Abstract
Prostatakreft (PCA) er en global sykdom som forårsaker et stort antall dødsfall hvert år. Nylige studier har indikert den RTK /ERK-reaksjonsveien kan være en nøkkel bane i utviklingen av PCa. Men den eksakte foreningen og evolusjon basert mekanisme fortsatt uklare. Denne studien ble utført ved å kombinere genotypiske og fenotypiske data fra den kinesiske Consortium for prostatakreft Genetics (ChinaPCa) med tilhørende databaser som HapMap Project og Genevar. I denne analysen ble uttrykk for kvantitativ egenskap loci (eQTLs) analyse, naturlig seleksjon og gen-baserte pathway analyse involvert. Den veien analyse bekreftet den positive sammenhengen mellom PCa risiko og flere viktige gener. I tillegg, kombinert med naturlig utvalg, virker det som 4 gener (EGFR, erbB2, PTK2, og RAF1) med fem SNPs (rs11238349, rs17172438, rs984654, rs11773818, og rs17172432) spesielt rs17172432, kan være sentrale faktorer i utviklingen av PCa. Resultatene tyder på at RTK /ERK sti etter naturlig utvalg er en viktig kobling ved PCA risiko. Den felles virkning av genene og loci med positiv utvelgelse kan være en grunn for utviklingen av PCa. Håndteringen av alle faktorene samtidig kan gi innsikt i forebygging og hjelp i å forutsi suksess for potensielle behandlinger for PCa
Citation. Chen Y, Xin X, Li J, Xu J, Yu X, Li T, et al. (2013) RTK /ERK Pathway under naturlige utvalg forbundet med prostata kreft. PLoS ONE 8 (11): e78254. doi: 10,1371 /journal.pone.0078254
Redaktør: Antimo Migliaccio, II Università di Napoli, Italia
mottatt: 29. mai 2013; Godkjent: 10 september 2013; Publisert: 04.11.2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra National Program på Key Basic Research Project (973 Program) (2012CB518303), Natural Science Foundation National of China (81060213, 81272853), Guangxi Natural Science Foundation (2011GXNSFB018100) og Postdoktor Sustentation Fund of China (2012M511886). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Som en av de mest destruktive kreft på verdensbasis [1], prostatakreft (PCA) er økende i følge de siste kreftstatistikken i USA [2] – [4]. Selv om dødsrater fortsetter å synke (nedgang på 1,9% 2000-2008 per år), kan 238,590 nye tilfeller bli oppdaget, med en dødelighet på 12,5% [5]. I Europa har forekomsten tredoblet de siste 40 årene, med rundt 328 000 menn diagnostisert med prostatakreft i 2008 [6]. For å identifisere den potensielle rolle av genetiske faktorer i utviklingen av PCa, har flere nyere studier vært basert på en analyse på gennivå. Nylig har en av de mest effektive metoder, et genom-wide krets studie (GWAS), ble brukt til å utføre high-throughput SNP polymorfisme analyse som kan avsløre betydelig loci som påvirker sykdommen. Men på samme tid, med sine strenge standarder og SNP-baserte analyser, noe potensial nyttig informasjon kan bli ignorert. Så gjennomføre videre studier, som kunne avsløre mer omfattende informasjon, så ut til å være viktig.
Med tanke på kompleksiteten av faktorene som induserer sykdom, spesielt kreft, interlacing signalveier og cellesignaloverføring involvert i biologiske aktiviteter som celle overlevelse og utvikling, og apoptose [7] – [9] kan gjøre patogenesen klarere. Som en av de avgjørende kreft trasé blir RTK /ERK vei sies å være en av de viktige ledd i kreft utvikling, som inneholder en rekke gener (EGFR, EGF, CCND1, MAPK3, etc.). I denne reaksjonsveien, reseptortyrosinkinaser (RTK’er) representerer enzymbundne reseptorer som regulerer celleproliferasjon og differensiering, fremmer cellemigrering og overlevelse og modulere cellulær metabolisme som respons på ekstracellulære signaler [10] – [12]. Imidlertid, for å vekke fleste RTK pathway funksjoner, den essensielle effektor mitogen-aktivert proteinkinase (MAPK) kaskade må aktiveres, sammensatt av Raf, MEK, og ekstracellulære signalregulerte kinase (ERK) kinaser (kjent som ERK kaskade). Ved aktivering av MAPK-kaskaden, er et signal fra en reseptor på overflaten av cellen til DNA i kjernen av cellen overføres av proteiner som påvirker reguleringen, transkripsjon, og syntese av genene [13], [14]. Slik at veksten av en organisme, angiogenese, og karsinogenese er alle involvert med de kritiske funksjoner av RTK-reaksjonsveien.
PCa er en av de mest vanlige ondartede sykdommer i verden. Den høye frekvensen av sykelighet og dødelighet få enorme tap. Så studere patogenesen av PCa virker ekstremt presserende, herunder bestemme hvilke genetiske faktorer kan være av betydning i prosessen. Oppsummering nyere studier, kan veien være en viktig faktor i utvikling og progresjon av PCa. I 2007 Caraglia M et al. [15] fant at zoledronsyre (ZOL) og R115777 famesyltransferaseinhibitoren (FTI, Zarnestra) var synergistisk i å ødelegge Ras /ERK og Akt overlevelse stier og redusere fosforylering av både mitokondrielle BCL-2 og dårlige proteiner, og caspaseaktivering, som førte til både veksthemming og apoptose i prostata adenokarcinomceller. Videre Milone et al. [16] studerte ZOL videre, som foreslo p38-MAPK veien spilt en nøkkelrolle i å indusere en mer aggressiv og invasiv fenotype og motstå til ZOL. I tillegg er våre gamle stien berikelse og genet meta-analyse av Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) [17] foreslått at betydelig uttrykte gener ble plassert på RTK /ERK sti.
I mellomtiden, nyere studier har oppdaget naturlig utvalg i gener og nettverk basert på populasjoner [18] – [19], som ga et nytt syn på den evolusjonære nivå i patogenesen av sykdommer. Imidlertid har ingen relaterte studier viste potensialet forholdet mellom RTK /ERK sti etter naturlig utvalg og PCa risiko. Etter oppfordring fra dette, ble studien gjennomført.
Denne studien var basert på nøkkelrolle funksjon av RTK /ERK vei, den HapMap database og vår egen GWA studiedata om PCa risiko. I denne analysen, utforsket vi veien via flere metoder: (1) forening analyse mellom genet polymorfismer i RTK-ERK sti og PCa; (2) gen-basert sti testing; og (3) naturlig positiv seleksjon og uttrykk kvantitativ egenskap loci (eQTLs) analyse. Kombinere alle disse effektive analyser, kan denne studien gi oss en mer helhetlig forståelse av RTK /ERK vei basert på gener og SNP-analyse, som ville hjelpe oss å oppdage potensielle avgjørende loci eller gener og gi et bredt syn på behandling, forebygging, og varsling av Pca.
Materialer og metoder
forsøkspersonene
analysene i denne studien var i hovedsak basert på det kinesiske Consortium for prostatakreft Genetics (ChinaPCa) GWAS, den HapMap Project (https://www.hapmap.org), og andre databaser (NCBI36). Pasientene i den ChinaPCA var mannlige Han-kinesere rekruttert fra det sørøstlige Kina. De kom fra forskjellige områder, blant annet Shanghai, Suzhou, Guangxi, Nanjing, etc. Det var 1417 sykehusbaserte sakene som ble bekreftet å ha primær prostatakreft histologisk og 1008 helsekontroller som hadde gjennomgått rutinemessig fysisk undersøkelse i lokale sykehus. Deres egenskaper er vist i Tabell 1. En blodprøve ble oppnådd fra hvert emne for DNA-ekstraksjon, når samtykke ble oppnådd. På grunnlag av vår sti analyse, ble 50,459 polymorfe SNPs potensielt involvert. Alle genene ble forlenget 100 kb fra begynnelse til slutt, for å sikre at alle loci i reaksjonsveien ble inkludert. Omfattende epidemiologiske og kliniske data ble samlet inn med standardiserte spørreskjemaer og fra det tilknyttede PCa diagnose. Viktig informasjon ble inkludert, for eksempel alder, nivået av PSA, registrering av kreft, og andre relaterte datum. Alle detaljer ble gitt i Jianfeng Xu et al. [20].
I tillegg ble HapMap prosjektfaser II og III også brukt i studien, og kombinerer dem med ChinaPCA. Tatt i betraktning den nære slektskap mellom like gener, valgte vi 60 urelaterte prøver for vår analyse for CEU og YRI. I mellomtiden ble det CHB (Han-kinesere fra Beijing) og JPT (japansk fra Tokyo) slått sammen med 89 ikke-affinitet asiatiske individer, kalt ASN. I denne studien antall SNPs i hver populasjon var 791208 (ASN), 849575 (CEU) og 885926 (YRI) [21] -. [23]
Foreninger mellom genet polymorfismer av RTK-ERK pathway og prostatakreft
Som en viktig vei i utvikling av kreft, kan det RTK’er-ERK-reaksjonsveien lett fremkalle kreft når dens proteiner blitt mutert. Mange gener er kjent for å være involvert i denne veien, med noen relaterte seg som ennå uoppdaget. I vår studie inkluderte vi nesten alle genene kjent i veien for analyse, bestående 40 gener: EGF, EGFR, PDGF, VEGF, MAP2K1, CCND1, og andre ligger fra hvert kromosom. For å sikre at alle SNP i reaksjonsveien ble inkludert, amplifisert vi lengden av genene i begge retninger for 100 kb. Til slutt ble nesten 50.000 SNPs involvert. Med disse SNPs, ble systematiske foreningen tester for risikoen for PCa gjennomført, inkludert single-SNP foreningen tester og et gen-basert sti forening test. En logistisk regresjonsmodell implementert i Plink [24] ble brukt for å teste sammenhengen mellom de selektive SNP polymorfismer og PCa med kovariat av alder.
I genet basert sti test, den adaptive rang avkortet produkt (ARTP ) metoden ble brukt. ARTP metoden ble foreslått av Yu K et al. [25], og metoden var basert på den adaptive rang avkortet produkt statistikk å kombinere bevis for foreninger over ulike SNPs og gener i en biologisk vei. Det hovedsakelig kan deles i to trinn: for det første ble den krets bevis mellom et gen og resultatet som oppnås med den standardiserte sammendraget; andre, kombinerer disse gen-nivå P-verdier i en testobservator for sykdoms veien forening. Som et kraftig statistisk metode, kunne ARTP avhjelpe manglene ved den rang avkortet produkt (RTP) -metoden, hvor produktet av K mest signifikante P-verdier ble anvendt som Sammendrag statistikken [26]. I henhold til fremgangsmåten, kan det potensielt signifikant sammenheng mellom gener, veien og beslektede sykdommer bli avslørt. I denne studien, SNPs med signifikant sammenheng (
P
0,05) ble samlet i genet baserte ARTP analyse. I tillegg ble 10.000 permutasjoner inkludert i analysen for å gjøre statistikken mer overbevisende.
Natural positiv seleksjon loci og eQTL analyse
Selv om GWA studien indikerte at flere SNPs var assosiert med prostatakreft, kan et område analyse av haplotype ikke tas med, som kan unnlate mulig beslektet loci. Men samspillet i form av de funksjonelle konsekvenser og evolusjonære historien til disse loci fortsatt i stor grad ukjent. Nylig har flere studier foreslått naturlig positiv utvelgelse basert på haplotype-analyse i forskjellige populasjoner [27] – [28]. Kandidat områder som opplever positiv seleksjon kan identifiseres ved en rekke avanserte statistiske metoder. I denne studien har vi brukt den integrerte haplotype score (IHS), som ble utviklet i 2006 [23], [29]. Denne testen statistikken ble sagt å velge potensiell positiv utvelgelse loci med en empirisk terskel på 2 eller 1.65. IHS resultatet er avledet fra den utvidede haplotype homozygositet statistikk (EHH) [30], som måler nedbrytning av identiteten av haplotyper som bærer en spesifisert «kjerne» allele i den ene enden. Det sies at når et allel stiger raskt i frekvens på grunn av sterk markering, det har en tendens til å ha høye nivåer av haplotype homozygositet, som strekker seg mye lenger enn forventes under en nøytral modell. Kombinere med EHH, Voight et al. [23] slås det integrerte EHH (IHH), som er delt inn i IHH
A og IHH
B med den begrensning av databehandling med hensyn til en nedarvet eller avledet kjerne-allelet. I tillegg, tatt i betraktning innvirkningen av allel frekvens på kjernen SNP, Voight et al. forbedret dataanalyse. Og IHS Poengsummen ble gjennomført med alle SNPs med mindre allelfrekvens 5% som ble behandlet som kjerne SNPs. Når det gjelder resultatene, ville begge svært positive og ekstremt negative IHS score være potensielt interessant.
I vår studie, web-basert verktøy Haplotter [30] ble brukt til å identifisere IHS score fra HapMap fase II for tre ulike populasjoner (ASN, CEU og Yri). Tatt i betraktning de ulike fysiske steder i ulike databaser, ble antall rs for hele SNP i RTK-ERK veien valgt. Ifølge disse funnene, ble IHS verdier avledet med HapMap Prosjekt fase II bekreftet. I tillegg ble Plink brukes til å utforske sammenhengen mellom ChinaPCA og matchet genotyper i alle prøvene i veien. En logistisk regresjonsmodell ble brukt sammen med PSA-verdien og kovariat var alder. På grunnlag av SNP (rs), ble IHS score og P-verdier for de foreninger matchet. Den SNP, som ble sagt å være signifikant sammenheng, ble oppsamlet. I mellomtiden vurderer robusthet utvalgs signaler, fortsatte vi å gjennomføre et gen basert tilnærming. I denne analysen, ble et vindu av 50 SNP sentrert på hvert gen som ligger nærmest den indeks SNP opprettet. Kandidat målene for utvalget ble definert til å være i øvre 10% av den empiriske fordelingen for antall betydelige SNPs.
Når det kom til uttrykk kvantitativ egenskap loci (eQTLs) analyse, ikke bare cis- men tran -, venstre SNPs med | IHS | ble 2 inkludert. Enkelt cis-eQTL vurdert alle foreningens signaler fra SNPs innen 1 Mb opp- og ned-stream, og trans-eQTLs ble identifisert som å være assosiert med SNPs ligger mer enn 1 Mb fra sonden settet. Korrelasjonen med nærliggende genekspresjon var tilgjengelig i eQTL database Genevar målt ved prober (https://www.sanger.ac.uk/resources/software/genevar/). Den HapMap III med 726 individer (CEU, KHB, GIH, JPT, LWK, MEX, MKK, og Yri), Genève med 75 personer (tre typer prøver: fibroblast, lymfoblastoid cellelinje, og T-celler) og Muther sunne kvinnelige tvillinger med tre vevstyper (166 adipose, 156 lymfoblastoid cellelinje, og 160 hud) ble samlet i denne analysen. En lineær regresjonsmodell ble anvendt ta fordeling av normaliserte uttrykk nivåer mellom genotyper i betraktning. Og en betydning terskel for
P
. 0,05 med 10.000 ganger permutasjoner ble brukt for å unngå falske positive assosiasjoner
Alle analysene ble utført ved hjelp av Statistisk Analysis System (SAS) programvare (versjon 9.0; SAS Institute, Cary, NC, USA) og Plink. Alle statistiske tester var tosidig.
Resultater
Som en viktig vei i kreftutvikling, kunne RTK-ERK pathway påvirke celle, vev, og organismen direkte av mutasjoner i sine proteiner, noe som ville blokkere normal signaloverføring fra det ekstracellulære miljø til DNA. I de senere år har mange studier fokusert på denne veien for patogenesen og behandling av sykdommer, spesielt cancer. På grunnlag av genene og SNPs av denne veien, ble studien gjennomført med positiv utvelgelse loci og eQTL analyse involvert.
SNP-nivå forening og gen-baserte rang avkortet produkt (ARTP)
Vi testet sammenhengen mellom hver SNP og PCa risiko ved hjelp av en logistisk regresjonsmodell justert for alder (tabell S1). Resultatene viste at 317 loci nådd terskelverdi av betydning (
P
0,05). Når det kom til genene i RTK-ERK sti, tre SNPs (rs1815009, rs3743250, og rs3743249) i IGF1R presenteres med ideelle
P
-verdier (2,84 × 10
-4, 2,98 × 10
-4, og 4,35 × 10
-4), som var i ekson i UTR-variant-3-prime. I tillegg ble ErbB2 med seks loci (rs2517959, rs2643194, rs2517960, rs2088126, rs903506, og rs2643195) og CCND3 med tre loci (rs115597780, rs149917140, og rs4331978) sies å være betydelig ved PCA risiko vurderer sin
P
-verdiene.
Etter SNP-nivå analyse, testet vi veien på grunnlag av genet nivå ARTP metode. Nesten alle de gener som er involvert i veien ble valgt, med 4276 SNPs rekkende betydning etter den logistiske regresjonsmodellen (
P
0,05) med 10.000 permutasjoner. Genet baserte
P
-verdier avledet fra ARTP metodene var betydelig for gener ErbB2 (
P
= 0,0034), PTK2 (
P
= 0,0043), FLT1 (
P
= 0,0251), RAF1 (
P
= 0,0173), BIRC2 (
P
= 0,0089), KDR (
P
= 0,0477), og CCND1 (
P
= 0,0394). I mellomtiden, sti-nivå test statistikken var statistisk signifikant med en
P
-verdi av 0,0065 (tabell 2).
Natural positiv seleksjon loci og relaterte eQTL
på bakgrunn av web-basert verktøy Haplotter, IHS verdier for alle tre forskjellige etniske grupper (ASN, CEU, og Yri) i HapMap fase II ble oppnådd. Tatt i betraktning våre asiatiske prøvene, ble IHS verdier i ASN valgt i henhold til antall SNP i de to datasettene. For å analysere dataene omfattende, vi definert terskelen som 0,05. I tillegg | IHS | 1,65 ble anvendt i det neste valg. Deretter 26 SNPs kom til syne, som ble hovedsakelig fokusert på to gener, EGFR (i veien) og MKRN2, som ligger på kromosomene 7 og 16, henholdsvis (Tabell 3). Maksimumsverdiene for | IHS | nådde 2,967 for rs17172432 (EGFR) med cis-eQTL (
P
= 0,0424, JPT). I tillegg er resultatene foreslo sammen med PCa risikoen var hovedsakelig fokusert på EGFR. Når du har valgt den potensielle naturlig utvalg loci, identifiserte vi gener med utvalget i tabell 4. genene var som følger: IGF1 (CEU), EGFR (ASN), ErbB2 (YRI), SHC1 (ASN) GRB2 (ASN og CEU), RAF1 (ASN), MAP2K1 (YRI), PTK2 (CEU), og PDGFB (ASN). Med disse haplotyper og gen-analyser på positiv seleksjon loci, EGFR ble identifisert igjen, så vi foreslo genet kan potensielt spille en viktig rolle i utvikling og progresjon av PCa.
eQTL analysen ble gjennomført med de foreslåtte SNPs i henhold til Sanger metode basert på tre forskjellige databaser: HapMapIII, Muther sunne kvinnelige tvillinger, og Genève GenCord individer. De positive resultatene er presentert i Tabell S2, hvor cis-eQTL og tran-eQTL med de relaterte gener er tilgjengelig. Signifikante sammenhenger ble samlet. Resultatene indikerte flere SNPs i veien kan ha både cis-regulering og trans-regulering i genene selv og i nærheten (rs11238349, rs17172438, rs984654, rs11773818, og rs17172432) (tabell 5). Men funksjonene kan ikke bli gjentatt i alle HapMap prøvene stammer fra lignende lymfocytter, forskjellige celletyper eller tvillinger, som foreslått spesifikke påvirkninger i de ulike prøvene.
Diskusjoner
Beskrivelse
PCa er et verdensomspennende sykdom som fører til enorme tap hvert år vurderer sin høy sykelighet og dødelighet. Nylig har flere studier blitt fokusert på funksjon av regulatoriske reaksjonsveier i utvikling og progresjon av relaterte sykdommer, spesielt for kreft, [31] – [32], som kan tilveiebringe en måte for målrettet terapi [33] – [34]. I denne studien, foreslo vi at RTK /ERK-reaksjonsveien kan påvirke ulike kreftformer, inkludert PCa, når de relevante proteiner er mutert. På grunnlag av denne hypotese, var sammenhengen mellom denne bane og PCa risiko analysert. Kombinert med positiv utvelgelse, den eQTL metoden, SNP-nivå krets analyse, og et gen basert bane analyse, vi beskrevet de grunnleggende status av veien med hensyn til PCa. Våre resultater tyder på RTK /ERK veien har potensial til å være en nøkkelfaktor som regulerer utvikling og progresjon av PCA som vi hadde bestemt før [17]. Ifølge analysen vi foretatt, ble mange gener sies å være uten betydning i forbindelse med PCa risiko. Etter å kombinere alle genene foreslo vi 4 gener (EGFR, erbB2, PTK2, og RAF1) med fem SNPs (rs11238349, rs17172438, rs984654, rs11773818, og rs17172432) som de viktigste faktorene som påvirker PCa. I denne studien er det foreslått mange gener i reaksjonsveien er betydelige, spesielt EGFR, ErbB2, PTK2, og RAF1, som ikke bare var forbundet med PCa risiko, men også under naturlig seleksjon. Denne studien er basert på naturlig utvalg teori for å oppdage mulige positive valg i veien forbundet med PCa risiko og ga oss ny innsikt i å studere forholdet mellom denne veien og sykdommen.
Loci-gener analyse og prostatakreft
Som en av de viktige genene, ble EGFR vist seg å være viktig i PCa risiko. Genet som ligger på Chr7p12 var også fast bestemt på å være ERBB1, et medlem av HER /erbB /EGFR familie av reseptorer. Nyere studier har avdekket sitt nære forhold til kreft [35] – [36]. Gjennom både homo- og heterodimere HER komplekser, ble celleproliferasjon, motilitet og invasjon indusert. I tillegg ble det avslørt at hindre uttrykk og aktivitet av HER-familiemedlemmer kan hindre menneskelig neoplasi [37]. Derfor kan spesifikke anti-EGFR-monoklonale antistoffer som hemmer cellevekst og nedregulere de relaterte gener, som kan redusere utviklingen av PCa [38]. Som den andre medlem av familien, erbB2, en kjent proto-onkogen lokalisert på den lange arm av humant kromosom 17 (17q12) er overuttrykt i cancertyper slik som brystcancer, med ca. 30% forsterkning eller over-ekspresjon av genet. Genet overekspresjon kunne drive aggressiv sykdom, som representerer et potensielt terapeutisk mål [39] – [40]. Nyere studier har antydet at EGFR eller ErbB2 bidra til prostatakreft (PCA) progresjon ved å aktivere androgen reseptor (AR) under hormonfattige forhold [41]. I 2001, Chen L et al. [42] foreslått at dual EGFR /HER2 hemming kombinert med androgen tilbaketrekking terapi kunne bevisst prostata kreft celler til apoptose. I tillegg ble PTK2 også foreslått å være assosiert med utvikling av kreft. Kjent som fokal adhesjonskinase (FAK), PTK2 var en fokal adhesjon tilknyttet protein kinase som er involvert i cellulær adhesjon. Lacoste J et al. [43] presenteres FAK som er nødvendig for celle motilitet av PCa og styrke metastasering. Sumitomo M et al. [44] indikert nøytral endopeptidase (NEP) kunne inhibere FAK-fosforylering av tyrosin, som bidrar til invasjon og metastaser i PC-cellene gjennom flere reaksjonsveier. I tillegg har vi foreslått i analysen at en velkjent proto-onkogen, RAF1, kan spille en nøkkelrolle i kreftutvikling hos mennesker [45] – [46]. Det er et medlem av Raf-kinase familien av serin /treonin-spesifikke protein kinaser, der dens brødre kinase B-Raf var den store spilleren i kreftutvikling hos mennesker. Omtrent 20% av alle undersøkte humane tumorprøver viser en mutert B-Raf-genet [47]. Nylig, Ren et al. [48] foreslo RAF genet kan være den viktigste bidragsyteren i aktivering av RAS /RAF /MEK /ERK veien i kinesisk PCa. Keller et al. [49] og Escara-Wilke et al. [50] sa Raf-kinase-inhiberende protein (RKIP) kunne være et lovende faktor i terapi. Oppsummert, vi avsluttet fra vår analyse at fire gener (EGFR, ErbB2, PTK2 og RAF1) gjennomgår positiv seleksjon kan være viktig i reguleringen av PCa utvikling via ulike mekanismer. Kombinert med det nære forholdet mellom PCa og disse genene, foreslo vi at disse fire genene kan være nøkkelen i RTK /ERK veien. Gjennom vedheft, cellesignale transduksjon, regulering av beslektede gener, og bistå gen-gen eller protein-protein interaksjoner, utvikling, progresjon, og prognose av kreft kan reguleres. De fire gener kan være den mest lovende mål for terapi i behandling av PCA spesielt i kraft av deres kombinerte effekter.
I denne analysen de fire genene (EGFR, erbB2, PTK2, og RAF1) vi foreslått var under naturlig seleksjon, som støttet visningene vi presentert ovenfor. Det finnes tre forskjellige typer av naturlige valg: positiv utvelgelse, negativ seleksjon, og balansering utvalg. Forskjellige typer av utvalg ville lede til utvikling eller rensing av de arter, som enten positiv eller negativ seleksjon kan være mer viktig. På nivået av loci og gener, presenterte vi betingelsene for utvikling for RTK /ERK-reaksjonsveien. Ifølge sine suggererende terskler (| IHS | 1,65), ble positivt loci valgt. Etter å kombinere den tilhørende analyse og eQTL metoden, fem SNPs (rs11238349, rs17172438, rs984654, rs11773818, og rs17172432) ble identifisert som betydelige loci som kan spille en nøkkelrolle i PCA risiko. Sporing nyere forskning, ble disse loci sies å være mulige nøkkelfaktorer i kreftrisiko. I 2009, Dong et al. [51] studerte rollen vekst, differensiering og apoptose gener i å regulere nyrekreft, noe som innebar at rs11238349 i EGFR kan være statistisk signifikant assosiert med risiko for nyrekreft. På samme tid, Hong et al. [52] presenteres potensialet signifikant sammenheng i loci av EGFR (rs11773818 og rs17172432) og risiko for brystkreft, selv uten replikering, i deres stadium II analyse. Med hensyn til forholdet av disse SNPs med andre kreftformer og funksjonen av angiogenese for EGFR-genet, sluttes vi at SNP’er vi foreslått kan være forbundet med metastase av Pca til nyre, bryst og andre indre organer.
Med det naturlige utvalget effekter, de fire genene så ut til å være mer viktig i regulering av utvikling og progresjon av Pca basert på menneskelige befolkningen analyse ved hjelp av koblingsulikevekt (LD) -baserte metoder. Forklaringer på utviklingen av PCa kan være assosiert med utviklingen i gen- og locus-nivå. I tillegg, kombinert med gente pathway analyse og molekylær evolusjon metoden, vi ikke bare forklare nøkkelrolle av veien i utviklingen av PCA men også fått ny innsikt i potensielle rolle molekylær evolusjon i veien.
begrensninger
Den presenterte studien kombinere ulike analyser har noen begrensninger. Først er det en rekke kriterier for å vurdere naturlig seleksjon i en befolkning. Som bare ett av disse målingene, kan IHS være begrenset i estimeringen. For det andre ble det eQTL og positiv utvelgelse basert på tilgjengelige databaser, som gjorde det vanskelig å unngå mangler i resultatene. Til slutt bør enhver statistisk analyse bekrefter avvikene. Så det virkelige foreningen trenger videre forskning.
Konklusjoner
I konklusjonen, er et verdensomspennende sykdom som medfører uvurderlig tap for helse og økonomi prostatakreft. Den RTK-ERK veien ble sagt å være et viktig ledd i denne kreft utvikling og progresjon. Ved å kombinere naturlig seleksjon, gen-baserte sti-analyse, og andre tilhørende analyse, foreslo vi at veien var signifikant assosiert med PCa risiko, karakterisert ved at mutasjonen av EGFR, erbB2, PTK2, RAF1, og beslektede SNP’er i genene kan være nøkkelen ledd i utviklingen av kreft. Men gitt at den spesifikke locus i EGFR med positiv utvelgelse ble plassert i en ikke-fungerende intron, den virkelige funksjonen til dette intron i utviklingen av kreft krever ytterligere oppmerksomhet.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1 .
Resultatene av foreningen analyse for Pca risiko på SNPs nivå med logistisk regresjonsmodell justert for alder
Doi. 10,1371 /journal.pone.0078254.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Uttrykk for kvantitativ egenskap loci (eQTLs) analyse med Genève i tre forskjellige databaser (HapMapIII, Muther sunne kvinnelige tvillinger og Genève GenCord personer). * De resultatene som presenteres i tabellene var betydelig innsamling fra total eQTLs analyse for alle SNPs i tabell 3.
doi: 10,1371 /journal.pone.0078254.s002 plakater (DOC)
Takk
Vi takker kinesiske Consortium for prostatakreft Genetics (ChinaPCa) for å gi de opprinnelige dataene i vår studie. Den kinesiske Consortium for prostatakreft genetikk er en institusjon som i hovedsak studerer prostatakreft blant kineserne.
