilder til kalsium – de viktigste bidragsyterne til ikke-meieri kalsiuminntak blant EPIC deltakere -contain oksalat og phytate som har vist seg å hemme kalsium absorpsjon [31] . På tvers av alle EPIC sentre, bidrar melk mest til forbruk av totale melkeprodukter [32]. Laktose og kasein i melk kan øke biotilgjengeligheten av kalsium, som også kan forklare de inverse assosiasjoner vi observert for meierikalsium [33]. Den primære anti-kreftfremkallende komponent som finnes i meieriprodukter, antas å være kalsium [29]. Laboratoriestudier har vist at kalsium kan indusere apoptose i kolonepitelet celler, [34] og endre colonic K-
ras-genmutasjoner
[35]. Tabell S2. Tabell S3. Tabell S4.
