Abstract
microRNAs spille en viktig rolle i kreft initiering og utvikling. Hensikten med denne studien var å undersøke om polymorfismer i miRNA maskiner genene er assosiert med utvikling av tykktarmskreft (CRC).
RAN
rs14035 CT heterozygoter og T allel bærere (CT + TT) genotyper hadde lavere risiko for CRC, mens
DICER1
rs3742330,
drosha
rs10719, og
XPO5
rs11077 polymorfismer var ikke forbundet med CRC i hele studien prøven. Spesielt mannlige
RAN
rs14035 CT heterozygoter og
XPO5
rs11077 AA genotype (CT /AA) bærere opplevde redusert CRC følsomhet (både tykktarm og endetarms). Subgruppeanalyse viste at den samlede
RAN
rs14035 CT + TT genotype ble assosiert med kreft i endetarmen, men ikke tykktarmskreft. I tillegg ble
DICER1
rs3742330 AG genotype assosiert med en betydelig økt risiko for tykktarmskreft. Stratifisert analyse avslørte
Ran
rs14035 kombinert CT + TT genotype ble assosiert med redusert CRC risiko hos mannlige pasienter uten diabetes mellitus (DM) og hos pasienter med endetarmskreft. I tillegg fant vi
RAN
rs14035 CC genotype var knyttet til en redusert risiko for CRC i forhold til tumorstørrelse og metabolisme av homocystein og folat. Videre pasienter diagnostisert med hypertensjon eller DM som bar
drosha
rs10719 CC genotype viste økt CRC risiko, mens
XPO5
rs11077 AC + CC genotype ført til økt CRC risiko hos pasienter med hypertensjon bare . Våre resultater tyder på variasjoner i
Ran
rs14035,
DICER1
rs3742330,
XPO5
rs11077, og
drosha
rs10719 av koreanske pasienter er signifikant assosiert med deres risiko av CRC
Citation. Cho SH, Ko JJ, Kim JO, Jeon YJ, Yoo JK, Oh J et al. (2015) 3′-UTR Polymorfisme i Mirna Maskiner Gener
drosha
,
DICER1
,
RAN
, og
XPO5
er forbundet med tykktarmskreft risiko i en koreansk befolkning. PLoS ONE 10 (7): e0131125. doi: 10,1371 /journal.pone.0131125
Redaktør: Jian-Jun Zhao, Dana-Farber Cancer Institute, USA
mottatt: 03.03.2015; Godkjent: 27 mai 2015; Publisert: 06.07.2015
Copyright: © 2015 Cho et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. National Foundation of Korea Grants finansiert av den koreanske regjeringen forskning (NRF-2012R1A1A2007033 2009-0093821), republikken Korea (www.nrf.re. kr /). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er den tredje vanligste kreftformen hos menn (746,000 tilfeller per år, 10,0% av totalt antall krefttilfeller) og den nest mest vanlig hos kvinner (614,000 tilfeller per år, 9,2% av total kreft tilfeller) over hele verden [1]. Den geografiske forekomsten av CRC varierer, men mønstrene er lik for menn og kvinner. Nesten 55% av CRC tilfellene oppstår i mer utviklede regioner [2], selv om de kan oppstå sporadisk.
Flere iboende faktorer [f.eks, alder, kjønn, diabetes mellitus (DM), overvekt, og inflammatorisk tarmsykdom] og ytre faktorer (for eksempel sigarettrøyking, utilstrekkelig fiber inntak, høyt alkoholforbruk, rødt kjøtt forbruk, og en fettrik diett) er assosiert med økt CRC risiko [3-5]. Dermed er CRC mottakelighet påvirket av både genetiske og miljømessige elementer. Flere rapporter har vist at microRNAs (mirnas) modulerer genuttrykk ved å målrette mRNA for deregulering eller translasjonsforskning undertrykkelse [6, 7]. Disse molekylene utføre sine biologiske funksjoner ved å binde til den 3′-ikke-translaterte region (UTR) av target-budbringer-RNA (mRNA), for derved å undertrykke dens ekspresjon. En enkelt miRNA kan regulere flere mål og dermed fungere som en master kontroll av genuttrykk. Foregående bioinformatikk analyser tyder på at opptil 30% av humane gener som kan reguleres ved miRNA, til tross for det faktum at miRNA utgjør bare 1-3% av det humane genom [8]. Derfor synes miRNA å spille en sentral rolle i både fysiologiske og patologiske mekanismer [9]. Ekspresjon av miRNA er assosiert med ulike kreftformer, og miRNA gener er antatt å fungere som både tumor-suppressorer og onkogener [10-12].
mikroRNA maskiner proteiner, slik som drosha, RAS-relaterte kjerneprotein (RAN) , DICER1, og exportin 5 (XPO5), må behandle mirnas før de kan fungere. Etter transkripsjon, drosha og dets kofaktor, DGCR8, fremgangsmåte primære miRNA inn i forløper-miRNA (pre-miRNA) ved å fjerne de 5 «cap, 3»-poly (A) hale, og sekvenser som flankerer den hårnål struktur. Pre-miRNA blir deretter eksportert fra kjernen til cytoplasma ved XPO5 og RAN
–
GTP. I cytoplasma, er forløper-miRNA bearbeides videre ved DICER1, en endoribonuclease, for å frembringe en kort dobbelt-trådet RNA-fragment (omtrent 20-25 nukleotider lang) som består av den modne miRNA og dens komplementære tråd [13]. På grunn av asymmetrisk termostabilitet, er moden miRNA strand fortrinnsvis innlemmet i RNA-induced Slå kompleks som er rettet mot endogen mRNA for å kneble [14].
Nyere studier tyder på 35% av alle CRC tilfeller kan tilskrives arvelig genetisk faktorer [15]. Arvet risiko skyldes sannsynligvis enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) og andre genetiske avvik innen koding og noncoding DNA. Fordi mirnas spiller en viktig rolle i kreft, inkludert CRC initiering og utvikling, kan SNP’er i miRNA maskiner gener forstyrre miRNA struktur, bindingsseter, eller behandling, og dermed endre et individs mottakelighet for CRC ved å påvirke miRNA funksjonalitet [16]. For eksempel kan svekkes miRNA behandling fremmer celle transformasjon og tumorigenesis [17]. I tillegg har mange studier demonstrert en sammenheng mellom konsentrasjonen eller funksjon av miRNA pathway komponenter og en pasients prognose i hud, lunge, bryst og eggstokk-kreft tilfeller [18-21]. Andre studier har vist at miRNA uttrykket spiller en funksjonell rolle i initiering og progresjon av CRC [22,23].
Men til dags dato, er det få studier har undersøkt muligheten forholdet mellom spesifikke SNPs i miRNA maskiner gener og risiko for CRC [24-26]. Derfor undersøkte vi om polymorfismer i
DICER1 plakater (rs3742330),
drosha plakater (rs10719),
RAN plakater (rs14035), og
XPO5 plakater (rs11077 ) var assosiert med CRC forekomst i en koreansk befolkning.
Materialer og metoder
Study befolkningen
Mellom juni 2005 og januar 2009, og 808 blodprøver ble samlet inn fra studiegruppen , bestående av 408 CRC pasienter og 400 tilfeldig utvalgte ikke-CRC (kontroll) fag, etter en helse-screening på CHA Bundang Medical Center (Seongnam, Sør-Korea). Barnekonvensjonen gruppe inkluderte 167 påfølgende pasienter med endetarmskreft og 241 påfølgende pasienter med tykktarmskreft. Patologiske stillas frekvenser etter kurativ tumorreseksjon var som følger: tumormetastaser (TNM) trinn I, n = 43 (10,5%); fase II, n = 173 (42,4%); trinn III, n = 153 (37,5%); og stadium IV, n = 39 (9,6%). Pasienter med høyt baseline blodtrykk (≥ systolisk 140 mmHg eller diastolisk 90 mmHg) på mer enn én anledning eller med en historie med å ta blodtrykkssenkende medisiner ble klassifisert som å ha hypertensjon (HTN). Pasienter med høy fastende plasmaglukose (≥ 126 mg /dl), som var å ta en muntlig hypoglycemic agent, eller som hadde en historie med insulinbehandling ble klassifisert som å ha DM. Alle forsøkspersonene var etniske koreanere og ga skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse. Studien protokollen ble godkjent av Institutional Review Board of CHA Bundang Medical Center.
Analyse av miRNA biogenesis genet polymorfismer
Genomisk DNA ble ekstrahert fra perifere blodprøver tatt med en antikoagulant ved hjelp av en G- DEX blod utvinning kit (intron Bioteknologi, Seongnam, Sør-Korea). Nukleotid-forandringer ble bestemt ved hjelp av en polymerase-kjedereaksjon (PCR) -restriction fragmentlengde-polymorfisme (RFLP) -analyse. Restriksjonsenzymdigestion ble utført ved hjelp av følgende enzymer (New England Biolabs, Ipswich, MA):
NLA
III (
drosha
, rs10719),
Ban
I (
DICER1
, rs3742330),
Bsl
I (
RAN
, rs14035), og
BSM
I (
XPO5
, rs11077) . Fordøyelse ble utført ved 37 ° C i 16 timer.
genotyper bestemt ved RFLP-analyse ble bekreftet av to uavhengige forskere og ved sekvensering 10% av prøvene. For
Ran
rs14035 i kontrollgruppen og
XPO5
rs11077 i CRC pasienter, genotyper ble bekreftet tre ganger for å utelukke mulige feil knyttet til brudd på Hardy-Weinberg likevekt (HWE).
Statistisk analyse
å sammenligne baseline mellom saker og kontroller, brukte vi Chi-squared tester for å analysere kategoriske data (kjønn, HTN, og DM) og t-test for å analysere kontinuerlige data. Allelfrekvenser ble beregnet til å identifisere avvik fra HWE. Justert odds ratio (AOR) og 95% konfidensintervall (KI) ble brukt for å undersøke sammenhengen mellom
DICER1
,
drosha
,
RAN
,
XPO5
polymorfismer og CRC forekomst med GraphPad Prism 4.0 (La Jolla, CA, USA) og MedCalc versjon 12.1.4 (Panmun Education, Seoul, Korea). Gene samspill mellom SNP loci ble analysert ved hjelp av multifaktor dimensionality reduksjon (MDR) med MDR versjon 2.0 (www.epistasis.org) [27-29]. Vi bestemte de beste multilocus kombinasjoner basert på MDR identifisering av de mest betydningsfulle modeller med maksimert kryssvaliderings verdier. HAPSTAT versjon 3.0 (www.bios.unc.edu/~lin/hapstat/) ble brukt til å estimere haplotype frekvenser for polymorfismene bestemt ved MDR-analyse for å ha sterke synergistiske effekter [30]. Den falske-positive funnrate (FDR) korreksjon ble brukt til å justere flere sammenligningstester.
Resultater
Study lagt egenskaper
408 CRC tilfeller inkluderte 170 menn og 238 kvinner med en samlet gjennomsnittsalder var 61,55 ± 12,26 år (gjennomsnitt ± SD, tabell 1). Blant sakene, 241 (59,1%) hadde tykktarmskreft og 167 (40,9%) hadde kreft i endetarmen. Ingen statistisk ble identifisert signifikante forskjeller i alder eller kjønn mellom CRC tilfeller og kontroller (
P
= 0.772 og 0.847, henholdsvis). Men både HTN (60,5%,
P
= 0,004) og DM (34,1%,
P
0,0001). Var signifikant mer vanlig blant CRC tilfeller enn i kontrollene
genotypefrekvensene
genotype og allelfrekvenser for de fire miRNA maskiner gener i CRC saker og kontroller er vist i tabell 2. genotype utdelinger i begge gruppene viste ingen avvik fra HWE.
RAN
rs14035 CT heterozygoter hadde betydelig redusert CRC risiko i forhold til villtype homozygote (AOR = 0,698; 95% CI, 0,511 til 0,952;
P
= 0,023). Tilsvarende ble den kombinerte CT + TT genotype assosiert med redusert risiko CRC (AOR = 0,690; 95% CI, 0,510 til 0,934;
P
= 0,016). Imidlertid forble verken forening statistisk signifikant etter kontroll for multiple sammenligninger ved hjelp av FDR korreksjon. Ingen sammenheng mellom CRC risiko og andre polymorfismer ble funnet. I tillegg observerte vi ingen signifikant sammenheng mellom genotypefrekvensene for de fire miRNA maskiner gener og CRC pasient overlevelse (tabell A i S1 File).
I en subgruppeanalyse rettet mot krefttypen, kombinert
RAN
rs14035 CT + TT genotype var assosiert med redusert risiko for kreft i endetarmen (AOR = 0,640; 95% CI, 0,430 til 0,954;
P
= 0,028), men ikke tykktarmskreft (tabell 3) . Omvendt,
DICER1
rs3742330 AG heterozygoter hadde en betydelig økt risiko for tykktarms men ikke endetarmskreft (AOR = 1,506; 95% CI, 1,020 til 2,223;
P
= 0,040). Men forholdet var ikke signifikant etter korrigering FDR, hvilket antyder en svak krets (tabell 3). Kombinasjon analyser (Tabell 4 tabell B i S1 File) viste at
RAN
rs14035 CT heterozygoter og
XPO5
rs11077 AA bærere opplevde redusert følsomhet for CRC (AOR = 0,610; 95% CI, 0,434 til 0,859;
P
= 0,005) (tabell 4). Dessuten ble de samme genotypene assosiert med redusert følsomhet for begge typer kreft i mannlige (AOR = 0,283; 95% CI, 0,139 til 0,573;
P
= 0,001, AOR = 0,497; 95% CI, 0,254 til 0,973 ;
P
= 0,041, Tabell 5 Tabell C i S1 File), men ikke kvinnelige pasienter (tabell D i S1 File). Selv
drosha
rs10719 CC genotypen transportører og
Ran
rs14035 CC heterozygoter viste redusert risiko for kreft i endetarmen (tabell E i S1 File), observerte vi ingen signifikant sammenheng mellom genotypefrekvensene for fire miRNA maskiner gener og pasient overlevelse eller TNM klassifisering stadium av sitt ondartede CRC tumorer (tabell F i S1 File og tabell G i S1 File).
stratifisert analysene indikerte
RAN
rs14035 kombinert CT + TT genotype ble assosiert med redusert CRC risiko hos mannlige pasienter (AOR = 0,493; 95% CI, 0.308-0.791;
P
= 0,003), pasienter uten DM (AOR = 0,618; 95% CI, 0,438 til 0,874;
P
= 0,006), og pasienter med endetarmskreft (AOR = 0,640; 95% CI, 0,43 til 0,954;
P
= 0,028; Tabell 6) . I tillegg har vi bestemt
drosha
rs10719 CC genotype var assosiert med økt risiko for tykktarmskreft hos personer på 62 år eller eldre (AOR = 3,148; 95% CI, 1.276-7.766; P = 0,013) og fag yngre enn 62 år (AOR = 2,940; 95% CI, 1,169 til 7,399; p = 0,022; Tabell 6). Videre
Ran
rs14035 CC genotype ble knyttet til redusert risiko for CRC hos personer med 5 cm tumorer (AOR = 0,654; 95% CI, 0,437 til 0,978;
P
= 0,039), homocystein nivåer lavere enn 12,97 mikromol /l (AOR = 0,637; 95% CI, 0,453 til 0,896;
P
= 0,01), og folatnivåer høyere enn 3,72 ng /ml (AOR = 0,630; 95% CI, 0,447 til 0,888,
P
= 0,008) (tabell 7). Vi har også funnet
drosha
rs10719 CC genotype var assosiert med økt CRC risiko hos pasienter med 5 cm tumorer (AOR = 2,159; 95% CI, 1.057-4.413;
P
= 0,035)
Interaksjons modeller foreslått av MDR, basert på et kors. -validation verdi på 10, ble evaluert ved hjelp haplotype basert analyse. Det ble imidlertid ikke sammenhengen mellom de fire miRNA maskiner polymorfismer og CRC risiko identifisert (Tabell H i S1 File og tabell I i S1 File).
Genetisk sammenslutning av miRNA maskiner gener og kombinert gen-pasient karakteristika
Vi har undersøkt potensialet genetisk sammenheng mellom HTN eller DM og gene /pasientkarakteristika å belyse den genetiske etiologien av CRC utvikling fordi metabolske syndrom risikofaktorer, inkludert HTN og DM, er svært relevant i forekomsten av CRC. Vi er fast bestemt på
drosha
rs10719 CC genotype ble assosiert økt risiko for tykktarmskreft hos personer 62 år eller eldre (AOR = 3,875; 95% CI, 1,432 til 10,490) og pasienter med HTN (AOR, 3,292, 95% CI, 1,362 til 7,958), DM (AOR = 6,764; 95% CI, 1,424 til 32,126) (Tabell 8). Interessant, kombinasjonen av DM og
drosha
rs10719 CC genotype økt CRC risiko 6,764 ganger (figur 1). Vi har også observert en sammenheng mellom
XPO5
rs11077 kombinert AC + CC genotype og økt CRC risiko hos pasienter med HTN (AOR, 3,126, 95% KI, 1,739 til 5,619) eller BMI av 25 kg /m
2 (AOR = 11,765; 95% CI, 1,011 til 3,079) (Tabell 8)
Y-aksen representerer fold endringer mellom
drosha
genotype TT + TC. og
drosha
genotype CC. Hver rad representerer pasienter med eller uten DM. Hver kolonne representerer
drosha
genotype TT + TC og
drosha
genotype CC.
Diskusjoner
Tidligere studier har vist at flere typer kreft er knyttet til endringer i miRNA maskiner gener, for eksempel
drosha
,
DICER1
,
XPO5
, og
AGO2 product: [31-33 ]. Selv om endringer i disse genene kan påvirke initiering og progresjon av kreft, er rollen av genetisk variasjon i miRNA maskiner gener under CRC utvikling ikke fullt ut forstått. Så langt vi kjenner til, er dette den første rapporten til å vurdere sammenhengen mellom
RAN
polymorfismer og CRC; vi funnet
RAN
rs14035 CT heterozygoter og T allel bærere (CT + TT genotyper) hadde en lavere CRC risiko enn personer med andre genotyper.
I tillegg, i en subgruppe analyse rettet mot krefttype, vi er fast bestemt kombinert
RAN
rs14035 CT + TT genotype ble assosiert med redusert endetarmskreft risiko. RAN koder for en liten G-protein essensielt for translokasjon av RNA og proteiner gjennom den atom pore-komplekset [34]. Når RAN-GTP er utarmet som et resultat av RAN guanin nukleotid utveksling faktor inhibering, pre-miRNA eksport blir sterkt redusert, indikerer miRNA transport mediert av et RAN-GTP-bindende eksport reseptor [35]. Derfor er det mulig at
RAN
mutasjoner spiller en avgjørende rolle i sykdomslære relaterte endringer i miRNA transport og uttrykk. RAN-proteinet er også et velkjent nedstrøms modulator av PI3K signalveien, som formidler kreftcelleinvasjon og metastase [36]. Dessuten, CRC vev utviser betydelig høyere nivåer av
RAN
uttrykk enn normale kolorektale epitelceller, som har blitt positivt assosiert med dybde av invasjon, lymfeknutemetastaser, fjernmetastaser, tumor-differensiering, og tumor-metastaser node-trinns [37]. Derfor rs14035 polymorfisme i
Ran
«s 3»-UTR kan påvirke dens funksjon som en nedstrøms modulator av CRC utvikling.
Faggad et al. [38] rapporterte at redusert
DICER1
uttrykk kan bidra til tumorprogresjon hos CRC. I samsvar med denne rapporten, Dewi et al. [39] fastslått at
DICER1
-deficient CRC vev har et redusert antall alkalisk fosfatase-positive omprogrammeres celler i forhold til villtype celler. Men en annen rapport viste ingen signifikant forskjell i uttrykk nivåer av lang 3′-UTR
DICER1
mRNA mellom CRC tumorer og normalt vev [40]. Dermed blir effekten av opp- og nedregulering av
DICER1
uttrykk på CRC mottakelighet er uklare. Vår subgruppe analyse, som målrette bestemt krefttype, viste at
DICER1
rs3742330 AG heterozygoter viste en betydelig økt risiko for tykktarmskreft. På samme måte har en sammenheng mellom denne polymorfisme, som ligger i genets 3′-UTR og T-cellelymfom overlevelse også blitt rapportert, kanskje fordi dens 3′-UTR er viktig for mRNA-transkript stabilitet [41]. Videre, en annen SNP i
DICER1
«s 3»-UTR (rs1057035) kan bidra til munnhulekreft risiko ved å påvirke miRNA binding til
DICER1 product: [42]. Selv om
DICER1
rs3742330 AG genotype var assosiert med en betydelig økt risiko for tykktarmskreft i våre data, observerte vi ingen signifikant sammenheng mellom genotypefrekvensene for
DICER1
rs3742330 og CRC pasient overlevelse.
DICER1
rs3742330 ble rapportert å være assosiert med økt overlevelse i T-celle lymfom [41]. Disse inkonsekvente resultater på tvers av ulike kreftformer tyder på at de unormale uttrykk mønstre av miRNA pathway gener kan være assosiert med vevsspesifikke effekter. SNP ligger i 3′-UTR, en region som er viktig for
DICER1
mRNA stabilitet, polyadenylering, oversettelse effektivitet, og lokalisering. 3′-UTR inneholder bindingsseter for microRNAs. Mange studier har rapportert de regulatoriske roller mirnas i genetiske nettverk liggende ulike cellulære veier, noe som indikerer at onkogene mirnas kan være involvert i de genetiske nettverk som regulerer funksjonelle sti deregulert i ulike kreftceller [7,43].
DICER1
rs3742330 har blitt identifisert som målet stedet for to mirnas-MIR-3622a-5p [44] og MIR-5582-5p [45]. Men reguleringen av disse miRNAs av
DICER1
rs3742330 i CRC og T-cellelymfom har ikke blitt eksperimentelt validert. Uttrykket nivåer av
DICER1
ha globale effekter på biogenesis av miRNA. For eksempel, et mønster av nedregulering av
DICER1
er assosiert med dårlig prognose i hud, lunge, bryst og eggstokk-kreft, blant andre krefttyper [46]. Men analysen av prostatakreft og CRC viser overekspresjon av
DICER1 Hotell og andre miRNA BIOGENESIS gener i metastaselesjoner [47]. Mucoepidermoid kreft som oppstår i halsen eller øvre spiserør utstillings både over- og under uttrykk for
DICER1
sammenlignet med normalt vev fra halsen og spiserøret [48]. Den miRNA-SNP av rs3742330 av
DICER1
har blitt identifisert for sin tilknytning til kreft utfallet av CRC, T-celle lymfom, muntlige premaligne lesjoner og nyrecellekarsinom [49-51,42] sikret AA allelet av rs3742330 ligger i
DICER1
genet viste en betydelig økt risiko for CRC. Men i T-cellelymfom, Pasienter som bærer det GG genotype hadde en signifikant økt total overlevelse (OS) sammenlignet med dem som bærer de GA og AA-genotyper. I orale premaligne lesjoner, pasienter bærer GA og AA genotyper hadde en betydelig økt risiko for OPL, og det var ingen signifikant sammenheng mellom genotypefrekvensene for
DICER1
rs3742330 og nyrecellekarsinom. Disse studiene, sammen med vår studie antyder genetisk polymorfisme i kreft kan spille en annen rolle i reguleringen av miRNA maskiner gener, inkludert
DICER1
, og derfor påvirker prognose av kreft.
I miRNA systemet for behandling, den XPO5 /RAN-GTP kompleks formidler den kjernefysiske transport av pre-miRNAs.
XPO5
mutanter viser redusert miRNA behandlingsnivåer og målrette hemming, mens restaurert XPO5 fungerer som en tumor suppressor som reverserer svekket eksport av pre-miRNA i tykktarm kreft [52]. Tidligere studier har rapportert assosiasjoner mellom
XPO5
rs11077 SNP (ligger i genets 3’UTR) og spiserørskreft, ikke-småcellet lungekreft, og myelomatose [53,54]. I tillegg assosiasjoner mellom polymorfismer i
XPO5 Hotell og
AGO1
gener og nyrecellekreft risiko har blitt rapportert [55]. Spesielt
XPO5
rs11077 ble knyttet til økt risiko for nyrecellekreft i en recessiv modell [55]. Til støtte for disse tidligere rapportene, fant vi at
RAN
rs14035 CT heterozygoter og
XPO5
rs11077 AA genotype bærere opplevde redusert følsomhet for CRC, en link som var spesielt tydelig hos mannlige pasienter. Kjønnsforskjeller er dokumentert blant pasienter diagnostisert med CRC. En høyere CRC aldersjusterte forekomsten blant menn enn blant kvinner har vedvart de siste 30 årene, men den underliggende årsaken er fortsatt uklart [56]. I vår studie,
RAN
rs14035 CT /
XPO5
rs11077 AA og
RAN
rs14035 CT /
drosha
rs10719 AA genotyper var assosiert med redusert følsomhet overfor CRC hos menn. I tillegg
RAN
rs14035 CT heterozygoter og
drosha
rs10719 AA genotype bærere redusert følsomhet for CRC subtype. Polymorfismer i 3′-UTR av miRNA maskiner gener kan være ansvarlig for lokalt endret mRNA sekundære strukturer. For eksempel, kan 3′-UTR polymorfismer resultere i forskjellige sekundære mRNA-strukturer og distinkte allel avhengige forskjeller i mRNA-stabilitet [57]. Tilsvarende har flere rapporter antydet at SNP’er utenfor miRNA bindingssetet resulterer i endret miRNA binding på grunn av allel-avhengige forandringer i sekundær mRNA-struktur [58]. I tillegg kan forandringer i sekundær struktur interferere med RNA-bindende proteiner, som kan føre til endret mRNA stabilitet [59]. Dermed SNPs ligger i 3′-UTR av
RAN
,
DICER1 Hotell og
XPO5
kan påvirke mRNA stabilitet og påfølgende uttrykk. Men resultatene fra denne studien krever validering av en annen CRC case-kontrollstudie og ved laboratoriebaserte uttrykk metoder.
Nyere funn viser at komponenter av metabolsk syndrom (Mets), inkludert aldring, HTN, og DM, kan også være forbundet med risiko for utvikling av CRC [60,61]. Forholdet mellom individuelle komponenter av Mets og CRC risiko har blitt analysert av flere studier [62,63]. Men en inkonsekvent kobling mellom Mets og dets komponenter på CRC dødelighet ble observert i en annen studie [64]. Diabetes mellitus type 2 er forbundet med en 20% -60% økt risiko for CRC [65], som insulinresistens kan fremme carcinogenese direkte ved å stimulere cellevekst colonic [66]. Våre data viser at
RAN
rs14035 CT + TT genotype kan resultere i lavere CRC risiko hos pasienter uten DM, men ikke hos pasienter med DM. Men en fersk meta-analyse viste at DM var en uavhengig, økt risikofaktor for CRC i både menn og kvinner, selv etter kontroll for røyking, fedme og fysisk trening av pasientene [65]. Men vi fant
RAN
rs14035 CT + TT genotype ble assosiert med en lavere CRC risiko hos mannlige pasienter og hos alle pasienter med endetarmskreft. Selv om mange studier har vist at tumorstørrelse er ingen prognostisk betydning i CRC [67,68], våre data viste at
drosha
rs10719 CC var assosiert med økt CRC risiko knyttet til tumorstørrelse (mindre enn 5 cm) og alder (≥62 år). Vi fant også at
DICER1
rs3742330 og
XPO5
rs11077 genotyper var ikke forbundet med risiko for alder, kjønn, hypertensjon, DM, tumorlokalisering, tumorstørrelse, lymfeknute invasjonen, HTN og folat, noe som tyder på at disse SNPs ikke kan modulere mottakelighet for CRC i den koreanske befolkningen.
Flere studier har rapportert assosiasjoner mellom homocystein nivåer og kreftutvikling. For eksempel ble kohortstudier funnet forhøyet homocystein korrelert med økt adenom tilbakefall [69,70]. Tilsvarende observerte vi at
drosha
rs10719 og
RAN
rs14035 CC genotyper ble assosiert med CRC med hensyn til fagenes tumor størrelser. Vi fant også at
RAN
rs14035 CC genotype var assosiert med redusert risiko for CRC hos pasienter med 12.97 mikromol /l homocystein. Men til vår kunnskap, ingen andre signifikante sammenhenger er funnet mellom homocystein og risiko for CRC [71].
Folat gir en-karbon enheter for DNA-syntese og metylering, og neoplasi resultater fra avbrudd i begge disse prosessene. Modifikasjoner av DNA-metylering forekomme på en genomic- og gen-bestemt nivå i kolorektale neoplasi [72], og noen studier har vist at lave plasmakonsentrasjoner folat ble forbundet med redusert risiko for CRC og som plasmafolat konsentrasjoner ble positivt relatert til CRC risiko [73 , 74]. Men våre data viser at
RAN
rs14035 CC genotype var assosiert med redusert risiko for CRC i fag med 3,72 ng /ml folat.
Vi har også undersøkt samspillet mellom genetiske faktorer og pasientens egenskaper med hensyn til CRC forekomst. For eksempel, vi bestemt
drosha
rs10719 CC genotype var assosiert med økt CRC risiko hos pasienter med HTN og DM, mens
XPO5
rs11077 AC + CC genotype korrelert til økt CRC risiko hos pasienter med HTN. Nyere studier har observert økning i risikoen for CRC forbundet med HTN [60,62], og tilstedeværelsen av HTN, fedme, hyperglykemi og [75]. Men gjorde en studie av finske mannlige røykere ikke støtte disse assosiasjonene [76]. I tillegg er våre data viste at CC genotypen av rs10719 ligger i
drosha
genet hadde en økt CRC risiko hos pasienter med alder (≥62 år) sammenlignet med de som bærer TT og CC genotyper. En opphopning av bevis indikerer METS, med sine systemiske og hormonelle effekter, kan påvirke pasientens mottakelighet for karsinom og prognosen for pasienter diagnostisert med ulike kreftformer [77,78]. Vår studie gir ny informasjon om sammenhengen mellom CRC og METS i sammenheng med polymorfismer i miRNA maskiner gener. Imidlertid vil flere studier av andre miRNA maskiner gener være nødvendig for å klargjøre sammenhengen mellom disse polymorfismer og CRC.
I sammendraget, vi undersøkt forholdet mellom CRC mottakelighet og miRNA maskiner genet
drosha
rs10719,
DICER1
rs3742330,
RAN
rs14035, og
XPO5
rs11077 polymorfismer. Hittil har få studier undersøkt sammenhengen mellom polymorfismer i
RAN
genet og CRC risiko og det var ingen assosiasjoner mellom
RAN
genet polymorfismer og CRC risiko [24-26]. Selv om våre resultater gir det første bevis for en signifikant sammenheng mellom
RAN
polymorfismer og CRC i koreansk pasienter, vil våre funn ha nytte av ytterligere data om polymorfisme effekt på mRNA stabilitet, bindende effektivitet og selektivitet. Derfor vår studie, mens romanen i sine funn, krever validering av funksjonelle studier undersøker polymorfisme effekt på miRNA maskiner og nedstrøms cellulære aktiviteter.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 fil. Tabell A i S1 fil.
MiRNA biogenesis genet genotypefrekvensene og CRC pasient overlevelse. Tabell B i S1 fil. Kombinasjonen av miRNA BIOGENESIS gener polymorfismer basert på MDR og CRC pasienter. Tabell C i S1 fil. Kombinasjonen av polymorfismer av mikroRNA maskiner gener i CRC pasienter og kontroller: male undergruppe. Tabell D i S1 fil. Kombinasjonen av polymorfismer av mikroRNA maskiner gener i CRC pasienter og kontroller: kvinnelig undergruppe. Tabell E i S1 fil. Kombinasjonen av polymorfismer av mikroRNA maskiner gener mellom undergruppen for tykktarmskreft og kontrollpersoner. Tabell F i S1 fil. Genotypefrekvensene av miRNA biogenesis genet polymorfismer og CRC pasienter overlevelse i TNM stadium I + II. Tabell G i S1 fil. Genotypefrekvensene av miRNA BIOGENESIS gener polymorfismer og CRC pasienter overlevelse i TNM stadium III + IV. Tabell H i S1 fil. Allel kombinasjoner av miRNA behandling gener i CRC pasienter og kontroller ved hjelp av multifaktor dimensionality reduksjon. Tabell I i S1 fil. Allelkombinasjonen av miRNA BIOGENESIS gener polymorfismer basert på flerfaktor dimensionality reduksjon og CRC pasienter overlevelse
doi:. 10,1371 /journal.pone.0131125.s001 plakater (docx)
