Abstract
Bakgrunn
Icotinib er et lite molekyl rettet mot epidermal vekstfaktor reseptor tyrosin kinase, som viser non-inferior effekt og bedre sikkerhet sammenligne med gefitinib i forrige fase III-studie. Denne studien er designet for å ytterligere evaluere effekt og sikkerhet av icotinib hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som tidligere er behandlet med platinabasert kjemoterapi.
Metoder
Pasienter med NSCLC som utvikles etter en eller to linjer med kjemoterapi ble registrert til å motta oral icotinib (125 mg tablett, tre ganger per dag). Det primære endepunktet var progresjonsfri overlevelse. Sekundære endepunkt inkluderte total overlevelse, objektiv responsrate, tid til progresjon, livskvalitet og trygghet.
Resultater
Fra 16 mars 2010 til 9 oktober 2011, 128 pasienter fra 15 sentre lands ble innrullert, der 124 pasienter var tilgjengelige for effektevalueringen og 127 pasienter ble evaluert for sikkerhet. Median progresjonsfri overlevelse og tid til progresjon var 5,0 måneder (95% KI 2.9 til 6.6 m) og 5,4 måneder (95% KI 3.1 til 7.9 m), henholdsvis. Målet responsrate og sykdomskontrollrate var på henholdsvis 25,8% og 67,7%. Median total overlevelse skredet 17,6 måneder (95% KI 14,2 m-NA) i henhold til sensurerte data. Videre oppfølging av total overlevelse er pågående. De mest hyppige behandlingsrelaterte bivirkningene var utslett (26%, 33/127), diaré (12,6%, 16/127) og heving av nase (15,7%, 20/127).
Konklusjoner
Vanligvis denne studien viste tilsvarende effekt og numerisk bedre sikkerhet sammenlignet med det i ICOGEN rettssaken, noe bekrefter effekt og sikkerhet av icotinib i behandling av pasienter med avansert NSCLC som tidligere er behandlet med kjemoterapi.
trial Registrering
ClinicalTrials.gov NCT02486354
Citation: Hu X, Zhang L, Shi Y, Zhou C, Liu X, Wang D, et al. (2015) effekt og sikkerhet av Icotinib hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft som tidligere er behandlet med kjemoterapi: A Single-Arm, multisenter, prospektiv studie. PLoS ONE 10 (11): e0142500. doi: 10,1371 /journal.pone.0142500
Redaktør: Rafael Rosell, katalanske Institute of Oncology, SPANIA
mottatt: 9 juli 2015; Godkjent: 19 oktober 2015; Publisert: 24.11.2015
Copyright: © 2015 Hu et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
finansiering:. Denne studien ble finansiert av Betta Pharmaceuticals Co, Ltd Funder gitt støtte og organisatorisk støtte og samlet inn data, og også gitt støtte i form av lønn for forfattere [Fenlai Tan, Yinxiang Wang, og Lieming Ding], er de spesifikke rollene til disse forfatterne formulert i § «forfatter bidrag «
konkurrerende interesser:. forfatterne av dette manuskriptet har følgende konkurrerende interesser: Fenlai Tan, Yinxiang Wang, og Lieming Ding er lønnet ansatte i Betta Pharmaceuticals Co, Ltd Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til PLoS ONE politikk på deling av data og materialer. Alle andre forfattere hadde ingen konkurrerende interesser.
Innledning
Nyere analyser av kreftforekomst og dødelighet vist at lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall både globalt og nasjonalt i Kina, som streker det akutte behovet for mer effektive terapeutiske intervensjoner. [1, 2] førstelinje platinumbasert dublett kjemoterapiregimer har oppnådd en-års overlevelse på ca 34%. De målrettede midler, slik som gefitinib, erlotinib, og afatinib, har ytterligere forbedret resultat for pasienter med en sjåfør mutasjon i førstelinje innstilling med en median PFS rundt 9,5 til 13,1 måneder. [3-6] Second-line terapi for avansert NSCLC inkludert enkelt docetaxel, pemetrexed, erlotinib, gefitinib med en svulst respons på 6.3 til 9.1%, og en median PFS på 2.2-6.3 måneder i uselektert befolkning. [7-9]
Icotinib (Betta Pharmaceuticals Co, Ltd, Hangzhou, Kina) er en potent, oralt aktiv, svært selektive EGFR-TKI. [10] En gunstig sikkerhetsprofil ble bemerket i sin fase I og II studier med utslett og diaré som de vanligste bivirkningene. [11, 12] Basert på fase III studie, ble icotinib godkjent av Kina Food and Drug Administration (CFDA) som andre- eller tredjelinjebehandling ved avansert NSCLC. [13] ICOGEN er en randomisert, dobbeltblind, head-to-head, fase III studie designet for å avgjøre hvorvidt icotinib er ikke dårligere enn gefitinib hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter svikt av minst ett platinabasert kjemoterapi regime. I denne studien icotinib var ikke dårligere enn gefitinib i form av progresjonsfri overlevelse (HR 0,84, 95% KI 0,67 til 1,05, median progresjonsfri overlevelse 4.6 [3,5-6,3] måneder kontra 3.4 [2.3-3.8] måneder ; p = 0,13). [13] De vanligste bivirkningene var utslett (icotinib vs. gefitinib: 40,5% vs. 49,2%) og diaré (21,5% vs. 29,1%). Icotinib var assosiert med lavere forekomst av legemiddelrelaterte bivirkninger (60,5% [121/200] vs. 70,4% [140/199]; p = 0,05), spesielt narkotikarelatert diaré (18,5% [37/200] vs. 27,6% [55/199]; p = 0,03). [13] En retrospektiv fase IV studie videre undersøkt effekt og sikkerhet av icotinib, og tumorrespons ble observert over et bredt spekter av pasient undergrupper med gunstig sikkerhetsprofil. [14]
For å utforske videre rolle icotinib som andrelinjebehandling, her presenterer vi et enkelt-arm, prospektiv studie for å evaluere effekt og sikkerhet av icotinib hos pasienter med avansert NSCLC tidligere behandlet med platina basert kjemoterapi.
Metoder
studie~~POS=TRUNC og pasienter
Denne studien var en enkelt-arm, multisenter, prospektiv studie, med formål å evaluere effekt og sikkerhet av icotinib hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk NSCLC etter at minst en platinumbasert kjemoterapiregime.
Kvalifiserte fag er histologisk eller cytologisk bekreftet lokalavansert /metastatisk (stadium IIIB /stadium IV, ved hjelp av amerikanske Joint Committee on kreft [AJCC] sjette utgaven av tumor-node-metastaser [TNM] staging system) NSCLC kommet etter minst ett platinabasert kjemoterapi ved oppføring. Andre kriteriene som følger med: alder 18 til 75 år; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0-2; minst en målbar lesjon av Response evalueringskriterier i solide svulster versjon 1.0; og tilstrekkelig hematologisk og biokjemiske verdier. Pasienter med symptomatisk hjernemetastaser; ondartet svulst i løpet av de foregående fem årene; alvorlig infeksjon; kongestiv hjertesvikt; tidligere behandling med legemidler rettet mot EGFR; og en historie med interstitiell lungesykdom ble ekskludert fra denne studien.
Studien protokollen ble godkjent av uavhengige etiske komiteer på 15 deltakende sentre i Kina, fullt navn på alle etikkutvalg /Institutional Review Board (s) som godkjent vår studie er oppført i S1 bilag. Alle fag gitt skriftlig informert samtykke før du deltar i studien. Studien ble gjennomført i full overensstemmelse med retningslinjene for harmonisering /Good Clinical Practice, Helsinkideklarasjonen, og andre bioetiske prinsipper. Denne studien ble retrospektivt registrert som NCT02486354.
Prosedyrer
Pasientene ble rekruttert av lege henvisning og administreres med oral icotinib (tablettform, 125 mg) tre ganger daglig av etterforskere på 15 deltakende sentre innen to dager etter påmelding til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Behandling avbrudd (ikke mer enn 14 dager) ble anbefalt når karakteren 3 eller høyere bivirkninger inntraff, og dosereduksjon av icotinib ble ikke tillatt. Hvis bivirkningene ikke forsvinner etter en 14-dagers avbrudd, pasienter trakk seg og ble ekskludert fra den endelige dataanalysen.
Det primære endepunktet var progresjonsfri overlevelse (PFS) i full analyse settet. Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), tid til progresjon (TTP), total responsrater (ORR), sykdomskontrollrate (DCR), giftighet, sikkerhet og livskvalitet (QoL).
PFS ble definert som varigheten mellom datoen for inklusjon i studien og dato for sykdomsprogresjon eller død. TTP ble definert som varigheten mellom dato for studiestart og dato for sykdomsprogresjon. OS ble definert som tiden fra dato for studiestart og dato for død av enhver årsak. Effekten ble evaluert av etterforskere. Tumorrespons vurderingen er utført ved bruk av RECIST versjon 1.0 på 4 uke etter den første medisinen, og deretter på et seks ukers mellomrom. Vi vurderte livskvalitet ved hjelp av fjerde utgaven av Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L) spørreskjemaer og Lung Cancer Symptomer subskala (LCS). [15] toksisitet ble overvåket og gradert i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for bivirkninger, versjon 3.0 (CTCAE v3.0). [16]
Statistisk analyse
Siden icotinib er et helt nytt legemiddel, og bare 200 pasienter behandlet med icotinib ble innrullert i den registrerte fase 3 ICOGEN studien, mer data var nødvendig for IND søknad. Derfor etter å ha fullført den registrerte ICOGEN studien, Kina Food and Drug Administration diktert en ekstra singel-arm studie av studiemedisin som involverer minst 100 pasienter i samme befolkning til å utforske videre effekt og sikkerhet av icotinib. Dette er hvordan utvalgsstørrelsen ble bestemt i denne studien.
ble utført beskrivende statistiske analysen i denne studien bruker SAS 9.1.3. Den midlere, standardavvik, median, minimum og maksimum ble anvendt for å beskrive de måledata. Frekvens og prosent ble brukt for å beskrive de kategoriske data. ORR ble definert som summen av CR og PR, og DCR ble definert som summen av CR, PR og stabil sykdom (SD). Kaplan-Meier kurve ble utført for å beregne median og 95% CI’er for PFS og OS og tegne overlevelseskurver. LCS Scale total poengsum og FACT-L score ble analysert ved kovarians analyse. Bivirkninger (AES) og narkotikarelaterte bivirkninger ble kodet og gradert etter CTCAE v3.0. Den beskrivende oppsummering av indeksen for laboratorieundersøkelse i hovedsak rettet mot de unormale data.
ble utført Effekt analyse i full analyse sett (FAS), som inkluderte alle randomiserte forsøkspersoner som har gjennomført minst en syklus (28 dager som en syklus) behandling av studiemedisin, og sikkerhet og toksisitet ble analysert i sikkerhetssett (SS), inkludert alle randomiserte forsøkspersoner som har brukt minst en dose av studiemedisin.
Resultater
Mellom 16 mars 2010 og 9 oktober 2011, totalt 128 pasienter ble inkludert i studien (figur 1), hvor 127 ble behandlet og evaluert for sikkerhet analyse (1 tilfelle ble ekskludert fra sikkerhets satt [ ,,,0],SS] grunnet ingen medisiner etter innmelding), og 124 personer ble inkludert i den fullstendige analysen sett (FAS, ble 4 fag unntatt fra FAS grunn av informert samtykke skjema uttak eller protokoll brudd). Totalt 117 pasienter ble inkludert i per protokoll sett (PPS), 11 pasienter fullførte ikke studiet (tabell A i S1 bilag).
Baseline karakteristika
baseline er oppsummert i tabell 1. median alder var 57 år (range: 30-73 år), kvinner og menn utgjorde henholdsvis 52,4% (n = 65) og 47,6% (n = 59). Størstedelen av pasientene hadde stadium IV sykdom (89,5%, n = 111), og 74,2% (n = 92) hadde adenokarsinom. Fire pasienter ekskludert fra FAS grunn samtykke uttak eller protokoll brudd, ble baseline karakteristika oppført i tabell B i S1 bilag.
Effekt
I cut-off (24. april 2012), totalt 124 individer kom inn i FAS, og 101 (81%) hadde primære endepunkt (92 sykdomsprogresjon og ni død). Median PFS og TTP var 5,0 måneder (95% KI 2.9 til 6.6 m) og 5,4 måneder (95% KI 3.1 til 7.9 m), henholdsvis (figur 2, tabell 2). Med hensyn til andre effektendepunktene, ORR var 25,8% (32/124), inkludert 32 PRS, og DCR var 67,7% (84/124) i FAS befolkningen (tabell 3). Per protokoll analyse for PFS, TTP, ORR og DCR ble oppført i tabell C i S1 bilag, og S1-fil.
Kaplan-Meier kurver for progresjonsfri overlevelse (A), tid til progresjon (B ), og total overlevelse (C).
på OS cut-off (17 mai 2012), 59 tilfeller nådde OS endepunkt i FAS med en estimert median OS stiger 17,6 måneder (95% KI 14,2-NA) i henhold til sensurerte data. Videre oppfølging av OS pågår.
Subgruppeanalyser viste at kvinner, adenokarsinom, ikke-røykere og pasienter med CR /PR hadde signifikant bedre PFS enn menn, ikke-adenokarsinom, røykere og pasienter med SD. Men det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom forskjellige ECOG-stillingen og sykdommer trinn (tabell 3). OS Analysen viste også lignende resultater.
multivariat analyse ble også utført for å oppdage potensielle prediktorer av Cox modell. Som vist i tabell 4, adenokarsinom, stadium IIIb, og ikke-røykerne var signifikant variabel etter en trinnvis utvalg i modellen for progresjonsfri overlevelse.
Sikkerhet
Den generelle bivirkninger var forekomsten 70,2% (89/124), med utslett (26,6%, 33/124), diaré (12,1%, 15/124), og heving av nase (14,5%, 18/124) som den mest hyppige behandlings -relaterte bivirkninger ( 10%). Andre bivirkninger og legemiddelrelaterte bivirkninger ble oppført i Tabell 5. De fleste bivirkninger var milde (grad I /II) og håndterlig, bare en grad 3 heving av nase og en fatal ILD ble sett i denne studien.
Fire pasienter ble ekskludert fra FAS grunn av samtykkeskjemaet uttak eller protokoll brudd, der 3 pasienter fikk minst en AE. En hadde muligens behandlingsrelaterte leukopeni og nøytropeni, en hadde behandlings urelaterte urinveisinfeksjon, og man hadde behandlings urelaterte hypohemoglobinemia, og erythrocytopenia. Alle disse bivirkninger var milde til moderate.
Vi registrerte alvorlige bivirkninger (SAE) i 14 pasienter (11,3%), inkludert 4 dødsfall og 3 sykehusinnleggelser på grunn av sykdomsprogresjon, 4 lungeinfeksjoner, en muntlig sår med sopp infeksjon, en plutselig død, og en død relatert til interstitiell lungesykdom. De fleste av dem ble vurdert som ikke behandlingsrelaterte av etterforsker, død relatert til interstitiell lungesykdom var den eneste muligens behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger. Ingen behandlingsrelatert seponering ble registrert.
Diskusjoner
Denne fase 3, prospektiv, enkelt-arm studie viste at icotinib gitt gunstige kliniske resultatet fordeler i forbehandlet NSCLC pasienter med en median PFS på 5,0 måneder , som var lik den i den bekreftende fase 3 ICOGEN studie (median PFS 4,6 måneder). [13] i tillegg er en god sikkerhetsprofil ble også observert i denne studien.
Flere studier evaluert rolle icotinib i forbehandlede NSCLC pasienter. Fase 3 ICOGEN studien sammenlignet icotinib med gefitinib i 400 NSCLC pasienter som hadde kommet med minst en kjemoterapiregime. [13] I denne studien viste icotinib non-inferior effekt til gefitinib, med median PFS for icotinib og gefitinib som 4,6 måneder og 3,4 måneder, henholdsvis uten statistisk signifikans. [13] En fase 4 studie ytterligere bekreftet disse resultatene i en stor og heterogenerous pasienter befolkningen. [14] Totalt 6,087 pasienter med fremskreden NSCLC ble registrert i denne studien, hvorav 5549 ble evaluert for sikkerhet og tumorresponsanalyse. ORR for andre- og flere linjer var henholdsvis 30,3% og 30,4%. [14]
Den aktuelle studien var en utvidelse av ICOGEN studie hvor samme kriteriene. Det ble observert tilsvarende utgangsegenskaper mellom de to studiene i icotinib-behandlede populasjon, bortsett fra at denne studien rekruttert flere pasienter med ECOG PS 0-1 (95,9% vs. 86,9%, p = 0,0078, Tabell D i S1 bilag), som kan bidra til å den tallmessig lenger PFS. Resultatene av vår effektanalyse viste at PFS og OS var 5,0 måneder og 17,6 måneder, respektivt. Resultatene var gunstig sammenlignes med de i tidligere studier. Andre effektendepunktene, inkludert TTP (5,1 måneder), ORR (25,8%) og DCR (67,7%), var også i tråd med resultatene fra ICOGEN studien (TTP: 5,2 måned, ORR: 27,6%; DCR: 75,4%) [ ,,,0],13].
Gjeldende terapi for andre-linje og flere linjer innstilling inkludert enkelt docetaxel, pemetrexed, erlotinib og gefitinib. Kjemoterapi gitt en ORR fra 06.03 til 07.06% og en PFS rundt 2,0-2,7 måneder. [8,9] EGFR TKI, som gefitinib og erlotinib, fortjente lignende resultat fordeler til kjemoterapi med en PFS på 2,2 måneder i befolkningen generelt, og en PFS rundt 3,0-3,4 måneder i asiatiske befolkningen. [7-9] fase 4 Tarceva Lung Cancer Survival Treatment (TRUST) studie rekruttert totalt 6665 pasienter over hele verden, med 1,242 pasienter rekruttert i East /Southeast (E /SE) Asiatisk region. [17,18] median PFS for E /SE asiatiske befolkningen var 5,78 måneder, sammenlignet med 2,92 måneder for den ikke-E /SE asiatiske befolkningen og 3,25 måneder for den samlede globale befolkningen. Som en undergruppe av asiatiske pasienter, ble 519 kinesiske pasienter inkludert. Av disse pasientene ett tilfelle hadde komplett respons, 127 tilfellene hadde delvis respons, 263 tilfellene hadde stabil sykdom, og 88 tilfeller hadde progressiv sykdom som resulterer i en 26,7% ORR og en 75,3% DCR. Median TTP var 6,44 måneder, og median OS var 15,37 måneder. [17]
asiatisk opprinnelse, kjønn, røykestatus og histologiske funn bidra til å identifisere pasienter som har en høyere sannsynlighet for positiv EGFR mutasjon. [5] I denne studien, kvinner, de med adenokarsinom, som aldri har røykt hadde signifikant bedre PFS enn hannene, de med ikke-adenokarsinom og nåværende røykere. I tillegg resultatene fra den multivariate analysen antydet en sammenheng mellom PFS og adenokarsinom, stadium IIIb sykdom, og ikke-røykere.
Som foreslått av resultatene av denne studien, var det ingen uventet sikkerhet finne relevant for icotinib . De fleste narkotikarelaterte bivirkninger var generelt mild til moderat med bare ett rapportert tilfelle av grad 3 nase høyde og en ILD. Både hyppigheten og alvorlighetsgraden av narkotikarelaterte bivirkninger var i samsvar med tidligere arbeid studere icotinib. [11-14]
interstitiell lungesykdom (ILD) regnes som en stor sikkerhet bekymring for EGFR-TKI. Forekomsten av ILD blant gefitinib pasienter behandlet med 0,44 til 2,0%, og dødeligheten av ILD ble rapportert å være 0,12 til 0,5%. [19-21] ILD ble også funnet hos pasienter som fikk erlotinib, mens forekomsten av 0.1- 4,8% og dødelighet på 0,8 til 2,4%. [22-26] Flere faktorer ble rapportert å bidra til utvikling av ILD, inkludert alder, dårligere allmenntilstand, røykestatus kortere varighet siden diagnosen NSCLC, redusert normal lunge, preexisting ILD, og samtidig hjertesykdom. [19] For icotinib, en ILD saken ble rapportert i en fase i-studie, [11] og ingen ilds ble rapportert med icotinib eller gefitinib i ICOGEN studien. [13] i IV fase studien ble det observert tre ILD-lignende hendelser, og alle disse tilfellene var hos eldre pasienter med stadium IV adenokarsinom som hadde fått minst en platina-basert kjemoterapi. [14] i denne studien, en ILD saken ble rapportert som hadde fått to platinabaserte kjemoterapiregimer. Etterforskerne anses dette ILD som icotinib-relatert ved CT scan og klinisk syndrom.
I sammendraget, denne rettssaken ytterligere bekreftet effekt og sikkerhet av icotinib i behandling av pasienter med avansert NSCLC som tidligere er behandlet med kjemoterapi. Icotinib er en potensiell mulighet for forbehandlet NSCLC befolkningen med gunstig antitumor aktivitet og sikkerhetsprofil.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 TREND Sjekkliste. Trend Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0142500.s001 product: (PDF)
S1 bilag. Tekst.
Liste over alle etiske komité /Institutional Review Board (er) som er godkjent studien. Tabell A. Antall pasienter inkludert i hver analyse sett. Tabell B. baseline karakteristikker av de 4 pasientene ekskludert fra FAS. Tabell C. Tumor respons (per protokoll sett). Tabell D. baseline karakteristikker av studien og ICOGEN studien
doi:. 10,1371 /journal.pone.0142500.s002 plakater (docx)
S1 fil. Kaplan-Meier analyse av primære og sekundære endepunkter i per-protokoll sett (PPS).
Kaplan-Meier kurver for progresjonsfri overlevelse (figur A), tid til progresjon (figur B) og total overlevelse (figur C) .
doi: 10,1371 /journal.pone.0142500.s003 plakater (EPS)
S1-protokollen. . Trial protokollen
doi: 10,1371 /journal.pone.0142500.s004 product: (PDF)
Takk
Vi takker alle deltakende pasienter, deres familier og nettverk etterforskere, forsknings sykepleiere, studiekoordinator og driftspersonale.
