Abstract
Bakgrunn
data fra flere tidligere studier som undersøker hjertefrekvensen og kardiovaskulær risiko har antydet en mulig sammenheng mellom hjerte -rate og ikke-kardial dødelighet. Vi dermed systematisk undersøkt prediktiv verdi av hjerte-rate variabler på den påfølgende risiko for å dø av kreft.
Metoder
I Paris Prospective Study I, 6101 asymptomatiske franske arbeidende menn i alderen 42-53 år, uten klinisk påvisbar hjerte- og karsykdommer og kreft, gjennomgikk et standardisert gradert treningstest mellom 1967 og 1972. Hvilehjertefrekvensen, pulsøkning under trening, og reduksjon under utvinning ble målt. Endring i hvilepuls over 5 år var også tilgjengelig i 5139 menn. Dødeligheten blant 758 kreftdødsfall ble vurdert i løpet av 25 års oppfølging.
Funn
Det var sterke, gradert og signifikante sammenhenger mellom alle hjerte-rate parametere og påfølgende kreftdødsfall. Etter justering for alder og tobakksbruk, og sammenlignet med den laveste kvartil, de med høyest kvartil for hvilepuls-rate hadde en relativ risiko på 2,4 for kreftdødsfall (95% konfidensintervall: 01.09 til 02.09, p 0,0001) var dette lignende etter justering for tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer og ble observert for de vanligste kreftformer (respiratoriske og gastrointestinale). Tilsvarende ble det observert signifikante sammenhenger med kreft død mellom fattig pulsen øker under trening, dårlig nedgang under utvinning og økt hjertefrekvensen øker over tid (p 0,0001 for alle).
Tolkning
hvile og mosjon hjertefrekvens hadde konsekvent, gradert og sterkt signifikante sammenhenger med påfølgende kreftdødelighet blant menn
Citation. Jouven X, Escolano S, Celermajer D, Empana JP, Bingham A, Hermine O et al. (2011) Puls og risikoen for kreft hos friske menn. PLoS ONE 6 (8): e21310. doi: 10,1371 /journal.pone.0021310
Redaktør: Julian Little, University of Ottawa, Canada
mottatt: 15 desember 2010; Godkjent: 27 mai 2011; Publisert: 03.08.2011
Copyright: © 2011 Jouven et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble finansiert av INSERM, byen Paris, og det franske Helsedepartementet. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Puls spiller en sentral rolle i det kardiovaskulære systemet og avhenger av balansen mellom vagal og adrenerge tone. Høyere nivåer av hvilepuls har blitt assosiert med total og spesielt kardiovaskulær dødelighet i en rekke studier [1] – [22]. Mønsteret av hjertefrekvensen øker under trening og nedgang i løpet av oppgangen har også vært forbundet med total dødelighet av flere forfattere, [6] – [8], [11], [16] med kardiovaskulær dødelighet [11], [15 ], [16] og plutselig hjertedød [11] av andre. Noen involvert kardiovaskulære pasienter studier vanligvis referert til en test, [6] -. [8], [15], [16] mens andre involverte befolkningen [11]
Interessant, flere av disse studiene har vist liten eller ingen forskjell mellom den relative risikoen for kardiovaskulær død i forhold til total dødelighet, assosiert med høyere hvilepuls [23]. For eksempel en sammenheng mellom hvilepuls-rate og ikke kardiovaskulær dødelighet (relativ risiko = 1,16, konfidensintervall = 01.13 til 01.19) ble notert i 379,843 middelaldrende menn og kvinner fra Norge, ligner på 1,10 (KI: 1,05-1,15 ) for hjerte- og 1,14 (KI: 01.11 til 01.17) for total død, men som nevnt av forfatterne: «siden det ikke var fokus for studien, dette funnet ble ikke forfulgt» [22]. Disse data tyder på muligheten for at høyere hvilepuls kan være like assosiert med ikke kardiovaskulær død, vil de fleste som kan forventes å være på grunn av kreft i utviklede land. Få data foreligger imidlertid å undersøke forholdet mellom hjerte-rate variabler og kreftdødelighet. Selv om en sammenheng mellom et høyt nivå av hjertefrekvensen og kreftdødelighet ble antatt for 30 år siden i to av tre epidemiologiske studier fra Chicago [24], dette mulig foreningen har ikke blitt grundig undersøkt.
Formålet med nåværende arbeid var derfor å undersøke spesielt og prospektivt potensielle sammenhenger mellom ulike hjerte-rate parametre og ulike årsaker til kreftdødelighet, i en godt karakterisert generelle befolkningen. Den Paris Prospective Study jeg ga oss en unik mulighet til å løse disse problemene som ikke bare hviler hjertefrekvensen, men også hjertefrekvensen mønster under trening, restitusjon og hjertefrekvensen endrer seg over 5 år ble målt i samme studie, og annen årsakene til dødelighet ble fulgt opp over mer enn 25 år.
Metoder
Detaljer om Paris Prospective Study 1 vedrørende rekruttering, design og prosedyrer er beskrevet tidligere [11], [25 ]. Kort fortalt ble en sammenhengende undersøkelse av 7746 innfødte franskmenn ansatt i Paris tjenestemanns, i alderen 42 til 53 år, gjennomført fra 1967 til 1972. Det Utvalget besto av 93,4 prosent av det totale antall ansatte i begynnelsen av 1967 som ble født mellom 1917 -1928. Emner hadde elektro og fysiske undersøkelser utført av en lege, gitt blodprøver for laboratorietester, og besvarte spørre administreres av kvalifisert intervjuere. Hvilende hjertehastigheten ble klinisk bestemt ved måling av den radiale puls i løpet av en ett-minutt-opptak, etter fem minutter hvile i liggende stilling. Diabetiker status ble definert som tidligere eller nåværende rapportert diabetes, enten behandles eller ikke. Tobakksforbruket ble vurdert av spørreskjemaer og rapportert som gjennomsnittlig bruk i gram per dag i løpet av de 5 årene forut for undersøkelsen. Nåværende fysisk aktivitet brukes på personer som utførte mer enn en time av regelmessig aktivitet per uke.
Exercise testprotokoll
Den standardiserte protokollen av sykkelen øvelsen test utført har blitt beskrevet tidligere [11]. Den besto av 3 på hverandre følgende belastninger: 2 min ved 82 W, 6 minutter ved 164 W og den siste 2 minutter ved 191 W for en maksimal 10-minutters testvarighet. Det var ingen nedkjølingsperiode. Hjerterytme ble kontinuerlig overvåket, og en bipolar bly (V5 og V5R) ble registrert i ro og i 30 sek hver 2 min under trening, ved maksimal innsats og hver 1 min i løpet av 10-min utvinning tid, eller når overvåkingen lege observert en arytmi. Puls ble målt ved hvile, før trening, hvert minutt under trening, på topp trening og hvert minutt under gjenoppretting. Testingen ble avsluttet på grunn av tretthet, dyspné, leg ubehag, noen brystsmerter, systolisk blodtrykk 250 mm Hg, hjertefrekvensen ≥ 180 slag /min, ventrikkeltakykardi eller iskemiske EKG forandringer. Øvelse testing ble utført i 6565 menn, med komplette data for 6456.
Puls målinger
I tillegg til hvilepuls-rate, tre andre hjerte-rate parametre ble definert som å være av potensiell betydning. For det første, den hjertefrekvensen øker under trening var forskjellen mellom den maksimale hjertefrekvensen oppnådd på topp trening og hvilepuls [11]. Dernest, hjertefrekvensen under utvinning var forskjellen mellom maksimal hjertefrekvens-rate oppnås ved maksimal trening og hjertefrekvensen er tatt opp ett minutt senere [11]. For det tredje, hjerte-rate endring etter 5 år var forskjellen mellom hvilepuls registrert ved start og 5 år senere, i de 5139 mennene som fullførte fem års oppfølging undersøkelse [12].
Følg -up
Inntil pensjonsalder (offisiell 65 år), den administrative avdeling med ansvar for studiepopulasjonen laget en liste over avdøde fag årlig. Alle tilgjengelige data for de dødsårsakene ble hentet fra konkrete henvendelser, dvs. medisinske poster fra sykehusavdelinger eller fastleger angis av slektninger av den avdøde. Dataene ble deretter vurdert av en uavhengig medisinsk komité. Etter avgang (vanligvis etter 65 år), dødsårsaker ble hentet fra dødsattester. Den åttende og niende revisjoner av International Classification of Diseases [26] ble brukt for koding. Slutten av oppfølgingsperioden var 1. januar 1994. Vital status kunne ikke bestemmes for 355 personer (4,6 prosent). Deres kjennetegn ved baseline og under trening var ikke signifikant forskjellig fra de resterende 6101 menn undersøkt.
Statistiske metoder
Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS 9.1.3 (Cary, NC). Fareforhold (HRS) av hver puls parameter for hver undersøkelse utfallet ble anslått i egne Cox proporsjonal fare modeller. Multivariate justert timer på kjente kreft risikofaktorer (alder og tobakk forbruk) ble kvantifisert. For sammenligningsformål, ble dødelighet risiko vurdert i en annen modell for tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer (alder, kroppsmasseindeks, systolisk blodtrykk, diabetes mellitus, tobakk, nåværende fysisk aktivitet og blod nivå av kolesterol). I alle analysene, ble hver hjertefrekvensen parameter delt i kvartiler og første kvartil (laveste verdi) ble tatt som referansekategori.
Resultatene fra overlevelsesanalyser ble også representert grafisk ved hjelp av Cox multivariat overlevelse modell forholdstalls fare forutsetning. I hver graf, plottet vi den anslåtte overlevelseskurver for hver av kvartiler av hjertefrekvensen.
Når utviklingen av hjertefrekvensen etter 5 år ble inngått modellen, den statistiske analysen ble begrenset til 5139 fag for hvem som variabel var tilgjengelig. Tilleggssensitivitetsanalyser ble utført (i) unntatt dødsårsaker vurderes fra dødsattester bare, (ii) etter utelukkelse av de 48 kreftdødsfall som skjedde i de første 5 år etter baseline studie, for å utelukke at hvile eller trening relatert hjerte -rate kan ha vært knyttet til udiagnostisert kreft ved baseline besøk, og (iii) etter splitting røykerelaterte og andre kreftformer.
Resultater
Blant de 6101 mennene, og etter 25 års oppfølging som representerer over 150 000 personår observasjon, ble 1635 dødsfall registrert, med 435 kardiovaskulære dødsfall og 1200 ikke-kardiovaskulære dødsfall. Disse inkluderte 771 dødsfall på grunn av kreft, med 241 dødsfall av lunge opprinnelse, (inkludert 178 av luftrør, bronkie og lunge og 43 av strupehode) 210 av gastrointestinal opprinnelse (inkludert 67 av tykktarm og endetarm, 42 av spiserøret, 27 av mage, 32 i lever, og 32 av bukspyttkjertelen), 89 av urin opprinnelse (herunder 44 av prostata og 25 av blæren) og 231 diverse (inkludert 108 uspesifiserte områder, 53 av lymfesystemet og hematopoetiske vev, og 9 av uspesifisert natur). De baseline karakteristikker av fag ved dødelighetsårsaker er vist i tabell 1. De som døde av kreft hadde det høyeste nivået på tobakksforbruket, mens de som døde av kardiovaskulære årsaker hadde høyest kroppsmasseindeks, systolisk blodtrykk, kolesterolnivå og den høyeste andelen av diabetes mellitus
Forsøkspersonene ble delt inn i kvartiler i henhold til nivået av hvilende hjerte-rate (interkvartilt verdier i slag per min: 60, 67 og 73).; av hjertefrekvensen øker under trening (interkvartilt verdier i slag per min: 85, 99 og 109); av hjertefrekvensen etter ett minutt recovery (interkvartilt verdier i slag per min: 25, 32 og 39); og av hjertefrekvensen endring etter 5 år (interkvartilt verdier i slag pr min: -8, -1, og 5).
alder og tobakk justerte hazard ratio av dødelighet for de høyeste kvartil av hvert hjertefrekvensen parameter er rapportert i tabell 2. Som forventet, hjertefrekvensen mønster ved hvile, under trening og utvinning hadde en gradert og signifikant sammenheng med total og kardiovaskulær dødelighet.
en gradert og økt risiko for noncardiovascular og kreftdødelighet ble observert med (i) en høyere hvilepuls, (ii) en dårligere hjertefrekvensen øker under trening og (iii) en tregere nedgang på hjertefrekvensen under utvinning, selv om forholdet ikke alltid statistisk signifikans for den siste. For eksempel, den relative risikoen for kreft død for pasienter i det høyeste sammenlignet med den laveste kvartil for hvilepuls var 2,4 (01.09 til 02.09, p 0,001). Høyere hjertefrekvensen øker etter 5 år var også prediktive for senere kreftdødelighet. Analyse av kreft årsaker (gastrointestinale og luftveier) ga lignende trender som for død av generelle kreft, selv om statistisk signifikans ble vanligvis ikke nådd.
En serie av overlevelseskurver etter kvartil av pulsparametere er plottet i figur 1, 2 og 3 etter justering for alder, kroppsmasseindeks, systolisk, diabetes mellitus, tobakk, nåværende fysisk aktivitet og blodkonsentrasjonen av total kolesterol. Som vist i figur 1, reduseres den totale overlevelsen signifikant ved kvartil av hvilende hjertefrekvensen. Som vist i figur 2 og 3, mønsteret av forholdet mellom hjertefrekvensen øker under trening og dødelighet var lik for hjerte- og kreftdødelighet.
Paris Prospective Study I.
Paris Prospective Study I.
Paris Prospective Study I.
Sensivitetsanalyse
Når ytterligere justeringer ble gjort for hemoglobinnivå eller hvit blodlegemer, resultatene var uendret. Ytterligere analyser ble utført med unntak av dødsårsaker vurderes fra bare og etter utelukkelse av de 48 kreftdødsfall skjedde i de første 5 år etter baseline dødsattester og lignende resultater ble oppnådd. Endelig utelukkelse av 271 pasienter med iskemisk respons på trening eller av 117 som hadde en svekket kronotrope respons (dvs. de som ikke oppnådde 80 prosent av den anslåtte maksimale hjertefrekvensen definert som 220 slag i minuttet minus alder), også ga lignende resultater. Lignende resultater ble observert i begge grupper når kreftdødsfall ble delt inn i røykerelaterte (n = 306) og andre kreftformer (n = 465).
Diskusjoner
I denne prospektive studien på over 6000 asymptomatiske middelaldrende menn valgt fra en generell befolkning og følges for dødelighet over 25 år, fant vi en kontinuerlig, gradert og sterkt signifikant sammenheng mellom økt hjertefrekvens og økt risiko for å dø av kreft. Våre data bekreftet den tidligere rapporterte sammenheng mellom økt hjertefrekvens og kardiovaskulære dødsfall [1] – [22]. Den store uventet funn, var imidlertid at omfanget av hjertefrekvensen relatert risiko var lik mellom kardiovaskulære dødsfall og dødsfall fra kreft. Disse signifikante sammenhenger vært viktig og sammenlignbare, etter justering for tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer.
Disse funnene synes robust som de vedvarte etter utelukkelse av dødsfall som inntraff i løpet av de første 5 årene av oppfølging (muligens relatert til eksistensen av en sykdom som allerede er tilstede på inkludering men ikke klinisk påvisbar) eller dødsfall etter når dødsårsaker ble hentet fra dødsattester i stedet for spesifikke samtidige familie og medisinske henvendelser) 65 år (. Videre disse sammenhenger mellom kreftdødelighet og hjertefrekvensen vises troverdig og konsistent, som de ble observert for alle fire av de målte hjerte-rate parametre (hvile, trening, restitusjon og endres over 5 år).
Exercise testene er hovedsakelig angitt i det kardiovaskulære feltet for å detektere subklinisk ischemisk hjertesykdom og /eller ventrikulære arytmier. Den hjertefrekvensen mønster under trening og utvinning har vist seg å være sterkt prediktiv for hjerte-og totaldødelighet. [6] – [8], [11], [15], [16]. Derimot, data om hjertefrekvensen og kreftdødelighet risikoen er mye mer sparsom. En assosiasjon mellom et høyt nivå av hvilende hjertefrekvensen og kreft dødelighet ble først hypotese i 1981, da Persky et al. utgitt tre observasjonsstudier sammen, om middelaldrende menn fra Chicago [24]. I denne utredningen ble det en signifikant sammenheng bemerket i to, men ikke i den tredje studien, men i en av de «positive» studier, foreningen var ikke lenger signifikant når dødsfall i de to første årene av oppfølging der ekskluderte (noe som tyder på muligheten for subklinisk kreft som allerede er til stede i noen av de tachycardic fag). Hvilehjertefrekvensen var den eneste hjertefrekvensen parameter målt.
I en mer omfattende oppfølging av disse Chicago studier publisert i 1999, og som involverer menn og kvinner i ulike aldre, Grønland et al. funnet en svak, men signifikant sammenheng mellom hjertefrekvensen og påfølgende kreftdødelighet hos middelaldrende menn og kvinner (relativ risiko 1,20, KI: 1,11 til 1,28 hos menn og 1,15, CI: 01.05 til 01.26 hos kvinner), men ikke i ung eller eldre aldersgrupper [27]. Tilsvarende Thomas et al fant en gradert sammenheng mellom hjertefrekvensen og kreftrisiko etter 8 år oppfølging i en stor gruppe av middelaldrende menn, [23] men i begge disse studiene bare ett hjerte-rate parameter (hvile) ble undersøkt, på bare en enkelt anledning. [23], [27] Mer nylig Kristal Boneh et al. rapportert en mangel på sammenheng mellom hvilepuls rente og kreftdødsfall, men unge til middelaldrende menn ble fulgt for bare 8 år, og det var bare 45 kreftdødsfall registrert [21]. Dermed tidligere utgitt arbeidet har vært noe inkonsekvent og mangelfulle, om en mulig sammenheng mellom hjertefrekvensen og kreft.
Med unntak av tobakk eksponering for lungekreft og familiær historie for kolorektal kreft, har det vært noen risikofaktorer assosiert med kreft død som gi så stor en relativ risiko, som gjorde hjertefrekvensen i denne studien [28] -. [29]
de mekanismer som kan forklare sammenhengen mellom hjertefrekvensen og kreftdødelighet er uklar. Er hjertefrekvens en markør for risiko for å utvikle kreft, eller en markør for risiko for å dø hvis en person utvikler kreft?
En mulighet er at hjertefrekvensen øker kan være en markør for kronisk stress og angst, noe som kan i sin tur ha sammenheng med en økt risiko for kreft. Nyere data tyder på at sammenhengen mellom kronisk stress og kreft kan være relatert til genetisk ustabilitet som følge av telomerlengde reduksjon og telomeraseaktivitet reduksjon [30].
En annen mulighet er at lav grad av inflammasjon som er til stede i visse maligne tilstander kan spille en rolle, men det er ikke kjent i hvilken grad en slik betennelse kan være assosiert med hjertefrekvensen øker. C-reaktivt protein målinger var ikke tilgjengelig ved baseline (1967-1972) i denne studien, men når flere justeringer ble gjort for hvite blodceller (som gjenspeiler til en viss grad den inflammatoriske prosessen), resultatene var uendret. Tilsvarende er subklinisk anemi en usannsynlig forklaring, som justert for baseline hemoglobin endret ikke de sterke sider av foreninger observert.
Det er fristende å spekulere en potensiell rolle for autonom ubalanse. Puls er en generell integrator av mange fysiologiske systemer som hjerte, luftveier og neuropsychologic. En økning i hjertefrekvensen som vanligvis tolkes som medieres av en ubalanse mellom vagal og adrenerge tone [31], som i sin tur relateres til kreftrisiko. Vi kan tenke seg det autonome nervesystemet for å bli stimulert av utviklingen av ondartede celler i et gitt vev. Vi kunne også tenke seg at pasienter med pre-eksisterende forstyrrelse av deres autonome system kan ha en lavere immunitet forsvar og en økt risiko for å dø hvis den enkelte utvikler kreft. Videre arbeider er klart behov for å løse disse viktige spørsmålene.
I alle fall virker det sannsynlig at hjertefrekvensen er en epiphenomenon hvor en underliggende faktor fører separat pulsøkning og kreftrisiko, selv om en direkte kobling kan ikke være trygt utelukkes.
de foreliggende resultatene understreker potensialet prognostisk verdi av hjertefrekvensen og foreslå et behov for å standardisere sin innspilling. Puls måling er billig og ikke-invasiv. Dersom bekreftelse av disse resultatene er gitt fra andre studier, kan rutine hjerte-rate målinger ved hvile og på trening være verdt å vurdere i kreftrisiko prediksjon algoritmer. Våre resultater er imidlertid ikke foreslå en «terskel» risiko over en viss bestemt hjertefrekvensen, snarere en kontinuerlig og progressiv forhold til kreftrisiko.
Det er begrensninger i denne studien. Visse viktige kreft risikofaktorer ble ikke registrert, for eksempel familiehistorie med tykktarmskreft eller eksponering for passiv røyk i ikke-røykere. Disse ble ikke tydelig satt pris på som risikofaktorer ved baseline hjerte-rate undersøkelser (1967-72). Disse faktorene vil virke usannsynlig, men å ha forklart de betydelige hjerte-rate relasjoner observert. Videre bare menn som ble undersøkt, og dermed resultatene kan ikke anses som gjelder for kvinner. Self-rapporten ble grunnlag for tobakk og alkohol. Dødsfall over alderen 65 år ble kategorisert etter bare dødsattester, med dødsårsaker ikke bekreftet av spesifikke tilleggs henvendelser. Det ser imidlertid ut en systematisk confounding av våre resultater usannsynlig, særlig ettersom foreninger var av samme størrelsesorden når sertifisert dødsfall (i løpet av 65 år) ble ekskludert fra analysene.
Som en langsiktig kohortstudie, det har vært endringer i eksponering siden baseline vurdering som kan være relatert til kreftforekomst og dødelighet. I tillegg har det vært sekulære endringer i kreftscreeningstrategier (herunder colorectal og prostatakreft) og behandling siden studiens begynnelse. Videre studerte vi bare kreftdødelighet og ikke ikke-dødelige kreft priser. Tatt helt, bør disse spørsmålene vurderes nøye i tolkningen av resultatene.
Vår befolkning besto av asymptomatiske friske menn ansatt i Paris tjenestemannsloven. Sosioøkonomisk status, forekomst av røyking, omfanget av alkoholbruk, og andre faktorer kan avvike fra den generelle befolkningen. Derfor i hvilken grad dagens funn kan generaliseres til en mer uselektert eller nyere befolkningen er uklart. Dagens resultater ble observert etter statistisk justering for fysisk aktivitet på inkludering. Vi har ingen data relatert til fysisk aktivitet før innmelding eller som barn eller ungdom.
I sammendraget, vi har funnet en signifikant, sterk og gradert sammenheng mellom økt hvilepuls, hjerterytmen endres under trening og over tid og kreftdødelighet i en stor populasjonsbasert utvalg av middelaldrende menn. Selv bekreftende studier er nødvendig og mekanismer for slik sammenheng er ikke kjent, kan hjerte-rate parametre vise seg å være en enkel og ikke-invasiv stratifisering verktøy for den påfølgende risiko for ondartet sykdom.
