Abstract
Innledning
Behandlingsrelatert død (TRD) er fortsatt en alvorlig problem i småcellet lungekreft (SCLC), til tross for de siste forbedringene i støttebehandling. Imidlertid har få studier vurderes formelt tidstrender i andelen TRD i løpet av de siste to tiårene. Hensikten med denne studien var å bestemme frekvens og mønster av TRD over tid.
Metoder
Vi undersøkte fase 3-studier utført mellom 1990 og 2010 for å ta rollen som systemisk behandling for SCLC. Tiden trenden ble vurdert ved hjelp av lineær regresjonsanalyse.
Resultater
I alt 97 studier inkludert nesten 25.000 inkluderte pasienter ble analysert. Den samlede TRD andel var 2,95%. Når det gjelder tid trend, mens det ikke var statistisk signifikant, den hadde en tendens til å avta, med en 0,138% reduksjon per år og 2,76% nedgang per to tiår. Den vanligste dødsårsaken var neutropen feber uten noen betydelig tid trend i sin forekomst i løpet av årene undersøkt (p = 0,139). Men dødsfall på grunn av febril nøytropeni samt alle årsaker hos pasienter behandlet med ikke-platina kjemoterapi økt signifikant (p = 0,033).
Konklusjoner
Den samlede TRD rate har vært lav, men ikke ubetydelig, i fase III-studier for SCLC løpet av de siste to tiårene
Citation:. Ochi N, Hotta K, Takigawa N, Oze jeg, Fujiwara Y, Ichihara E et al. (2012) behandlingsrelatert død hos pasienter med småcellet lungekreft i fase III-studier i løpet av de siste to tiårene. PLoS ONE 7 (8): e42798. doi: 10,1371 /journal.pone.0042798
Redaktør: Pan-Chyr Yang, National Taiwan University Hospital, Taiwan
mottatt: 17 januar 2012; Godkjent: 12 juli 2012; Publisert: 6. august 2012 |
Copyright: © Ochi et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
Konkurrerende interesser:. Dr. Hotta ble betalt en godtgjørelse for å forelese fra Sanofi-Aventis Japan, Nihon Kayaku, Lilly Japan og Chugai farmasøytiske. Drs. Takigawa og Kiura ble betalt en godtgjørelse for å forelese fra Sanofi-Aventis og Chugai farmasøytiske, Japan. De andre forfatterne rapporterer ingen interessekonflikt. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer
Innledning
Kjemoterapi er bærebjelken i behandlingen for små-celle lungekreft (SCLC).; Det er allment akseptert at pasienter med begrenset stadium SCLC (LD-SCLC) har forlenget overlevelse med systemisk kjemoterapi i kombinasjon med brystbestråling [1], [2]. Selv hos pasienter med forlenget stadium SCLC (ED-SCLC), har kjemoterapi gitt en overlevelsesfordel, med en median overlevelse på over 1 år [3] -. [5]
Men kjemoterapi relatert toksisitet noen ganger fører til behandlingsrelatert død (TRD) og ofte til forverring i pasientens kvalitet-of-life. Dermed toksisitetsprofilen informasjon samt data om effekt fra fase III-studier er avgjørende for en full diskusjon av leger og pasienter i klinisk praksis.
Selv om det har vært mange fase III studier med SCLC pasienter som undersøker effekten av kjemoterapi, har få studier fokusert spesielt på hyppigheten eller mønster av kjemoterapi-relaterte fatal toksisitet. Målet med denne studien var å avklare dette spørsmålet og dets tidstrender i løpet av de siste to tiårene, ved hjelp av data fra fase III systemiske behandlingsstudier som omfattet ca 25 000 pasienter.
Materialer og metoder
Trials
Vi har utført et søk etter studier rapportert fra januar 1990 til mars 2010. for å unngå publikasjonsskjevhet, vi identifisert både publiserte og upubliserte studier gjennom et databasert søk på PubMed database og sammendrag fra ti tidligere konferanser i American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, og International Association for studier av lungekreft. Vi brukte følgende søkeord:
lungekreft, kjemoterapi og randomisert kontrollert studie
. Søket ble forlenget med en grundig undersøkelse av referanselister fra originalartikler, oversiktsartikler, relevante bøker, og Physician data Query register av kliniske studier.
Trial Utvalg
fase III studier som undersøkte systemisk behandling av tidligere ubehandlet LD- og ED-SCLC pasienter med cytostatika var kvalifisert. Trials utformet med samtidig thorax strålebehandling (TRT) eller profylaktisk kranial bestråling sekvensielt etter induksjon av kjemoterapi ble inkludert. Noen fase III-studier innlemmet pasienter med både LD- og ED-SCLC. Trials som ga data for TRD i hver rapport ble inkludert. Kliniske studier av berging kjemoterapi (andrelinje eller senere-innstilling) var ikke kvalifisert.
datainnsamling og dataelementer
For å unngå skjevhet i data abstraksjon prosessen, fire medisinske onkologer (NO, IO , YF, og KH), hvorav tre (NO, IO, og KH) inneha styre sertifikater i medisinsk onkologi, abstraherte data uavhengig av forsøkene og deretter sammenlignet resultatene, som beskrevet tidligere [5] -. [13]
følgende informasjon er hentet fra hver rapport: år med prøving initiering, årstall, antall pasienter inkludert og randomisert, andel pasienter med en god performance status (PS), andel av mannlige pasienter, median alder av pasienter , antall kjemoterapeutiske regimer, beskrivelse av administrasjonen av samtidig eller sekvensiell thorax bestråling, behandlingsregimer ved hver behandling arm, totalt antall pasienter med TRD, årsaken til TRD i hver behandlingsgruppe, og definisjonen av LD eller ED (definisjonene av LD- og ED-SCLC variert noe fra rettssaken til rettssak, men vi fikk ikke omdisponere hver pasient strengt i denne studien fordi vi ikke var i stand til å få tilgang til enkelte pasientdata).
Alle data ble sjekket for indre konsistens, og uenighet ble løst ved diskusjon blant etterforskerne
Definisjon av TRD
Vi definerte TRD bør tilfredsstille alle follo:.
døden inntreffer innen 4 uker etter avsluttet behandling,
død «muligens», «sannsynligvis» eller «definitivt» relatert til behandling rapportert av etterforskere, som definert tidligere [6], [7].
død uten klare bevis for noe annet dødsårsak (dvs. sykdomsprogresjon)
Vi har også definert febril nøytropeni (FN) -associated død, den vanligste årsaken til dødelig forgiftning under kjemoterapi [7], som døden knyttet til feber av ukjent opprinnelse uten klinisk eller mikrobiologisk dokumentert infeksjon med nøytrofile granulocytter 1,0 × 10
9 /L og feber 38,3 ° C. Generelt, nyere studier inkludert i denne studien definert TRD og /eller FN-relaterte dødsfall klart i sine rapporter. Men tidligere studier tendens til å bli liggende deres definisjoner vage og ikke å oppgi dem spesifikt. Som svar på denne situasjonen, vi prøvde best å kontakte de viktigste forfatterne av rapportene for hvert forsøk for å avklare dette, og for å få nøyaktig antall TRD og FN-relaterte dødsfall. I tilfelle kan vi ikke motta tilleggsinformasjon til tross for disse intensiv innsats, vi godtatt antall TRDs og FN-relaterte dødsfall som ble beskrevet i disse rapportene.
Dataene vi har samlet inn fra hvert forsøk også inkludert antall stratifisert ved representant årsak til giftige død annet enn FN-relaterte ett. På grunnlag av våre tidligere studie, var årsakene til TRD oppsamlet som følger [7]: FN, blødning, nyresvikt, sentralnervesystem (CNS) lidelser, kardiovaskulære lidelser og pulmonal lidelse. Hemoptysis, øvre og nedre gastrointestinale blødninger, og disseminert intravaskulær koagulasjon relatert blødning var alle kategorisert som «blødning», mens både CNS iskemi og blødning ble klassifisert som «CNS lidelse». «Kardiovaskulær sykdom» inkludert iskemi, infarkt, embolisme eller i en hvilken som helst annen enn den CNS (dvs. myokardinfarkt og lungeemboli) organ. «Lungelidelser» inkludert alle andre enn lungeemboli, inkludert infeksjon uten nøytropeni lungesykdommer (dvs. lungebetennelse) [7].
kvantitative data Synthesis
Forekomsten av TRD ble definert som antall av TRDs delt på antall randomiserte pasienter. For å beregne de årlige endringen i TRD forekomst i observasjonsperioden beregnet vi dette nummeret for hvert årstall. Sammenhengen mellom årstall og forekomst av TRD ble analysert ved hjelp av lineær regresjonsanalyse, vektet etter utvalgsstørrelsen. Alle
p
-verdier samsvarer tosidige tester, og signifikans ble satt til p 0,05. Statistiske analyser ble utført ved bruk av STATA programvare (ver 10;. StataCorp, College Station, TX, USA).
Resultater
Trial flyt og karakteristikker av de kvalifiserte forsøk
Figur 1 viser et flytskjema for denne studien. Totalt har vi identifisert 97 studier som følge av databaserte og manuelle søk (File S1). I alt ble 24,152 pasienter randomisert og tildelt 208 behandlingsarmer. Tabell 1 viser egenskapene til alle kvalifiserte forsøk. Median Andelen av randomiserte pasienter med en god PS (0 eller 1), og at av mannlige pasienter i alle forsøk var 80,0 og 71,0%, respektivt. De fleste studiene hadde to kjemoterapiarmene (86,6%). Antallet studier designet for å tildele TRT i tillegg til kjemoterapi var 53 (54,6%).
Median antall randomiserte pasienter og andel pasienter med en god PS i hvert forsøk økt betydelig , med 8.489 pasienter og 1,075% per år, henholdsvis (regresjonskoeffisienter = 8.489 og 1.075, tilsvarende en 8,489 og 1,075% økning per år; p = 0,003 og 0,009, henholdsvis fig. 2A og B). Andelen mannlige pasienter, viste imidlertid ingen spesiell endring over tid (Fig. 2C).
En god PS ble definert som en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS på 0 eller 1. Alle analysene var vektet av utvalgsstørrelsen. A. Median antall randomiserte pasienter. B. Andel pasienter med en god PS. C. Andel mannlige pasienter.
Tidstrender for behandlingsregimer
Figur 3 viser endringene i behandlingsregimer i løpet av de siste to tiårene. Når det gjelder platinabaserte regimer, var andelen av cisplatin bruk var i hovedsak konstant i løpet av perioden (regresjon koeffisient = 0,599, tilsvarende en 0,599% økning per år; p = 0,549, Fig. 3A), mens karboplatin (CBDCA) -inneholdende regimer øket årlig (regresjonskoeffisienten = 2,527 [2,527% økning per år]; p = 0,004, fig. 3B). I motsetning til bruk av ikke-platinakombinasjonsregimer, og at cyklofosfamid, doksorubicin, og vinkristin (CAV) -baserte regimer sunket betraktelig i løpet av de to siste tiårene, ved 3,438% (p 0,001) og 3,300% (p = 0,001) per år, henholdsvis (fig. 3 C og D).
Alle analyser ble vektet etter utvalgsstørrelsen. A. Cisplatin holdig diett. B. Carboplatin holdig diett. C. Ikke-platina-regime. D. CAV (cyklofosfamid, doxorubicin og vinkristin) -basert regime.
Tid trender i generelle TRD forekomst
Data for beregning av den totale forekomsten av TRD var tilgjengelige for alle 97 forsøk med sine 208 kjemoterapiarmene (24,152 pasienter), mens informasjon om dødsårsaker ble gitt for 154 armer (74,0%, 17,570 pasienter). Det rå TRD andel i den samlede kullet var 2,95%. Av disse er den mest vanlige dødsårsaken neutropen feber (FN) (1,25%), etterfulgt av lungelidelse (0,45%). De grove TRD andeler av andre årsaker samlet inn i denne studien var svært lavt sammenlignet med FN og lungelidelse (blødning 0,03%, nyresvikt 0,05%, CNS lidelse 0,02%, kardiovaskulær lidelse 0,12%, og andre 0,18%).
Deretter vurderes vi tidstrender i TRD forekomst. Det var stabil over de siste to tiårene, med ingen statistisk signifikant forskjell (regresjonskoeffisienten = -0,138, p = 0,15). Dette tilsvarer en reduksjon 0,138% per år; Men det betyr at teoretisk reduserte forekomsten TRD med 2,76% per to tiår (Fig. 4A). Videre vurderes vi som klinisk faktor rammet denne gangen trend (tabell 2). I de fleste kliniske situasjoner, var det ingen særlig forskjell i tidstrend, mens interessant, da begrenset til pasienten kullene er behandlet med et ikke-platina diett, var det en signifikant økning i TRD insidens (0,146% økning per år; p = 0,033 ). Vi observerte ingen signifikant økning eller reduksjon i TRD forekomst med andre behandlingsregimer, inkludert cisplatin-, carboplatin-, og CAV-baserte regimer (p = 0,270, 0,390 og 0,570, henholdsvis).
Analysen var vektet av utvalgsstørrelsen. A. Samlet forekomst av TRDs. B. Forekomst av FN (febril nøytropeni) -relaterte TRDs.
Fordi FN var den vanligste årsaken til dødelig forgiftning under kjemoterapi, vi fokusert spesielt på forekomst og mønster av FN-relaterte dødsfall. Totalt var det ingen signifikant tid trend i TRD, med en regresjon koeffisient på 0,035 og p-verdi på 0,259 (fig. 4B). Gjennom hele perioden, andelen av FN-relaterte dødsfall var lik på tvers av de fire regimer (cisplatin-basert 0,649%, karboplatin-baserte 0,652%, ikke-platina 0,645%, og CAV-baserte regimer 0,704%). Imidlertid mønsteret av tiden utviklingen var forskjellig blant de regimer (Fig. 5A D). Ikke-platina regimer ble assosiert med en signifikant økning i døden i løpet av årene, med et 0,155% økning per år (regresjon koeffisient = 0,155; p = 0,037, Fig. 5C), mens ingen årlig endring i andel ble observert for den annen behandlingsregimer. (cisplatin-, carboplatin- og CAV-baserte regimer; p = 0,337 [fig. 5A] 0,857 [fig. 5B], og 0,123 [fig. 5D], henholdsvis)
Alle analysene var vektet etter utvalgsstørrelsen. A. Cisplatin holdig diett. B. Carboplatin holdig diett. C. Ikke-platina-regime. D. CAV (cyklofosfamid, doxorubicin og vinkristin) -basert regime.
Diskusjoner
Vi fant at forekomsten av samlede TRDs tendens til å avta i løpet av de siste to tiårene, selv om det var ikke statistisk signifikant (p = 0,15, fig. 4A). I motsetning til forekomsten av FN-dødsfall var ganske stabil (Fig. 4B). I tillegg stratifisert etter behandlingsregime, non-platina kjemoterapi produsert en økt forekomst av både TRD (tabell 2) og FN-relaterte dødsfall (Fig. 5C) år for år.
I denne studien, var den samlede TRD forekomsten synes å ha sunket i løpet av de siste to tiår, med en regresjon koeffisient på -0,138, noe som betyr en reduksjon på 0,138% per år og 2,76% per to tiår (fig. 4A). Dette fenomenet kan være delvis korrelert med observasjonen at antall forsøk konstruert for å vurdere TRT, som inkluderte potensielt indusert dødelig lungefibrose, redusert med årene, med en regresjonskoeffisient på -0,162 (0,162% reduksjon per år; p = 0,042) . En annen hypotese er forbedringen i støttebehandling. I NSCLC, selv hos pasienter fordelt til den beste støttebehandling alene arm, var median overlevelse forlenget [14]. Tilsvarende, i SCLC, støttebehandling forbedret over tid, noe som resulterer i en reduksjon i forekomsten av generell TRD. Videre leting er garantert å avklare de viktige faktorene som har bidratt til denne utviklingen.
På den annen side, FN-relaterte dødsfall var lik over studieperioden (Fig. 4B). En mulig årsak til dette er at kjemoterapeutika med relativt høy myelotoksisitet, slik som etoposid eller antracykliner, har gjentatte ganger blitt undersøkt i kliniske studier i løpet av de siste to tiårene i SCLC [3], [15], [16]. For det andre ville man lurer vurdere den potensielle effekten av bruken av granulocytt-kolonistimulerende faktor (G-CSF) på reduksjon i risikoen for FN-relaterte dødsfall [17], men G-CSF har vært brukt i fase III-studier siden begynnelsen av 1990, tilsvarende omtrent til begynnelsen av målet periode undersøkt her [18] – [20]. Dermed G-CSF-bruk ville trolig ha like påvirket forekomsten av FN-relaterte dødsfall i løpet av studieperioden. Videre vedvarer uenighet om virkningen av forebyggende eller rutinemessig bruk av G-CSF på klinisk utfall, inkludert behandlingsrelaterte og total dødelighet [21], [22]; Det er foreløpig ingen definitive bevis om effekten av bruken på utfallet. Endelig har vi ingen definitive data for å validere de ovennevnte hypoteser. Nye midler som besitter mindre myelotoksiske profiler bør utvikles for å redusere FN-relaterte dødsfall.
I mellomtiden har både den totale forekomsten av TRD og forekomst av FN-relaterte dødsfall økt i non-platina regimer gjennom årene (tabell 2 og fig. 5C). De fleste av de ikke-platina regimer undersøkt her besto av flere agenter (dvs vekslende regimer, bytte regimer, og fikk kombinasjonsbehandling med tre eller flere legemidler) [23] – [28], som syntes å være mer giftig [7]. Forutsatt at andelen av FN-relaterte dødsfall utgjorde en stor fraksjon av de totale TRDs, kan den samlede TRD forekomst hos ikke-platina regimer har rett og slett økes i overensstemmelse med økningen i FN-relaterte dødsfall. Den absolutte antall studier som undersøker non-platina regimer har gått ned; dermed disse funnene ser ut til å ha mindre betydning for klinisk praksis.
Vår studie har flere begrensninger. Først denne analysen forsøkt å kaste et stort nett for å fange flere heterogene studier for databasen, og resultatene av denne studien har flere potensielle confounders og en grad av usikkerhet. Sekund, våre analyser ikke er basert på individuelle pasientdata. Forskjeller i pasient kliniske kjennetegn, i motsetning til forskjeller i egenskapene til studiearmene (kjemoterapi), vil direkte ha påvirket toksisitetsprofilene. For det tredje kan en publikasjonsskjevhet eksisterer. Sterkt giftige agenter eller regimer kanskje ikke blitt rapportert, noe som resulterer i en undervurdering av TRD forekomsten. For å redusere denne skjevheten, har vi inkludert både publiserte og upubliserte (abstrakte only) forsøk. For det fjerde, faktiske TRD tall i denne studien syntes å være lavt sammenlignet med det ble sett i klinisk praksis [29]. En forklaring på dette avviket kan være at pasientene kvalifisert i slike kliniske studier generelt har en tendens til å ha bedre rammebetingelser enn de pasientene som behandles i klinisk praksis. En annen forklaring er at i kliniske studier, kan etterforskerne har en tendens til å produsere «positive» resultater; det vil si, de ville takle ekte behandlings’related «dødsfall som behandlings’unrelated dødsfall ubevisst. Dermed observert TRD tall i kliniske studier kan være mindre enn den sanne verdien.
Til slutt kan definisjonen av TRD og /eller FN-relaterte dødsfall har vært noe vag. Vi i utgangspunktet definert både TRD og FN-relaterte dødsfall i denne studien som beskrevet i metodedelen. Imidlertid gjorde alle prøvelsene vi inkludert her ikke har identiske TRD og FN definisjoner, som var den viktigste begrensningen i vår abstrahert databasert analyse. Gitt at nevnt ovenfor, alle våre Resultatene bør tolkes med forsiktighet.
I konklusjonen, den generelle TRD andelen var lav og har gått ned ganske gradvis, men er fortsatt ikke ubetydelig i fase III-studier for SCLC. Leger bør være oppmerksomme på disse trendene og gjøre sitt beste for å redusere risikoen for dødelig forgiftning.
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
liste over 97 studier inkludert i denne studien og dens egenskaper.
doi: 10,1371 /journal.pone.0042798.s001 plakater (docx)
Takk
Vi takker legene. Rodrigo Arriagada, Angel Artal-Cortes, Linda Ashcroft, Jeffrey Crawford, Allan K. Hackshaw, Nasser Hanna, David F. Heigener, Andreas Hermes, Peter W.M. Johnson, Ritsuko Komaki, Primo N. Lara, Jr., Nathalie Leclercq, Serge Leyvraz, Hellie Lithoxopoulou, Paul Lorigan, Kell Østerlind, Jean-Louis Pujol, Jean-Paul Sculier, Richard J. Stephens, Nicholas Thatcher, Johanna N. Timmer -Bonte, Thierry Urban og Konstantinos Zarogoulidis for å gi verdifull informasjon om generelle TRD tall og årsakene til TRD i sine studier.
