Abstract
Formål
Boron nøytronfangingseffektivitet terapi (BNCT) er en selektiv strålebehandling for svulster som fortrinnsvis akkumuleres narkotika bærer stabil bor isotopen
10B. BNCT er blitt evaluert klinisk som et alternativ til konvensjonell strålebehandling for behandling av hjernetumorer, og mer nylig, tilbakevendende fremskreden hode- og nakkekreft. Her undersøkte vi effekten av BNCT på prostatakreft (PCA) med en
in vivo
mus xenograft modell som vi har utviklet.
Materialer og metoder
Mus bærer xenotransplanted androgen-uavhengige humane PCa-cellelinje, PC3, ble inndelt i fire grupper: Gruppe 1: ubehandlede kontroller; Gruppe 2: Boronophenylalanine (BPA); Gruppe 3: nøytron; Gruppe 4: BPA-mediert BNCT. Vi sammenlignet xenograft vekst hos disse gruppene, og kroppsvekt og hvilken som helst forstyrrelse motilitet ble registrert. Immunhistokjemisk (IHC) studier av markør spredning, Ki-67, og TUNEL farging ble utført 9 uker etter behandling.
Resultater
in vivo
studier vist at BPA -mediert BNCT betydelig forsinket tumorvekst sammenlignet med de andre gruppene, uten alvorlige bivirkninger. Det var en signifikant forskjell i forekomsten av frihet fra ganglag abnormiteter mellom BPA-mediert BNCT gruppen og de andre gruppene. IHC-studier viste at BNCT behandling signifikant redusert antall Ki-67-positive celler i sammenligning med kontrollene (gjennomsnitt ± SD 6,9 ± 1,5 vs. 12,7 ± 4,0, p 0,05), mens det ikke var noen forskjell i antall apoptotiske celler, noe som tyder på at BPA-mediert BNCT redusert PCa progresjon uten å påvirke apoptose på 9 uker etter behandling.
Konklusjoner
Denne studien har gitt de første prekliniske proof-of-prinsippet data som tyder på at BPA-mediert BNCT reduserer
in vivo
vekst av PCa. Selv om videre studier vil være nødvendig, kan BNCT være en roman potensiell behandling for PCa
Citation. Takahara K, Inamoto T, Minami K, Yoshikawa Y, Takai T, Ibuki N et al. (2015) The Anti-proliferativ effekt av Boron nøytronfangingseffektivitet Therapy i en Prostate Cancer Xenotransplantat Model. PLoS ONE 10 (9): e0136981. doi: 10,1371 /journal.pone.0136981
Redaktør: Joseph Najbauer, Universitetet i Pécs Medical School, UNGARN
mottatt: 26 mars 2015; Godkjent: 11 august 2015; Publisert: 01.09.2015
Copyright: © 2015 Takahara et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter fil
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Boron nøytronfangingseffektivitet terapi (BNCT) er en binær behandlingsform for kreft som er basert på oppsamling av midler som inneholder ikke-radioaktiv isotop bor-10 (
10B), en bestanddel av naturlig elemental bor, i kreftceller, etterfulgt av bestråling med lavenergi termiske nøytroner for å gi høy lineær energioverføring alfapartikler og Skyve lithium-7 kjerner [1, 2]. Fordi disse partikler har en kort banelengde på 5-10 um i vann, blir de cytotoksiske effektene innelukket i bor-10-inneholdende celler, om
10B atomer er selektivt akkumuleres i svulstceller. Således, for BNCT for å lykkes, det krever selektiv levering av store mengder
10B til tumorceller.
10B-inneholdende forbindelser kan akkumuleres selektivt til tumorceller ved flere mekanismer. To av de vanligste
10B bærere som brukes i kliniske BNCT studier, designet for behandling av ondartet hjernesvulst, melanomer, ubrukelig hode og hals svulster og kreft i munnhulen, er L-para-boronophenylalanine-
10B (BPA , C9H1210BNO4) og natrium mercaptoundecahydrododecaborate-
10B (BSH, Na210B12H11SH) [1]. BPA ble opprinnelig evaluert som bor levering agent for melanom, og BNCT av BPA-lastet svulster resulterte i høye nivåer av tumorkontroll [3]. BPA blir selektivt og fortrinnsvis akkumuleres i svulstceller som et resultat av forsterket aminosyremetabolisme ved aktiv transport over cellemembranen kreft sammenlignet med normale celler [4]. BPA har vært benyttet i eksperimentelle studier av hjernesvulst terapi [5, 6] Følgende rapporter som indikerer at det er fortrinnsvis akkumulert i rotte gliosarcoma, menneske glioma xenografter, og muse-mamma adenokarsinomer [7]. BSH er avhengig av blod-hjernebarrieren for å oppnå selektiv akkumulering i tumorceller i forhold til normal hjerne [8]. BSH passerer ikke den intakte blod-hjerne-barrieren i normal hjerne, men er levert til tumorer fordi tumorvaskulatur ikke danner de tette overgangene i forbindelse med blod-hjerne-barrieren. Da bor-konsentrasjonen som oppnås med BSH i blodet kan være så høyt som i tumoren, vil skade på vaskulære endotelceller i hjernen være den primære determinant av stråleskader på sentralnervesystemet [9].
BNCT er blitt evaluert klinisk som et alternativ til konvensjonell strålebehandling for ondartet hjernesvulst (glioma), og mer nylig, tilbakevendende lokalt fremskreden hode- og nakkekreft [10]. Men det har vært noen rapporter om bruk av BNCT for behandling av prostatakreft (PCA). I den foreliggende
in vivo studie
derfor vurderes hvorvidt vi BPA-mediert BNCT vil påvirke veksten av xenopodet androgen-uavhengig PCa cellelinje, PC3. Vi fant at BPA-mediert BNCT reduserte veksten av PC3 xenografter uten alvorlige bivirkninger.
Denne studien gir de første prekliniske proof-of-prinsippet data som tyder på at BPA-mediert BNCT reduserer veksten av PCA xenografter
in vivo
, noe som tyder på at dette kan være en lovende ny terapeutisk tilnærming for pasienter med PCa.
Materialer og metoder
Cellelinjer linjer~~POS=HEADCOMP
PC3 cellene kjøpt fra American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Cellene ble opprettholdt i RPMI1640 supplementert med 10% føtalt bovint serum (FBS) og 1% penicillin /streptomycin (Life Technologies, Burlington, Ontario, Canada) ved 37 ° C i en 5% CO
2 atmosfære.
-borforbindelser
BPA ble vennlig levert av Dr. Mitsunori Kirihata (Research Center for Boron nøytronfangingseffektivitet Therapy, Research Organization for the 21st Century, Osaka Prefecture University, Sakai, Japan), og omdannes til en fruktose kompleks. En vandig oppløsning av BPA-komplekset ble fremstilt ved en konsentrasjon på 250 mg /ml (21,28 mg
10B /ml). For å evaluere
10B konsentrasjoner i mus, ble BPA injisert intraperitonealt i en dose på 250 mg /kg i overensstemmelse med tidligere studier [11, 12].
Bestemmelse av bor konsentrasjonen av ICP-AES
Denne studien ble utført i henhold til anbefalingene i guide for omsorg og bruk av forsøksdyr av National Institutes of Health (S1 ANKOMMER sjekkliste). Protokollen ble godkjent av Osaka Medical College Animal Care og bruk Committee (Permit Number: 26075). Alle operasjoner ble utført under bedøvelse med 2% isofluran innånding, og alle anstrengelser ble gjort for å minimere lidelse. Kvantitativ bestemmelse av bor ble gjennomført av induktivt koblet plasma-atomemisjons spektrofotometrisk (ICP-AES) -metoden. PC3 celler (1×10
6) med 50 ul Matrigel (Becton Dickinson Laboratorium, Franklin Lakes, NJ) og 50 ul av serumfritt RPMI 1640 ble injisert subkutant inn på baksiden av leggen av 6 ~ 8 uker gammel mannlig atymiske nakne mus med en 27-gauge nål under bedøvelse med 2% isofluran innånding. Ved uke 2 etter PC3 celleinjeksjon, da PC3 xenotransplantater ble følbar, BPA kompleks i en konsentrasjon på 250 mg /ml (21,28 mg
10B /ml) ble injisert intraperitonealt inn i tumorbærende mus. Prøver av hjerte, blod, hjerne, lever, nyre, lunge, og tumor ble oppsamlet ved to og fire timer etter injeksjon, spaltet med salpetersyre oppløsning, som er lagret i destillert vann ved romtemperatur over natten, og deretter underkastet den bor-konsentrasjon assay ved å bruke en ICP-AES instrument (SPS 3100, SSI, nanoteknologi, Tokyo, Japan). Antallet av mus i hver gruppe var 3.
BNCT for PC3 xenoimplantater
PC3-celler (1×10
6) med 50 ul av Matrigel og 50 ul av serumfritt RPMI 1640 ble injisert subkutant på baksiden av benet av 6 ~ 8-uker gamle hann atymiske nakne mus med en 27-gauge nål under bedøvelse med 2% isofluran inhalering. Dagen for injeksjon av PC3-celler ble tatt som utgangspunkt og definert som dag 0. Ved uke 2 etter PC3 celleinjeksjon, da PC3 xenotransplantater ble håndgripelig ble musene inndelt i fire grupper: Gruppe 1: ubehandlet kontroll, gruppe 2: BPA, Gruppe 3: nøytron, og Gruppe 4: BPA-mediert BNCT. Antallet av mus i hver gruppe var 6. I grupper 3 og 4, er de tumorer i ben ble underkastet termisk nøytron bestråling ved tungtvannsanlegg av Kyoto University Research Reactor i 60 minutter ved en effekt av 1 MW. Hver mus ble holdt innenfor et spesielt utformet akryl bur under bestrålingen, og en LiF-plate (50 mm tykk) ble anvendt for å skjerme kroppen fra termiske nøytroner, mens den tumor-inokulerte ben ble eksponert. I gruppe 4 ble BPA administrert intraperitonealt 2 timer før bestråling i en dose på 250 mg /kg. Tumorvolummålinger ble utført en gang i uken, og beregnes ved anvendelse av formelen: lengde x bredde x dybde x 0,5236 [13]. På 9 uker, ble musene avlivet og svulstene var forberedt på histologisk undersøkelse.
Histologisk undersøkelse
For immunhistokjemi, vev ble forankret i oktober forbindelse (Miles Scientific, Elkhardt, IN) og smekk -frozen i flytende nitrogen. Frosne seksjoner 6 um tykke ble montert på silan-belagte objektglass og lufttørket i en time. Celle apoptose ble bekreftet ved påvisning av fragmentert DNA, ved anvendelse av en kolorimetrisk deadend TUNEL System (Promega, Madison, WI) i henhold til produsentens instruksjoner. Som markører for cellevekst, ble seksjonene farget med anti-Human Ki-67 eFluor 570 (eBioscience, Frankfurt, Tyskland, 1: 200) og anti-SMA-aktin (Sigma-Aldrich Japan KK, Tokyo, Japan, 1: 500) . Nuclear teller-farging ble utført ved inkubering med 4 «, 6-diamidino-2-fenylindol (DAPI) oppløsning (Sigma-Aldrich, 1 ug /ml i PBS) i 10 minutter ved romtemperatur. Dobbelt positive celler ble talt og i gjennomsnitt for kvantitativ analyse.
Statistisk analyse
Alle verdier oppnådd i immunhistokjemiske (IHC) studier er presentert som gjennomsnitt ± SD, og de for
in vivo
kroppsvekt, tumorvolum, og måling av
10B konsentrasjoner er presentert som gjennomsnitt ± SEM. Statistiske sammenligninger mellom to gruppene ble utført av uparede Student
t
test. De perioder mus forble fri for ganglag abnormiteter ble konvertert til Kaplan-Meier plott, og betydningen av forskjellene mellom dem på p 0,05 ble beregnet ved hjelp av generalisert log-rank test
Resultater
.
Timing av peak
10B konsentrasjonen etter intraperitoneal injeksjon av BPA
10B konsentrasjoner ble først målt ved boron konsentrasjonen analysen ved hjelp av en ICP-AES instrument i hjerte, blod, hjerne, lever , nyre, lunger og tumor av PC3 tumor-bærende mus for å vurdere den optimale periode for nøytroninnfangning etter intraperitoneal injeksjon av BPA ved 250 mg /kg med en 27-gauge nål under bedøvelse med 2% isofluran inhalering. I hvert organ, mus viste høy topp
10B konsentrasjoner på 2 timer, sammenlignet med de i 4 timer.
10B konsentrasjon i tumor både 2 og 4 timer var høy sammenlignet med
10B konsentrasjon i andre organer, spesielt i 2 timer (
10B konsentrasjoner i tumor på 2 og 4 timer var 6,77 ± 2,09 og 1,89 ± 0,91 ug /g henholdsvis,) (fig 1). Derfor konkluderte vi med at det beste tidspunktet for nøytroninnfangning behandling var 2 timer etter injeksjon.
10B konsentrasjon i hjertet, blod, hjerne, lever, nyre, lunger og tumor av PC3 tumorbærende mus ble målt ved hjelp av ICP-AES instrument ved 2 og 4 timer etter intraperitoneal injeksjon av 250 mg /kg BPA.
Vurdering av effekten av BPA-mediert BNCT på kroppsvekten til musene i løpet av behandlingsperioden
for å vurdere hvorvidt BPA-mediert BNCT påvirket vekst og kroppsvekt av musene, dyrene ble overvåket en gang i uken fra 0 uke til 9 uker. Dagen for injeksjon av PC3-celler ble tatt som utgangspunkt og definert som dag 0. Ved uke 2 etter PC3 celleinjeksjon, da PC3 xenotransplantater ble håndgripelig ble musene inndelt i fire grupper: Gruppe 1: ubehandlet kontroll, gruppe 2: BPA, Gruppe 3: nøytron, og Gruppe 4: BPA-mediert BNCT. De gjennomsnittlige kroppsvekt av musene i de fire grupper er vist i figur 2. Ingen signifikant effekt på kroppsvekt ble observert i løpet av behandlingsperioden. Disse resultatene indikerte at ingen av de behandlinger-BPA, nøytron- bestråling eller BPA-mediert BNCT-produsert alvorlige bivirkninger i denne
in vivo
mus xenograft modell.
Gjennomsnittlig kroppsvekt av mus (Group 1: ubehandlet kontroll, gruppe 2: BPA, Gruppe 3: nøytron, Gruppe 4: Det ble ikke BPA-mediert BNCT) fra 0 til 9 ukers vist. Hvert punkt representerer gjennomsnittlig kroppsvekt ± SEM.
Effekt av BPA-mediert BNCT behandling på vekst av PC3 xenografter
Størrelsen på svulster i fire grupper av modell mus var fulgt i opp til 9 uker. Ubehandlede kontrollmus (gruppe 1) og BPA-behandlede mus (gruppe 2) viste hurtig xenograft vekst, og gjennomsnittlig tumorvolum på 9 uker etter starten av eksperimentet var 1611 mm
3 og 1589 mm
3, henholdsvis. Mus utsatt for nøytron-bestråling (gruppe 3) viste noe langsom xenograft progresjon, og den gjennomsnittlige tumorvolumet nådde 1151 mm
3 til 9 uker. Men når xenotransplantater ble utsatt for BPA-mediert BNCT (gruppe 4), tumor progresjon ble betydelig redusert fra 2 uker etter BNCT, og gjennomsnittlig tumorvolum på 9 uker var 202 mm
3. Forskjellene i tumorvolum mellom Gruppe 4 og gruppene 1, 2 og 3 8 og 9 uker etter starten av eksperimentet var signifikant (figur 3A) (p 0,05). Makroskopisk observasjon viste at mus i gruppene 1, 2 og 3 hadde tydelig forstørret palpable tumorer, mens svulster i gruppe 4 mus var nesten umulig å oppdage (figur 3B). Disse xenograft studier vist at BPA-mediert BNCT betydelig forsinket PCa vekst uten alvorlige bivirkninger.
(A) Tumor volum av mus i fire grupper fra 2 til 9 uker etter PC3 injeksjon. Gjennomsnittlig tumorvolum hos mus (gruppe 1: ubehandlet kontroll, gruppe 2: BPA, Gruppe 3: nøytron, Gruppe 4: BPA-mediert BNCT) fra 2 til 9 uke ble vist. Hvert punkt representerer den midlere tumorvolum ± SEM. * P 0,05 forskjellig fra gruppe 1, 2, og 3 ved Students t test. (B) Makroskopiske funn i fire grupper på 9 uker. Hvite piler indikerer en tumor.
Effekt av BPA-mediert BNCT i form av ganglag abnormiteter
For å undersøke hvor mye i hvilken grad PC3 tumorxenotransplantater påvirket gangart av fritt bevegelige mus, vi neste vurderte bevegelighet hos mus i alle grupper. Mus som var blitt behandlet med BPA (gruppe 2) og nøytron-bestråling (gruppe 3) som er utviklet gangart abnormaliteter ved dag 56 og dag 63, henholdsvis, mens omtrent 66,7% av de ubehandlede kontrollmus (gruppe 1) også viste gangart anomalier etter dag 56 . Men ingen av musene utsatt for BPA-mediert BNCT (gruppe 4) som er utviklet motilitet forstyrrelse i løpet av behandlingsperioden (figur 4). I samsvar med det resultat at forskjellene i tumorvolumet mellom Group 4 og grupper 1, 2 og 3 på sent stadium i behandlings var signifikante, satsene for frihet fra ganglag abnormiteter signifikant forskjellig mellom gruppe 4 og gruppe 1, 2 og 3 (p 0,05).
Immunhistokjemisk (IHC) studier av xenograft vev
På 9 uker etter behandling, vevsprøver fra ubehandlede kontrollmus (gruppe 1) og mus utsatt for BPA-mediert BNCT (gruppe 4) ble først undersøkt histologisk ved anvendelse av standard hematoxylin og eosin (H 0,05) (figur 6). Disse IHC studier antydet at BPA-mediert BNCT bremset PCa progresjon uten å påvirke apoptose på 9 uker etter behandling
xenograft vev av mus. (Gruppe 1: ubehandlet kontroll og Gruppe 4: BPA-mediert BNCT) ble farget med TUNEL og antallet av apoptotiske celler ble kvantifisert. Hvite piler indikerer tunel + celler
xenograft vev av mus (Gruppe 1: ubehandlet kontroll og Gruppe 4: BPA-mediert BNCT). Ble farget med Ki67, SMA-aktin, og DAPI (A: DAPI B : Ki67 C: SMA-aktin D: Mixed). Kvantifisering av Ki67-positive celler ble vist.
Diskusjoner
PCa er nå en stor og økende internasjonal helseproblem blant menn, og er en av de vanligste maligne solide svulster i Vest land [14]. Androgen deprivasjon (ADT) er gullstandarden for tilbakevendende eller avansert PCa [15]. Selv om de fleste PCA pasienter er i utgangspunktet avhengig av androgener for tumorvekst, og tilsynelatende svarer godt til ADT, de fleste pasientene alltid utvikle behandlingsresistens på et tidspunkt, utvikle en kastrering-resistente (CR) status med en eventuell dødelig utfall, selv etter potensielt kurativ behandling. Det er derfor et stort behov for en ny terapeutisk strategi som kan overvinne fremveksten av CR PCa.
BNCT er en selektiv tumorcelle strålebehandling for kreftceller som er basert på fortrinnsrett intracellulær akkumulering av narkotika bærer stabil bor isotopen
10B. De første BNCT forsøkene ble utført på ti pasienter med terminal glioblastom multihjernesvulster mellom 1951 og 1953 [16]. I denne studien vannløselig
10B-beriket natriumborat (boraks, Na
2B
4O
7), som ble ansett som relativt ugiftig ved terapeutiske konsentrasjoner opp til 200 mg per kg kroppsvekt, ble benyttet som den første BNCT stoffet. Men alle ti pasienter døde på grunn av svulst tilbakefall uten forlengelse av deres overlevelse ganger. Ytterligere kliniske forsøk ble deretter utført med flere
10B-holdige forbindelser, og BNCT ble introdusert til Japan i 1968 av nevrokirurg Hiroshi Hatanaka [17], som anvendes natrium borocaptate (BSH) og en lav-energi termiske nøytron-bjelke med lavt vev-penetrerende egenskaper. I nyere kliniske studier i Japan, har våre medforfattere Miyatake og Kawabata initiert flere protokoller som benytter en kombinasjon av BPA (500 mg /kg) og BSH (100 mg /kg), tilført intravenøst over 2 timer, etterfulgt av nøytron-bestråling ved Kyoto University Research Reactor Institute (Kurri) [18, 19]. Miyatake et al. viste at BNCT dratt en overlevelsesgevinst for pasienter med residiverende malignt gliom, spesielt for de som hadde høy risiko [19]. Kawabata et al. rapporterte at BNCT anvendelse av natrium borocaptate og boronophenylalanine samtidig i kombinasjon med X-bestråling forbedret overlevelse av pasienter med nylig diagnostisert glioblastom, i sammenligning med BNCT alene [18]. En annen studie av den gruppe vist at en kombinasjon av transferrin-konjugert polyetylenglykol (TF-PEG) liposomer som innkapsler natrium borocaptate og iomeprol med intratumoral konveksjon-forbedret tilførsel (CED) aktiveres ikke bare nøyaktig og potent målretting av bor til tumorvevet, men også sporing av bor administreres intratumorally med real-time computertomografi [20].
for ekstrakraniale svulster, BNCT ble rapportert å være en ny og lovende behandlingstilnærming hos 26 pasienter (19 plateepitelkarsinom (SCC), 4 spyttkjertelen karsinomer og 3 sarkomer) med tilbakevendende og langt fremskreden hode- og nakkekreftformer [21]. Nylig, en av våre medforfattere, Suzuki og kolleger anmeldt utfallet av BNCT i 62 pasienter med enten lokalt residiverende eller nydiagnostiserte unresectable hode eller nakke kreft [22]. Enten ved hjelp av BPA alene, eller BPA kombinert med andre borforbindelser, dosen var begrensningen levering av 10-12 Gy-ekv på huden eller slimhinner i munnen, og dette viste seg å være en mulig dose-estimeringsmetode for BNCT i denne innstilling.
Videre, for å identifisere potensielle tumorer som kan være mottakelig for BNCT og for å forbedre behandlingsplaner før BNCT, akkumulering av BPA til tumoren og omgivende normalt vev er avbildet og kvantifisert ved en
18F-BPA PET undersøkelse før BNCT [23, 24]. Termisk nøytron fluens måles ved radioactivation av gulltråder (0,25 mm i diameter og 1,0 cm lang) som er plassert på hudoverflaten av lesjonen, og den dose-volum histogram (DVH) parametere blir evaluert av en simulering miljø for Strålebehandling Applications (SERA ) system og Japan Atomic Energy Research Institute Computational Dosimetri system, som er tilgjengelig for øyeblikket BNCT behandlingsplanleggingssystemer [25].
på den annen side har det vært få rapporter om klinisk utprøving av BNCT eller grunnforskning i sammenheng med PCa. Schinazi et al. innledningsvis angitt at blant de carboranyl nukleotidene beta-D-5-o-carboranyl-2′-deoksyuridin (D-CDU), 1- (beta-L-arabinosyl) -5-o-carboranyluracil (D-ribo-CU) og den nukleotid-base 5-o-carboranyluracil (CU), CU var den mest egnede forbindelse for BNCT
in vivo
ved hjelp av androgen-avhengige cellelinje PCa, LNCaP [26]. I en annen studie ble forbedret celledreping observert når BPA belastede PCa cellelinje, DU145, ble bestrålt ved bruk av en modifisert forbedret termisk nøytron-bjelke (METNB) sammenstilling utviklet ved Fermi National Laboratory Accelerator (Fermilab) [27]. Nylig, Gifford et al. viste at liposom-basert levering av en borholdig kolesterylester forbindelse (BCH) var i stand til å innføre tilstrekkelig bor i PC3 celler for BNCT, og at høy lineær energioverføring (High-LET) partikler og
7Li atomkjerner som genereres av
10B termiske fange nøytroner betydelig redusert kolonien dannelsen evne til målrettet PC3 celler
in vitro product: [28].
i denne studien har vi utført
in vivo
eksperimenter ved hjelp av BPA-mediert BNCT i androgen-uavhengig PCa cellelinje, PC3. Våre xenograft studier vist at BPA-mediert BNCT betydelig forsinket PCa vekst uten alvorlige bivirkninger sammenlignet med andre grupper (ubehandlet kontroll, BPA bare, og nøytron bestråling bare), og IHC studier antydet at BPA-mediert BNCT redusert PCa progresjon uten å påvirke apoptose. Men før kliniske studier av BNCT for PCA pasienter kan begynne, noen problemer gjenstår å løses. En av dem er nøytroninnfangning, som nøytroner bare kan nå organer i nærheten av kroppsoverflaten, og deres virkning avtar med økende dybde. Av denne grunn, hvis prostata er nøytron-bestrålt fra en normal retning, BNCT sannsynligvis ikke ville være effektiv, selv om BPA blir levert til PCa. Derfor anser vi at hvis nøytroner kunne leveres transperinealt fra en normal retning, da avstanden mellom prostata og kroppsoverflaten vil bli betydelig redusert.
Når det gjelder giftighet etter BNCT, ser vi at vi har tidligere behandlet 62 pasienter med hode-halskreft, og observerte hyperamylasemia (38,6%), tretthet (6,5%), mukositt /stomatitt (9,7%) og smerte (9,7%), som store akutt Grad 3 eller 4 toksisitet, mens alle var håndterlig [22]. BNCT for PCA pasienter har ikke blitt utført klinisk, men de nevnte bivirkninger ville observeres hvis nøytroner kunne leveres transperinealt.
I konklusjonen, vår nåværende
in vivo
studien har gitt de første prekliniske proof-of-prinsippet data som tyder på at BPA-mediert BNCT kan undertrykke vekst av androgen-uavhengig PC3 xenografter. For at BNCT som skal påføres PCA pasienter i kliniske forsøk, men noen problemer slik som retningen av nøytron-bestråling må løses. Det ser imidlertid ut BNCT å holde løftet som en ny behandling for PCa.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 ANKOMMER sjekkliste. NC3Rs ANKOMMER Retningslinjer Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0136981.s001 plakater (RTF)
