Abstract
Bakgrunn
Effekten av dagens kreft behandlinger er langt fra tilfredsstillende, og mange pasienter fortsatt dør av sykdommen. En generell enighet om at det haster med å utvikle molekylært målrettet terapi, selv om deres implementering i klinisk setting er i sin spede begynnelse. Faktisk, til tross for vell av prekliniske studier ta opp disse spørsmålene, vanskeligheten av å teste hver målrettet terapi hypotese i den kliniske arena representerer en egenverdi hindring. Som en konsekvens, er vi vitne til en paradoksal situasjon der de fleste hypoteser om molekylære og cellebiologi for kreft forbli klinisk testet og derfor ikke slå ut i en terapeutisk effekt for pasientene.
Mål
Å presentere en beregningsmetoden forsøkte å grundig utnytte vitenskapelig kunnskap for å fremme utviklingen av personlig kreftbehandling ved å matche pasientens molekylære profil med tilgjengelig dokumentasjon på målrettet terapi.
Metoder
for å oppnå dette Målet vi fokusert på melanom, en stadig diagnostisert malignitet som behovet for nye terapeutiske tilnærminger er paradigmatiske siden ingen effektiv behandling er tilgjengelig i avansert innstilling. Relevante data ble manuelt hentet fra peer-reviewed fulltekst originale artikler som beskriver alle typer anti-melanom målrettet terapi testet i noen form for eksperimentell eller klinisk modell. For dette formålet, ble Medline, Embase, Cancerlit og Cochrane-databasene søkte.
Konklusjoner
Resultater og
Vi har opprettet et manuelt annotert database (Målrettet terapi Database, TTD) hvor relevante data er samlet i en formell representasjon som kan beregnings analysert. Dedikerte algoritmer ble satt opp for identifisering av den rådende terapeutiske hypoteser basert på tilgjengelig dokumentasjon og for rangering behandlinger basert på molekylær profilen til den enkelte pasient. I dette essayet vil vi beskrive prinsipper og beregningsalgoritmer av en original metode utviklet for å utnytte den tilgjengelige kunnskapen om kreft biologi med det endelige målet motivert kjøring både preklinisk og klinisk forskning på kreft målrettet terapi. I lys av sin teoretiske natur, må prediksjon utførelsen av denne modellen godkjennes før det kan bli implementert i klinisk setting
Citation. Mocellin S, Elle Shrager J, Scolyer R, Pasquali S, Verdi D, Marincola FM, et al. (2010) Målrettet terapi Database (TTD): En modell for å matche Pasientens Molecular profil med dagens kunnskap om Cancer Biology. PLoS ONE 5 (8): e11965. doi: 10,1371 /journal.pone.0011965
Redaktør: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Brasil
mottatt: 6 juni 2010; Godkjent: 08.07.2010; Publisert: 10 august 2010
Copyright: © 2010 Mocellin et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Målrettet terapi i Cancer Medicine
Kreft representerer den tredje største dødsårsaken i verden og den andre i vestlige land [1], [2]. Tidlig diagnose fortsetter å tilby den beste muligheten for kur for de fleste krefttyper. Effekten av tilgjengelige kreft behandlinger er langt fra tilfredsstillende i avansert /metastatisk setting hvor de fleste pasientene bukke under for sykdommen sin. Generell enighet om at det haster med å utvikle molekylært målrettet terapi, deres implementering i klinisk setting å være i sin spede begynnelse [3], [4], [5], [6], [7], [8].
begrepet «målrettet terapi» omfatter alle de tilnærminger som tar sikte på å skreddersy behandlingen til pasienten (eller kohort av pasienter) basert på bestemte molekylære funksjoner i sykdoms- og /eller pasient [3], [7], [9 ], [10], [11], [12], [13], [14]. Det endelige målet er selvsagt å maksimere den terapeutiske virkning samtidig som giftigheten minimere, det vil si økning av «terapeutisk indeks». I kreftmedisin, tumor-spesifikke molekylære derangements (f.eks genmutasjon eller protein overaktivering), er de ideelle mål for terapeutiske strategier som mål å drepe ondartede celler mens sparsom normale celler. Videre kan pasientspesifikke molekylære funksjoner som polymorfismer av avgifte enzymer kan påvirke metabolismen av kreftmedisiner og dermed spille en rolle i både effekt og toksisitet profiler. I henhold til disse prinsippene, omfatter personlig målrettet terapi ikke bare utviklingen og klinisk gjennomføring av «smarte» stoffer (dvs. midler som er rettet mot tumor-spesifikke molekylære tarm-), men også identifisering av pasienten molekylprofil som maksimerer den terapeutiske indeks av » konvensjonelle «kjemoterapeutika
Derfor kan de to mainstreams forskning innen målrettede anticancerterapi oppsummeres som følger:.
for å utvikle nye terapeutiske midler basert på molekyl» akilleshælen ( e) «av ondartede celler, som vanligvis innebærer valg av pasienter som bærer en kreft som havner den spesifikke molekylforstyrrelser;
for å identifisere biomarkør (e) prediktiv av tumor respons på grunnlag av de molekylære egenskaper både pasienten og svulsten; denne tilnærmingen til slutt vil føre til administrere konvensjonelle og /eller målrettede medikamenter kun til pasienter med størst sannsynlighet for å svare og minst sannsynligheten for lider av bivirkninger.
Forskning på kreft målrettet terapi har gjort flere fremskritt; et antall av «smarte» tilnærminger har nå nådd den kliniske fase av eksperimentering og noen av dem har blitt godkjent for rutinemessig behandling av pasienter påvirket av spesielle typer kreft [5], [8], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. Likevel er det bred enighet om at de fleste jobber er fortsatt må gjøres før vi kan si at målrettet terapi er standard vare for kreft. I denne forbindelse er de viktigste hindringer vises følgende: 1) klarlegging av de molekylære reaksjonsveier som styrer sykdoms utvikling og progresjon har gitt forskere med en rekke potensielle nye terapeutiske mål, men har samtidig eksponensielt øke antallet variabler som må tas hensyn til ved utformingen av nye legemidler og prøvelser; 2) den stadig økende mengden av informasjon som genereres av det vitenskapelige samfunn står i slående kontrast til den parallelle mangel på offentlig tilgjengelige bioinformatiske verktøy som er i stand til å integrere data og kunnskap i et rasjonelt organisert, biologisk informativ og terapeutisk orientert måte, noe som ville maksimere sannsynligheten for å finne den korteste veien til effektiv kreftbehandling; 3) behandling tilpassing krever studiet av molekylære profiler på en enkelt pasient-basis, som krever tilgjengelighet av store maskinkjør biologiske databanker; en formidabel konsekvens problemet er at datadeling innebærer kompatibiliteten til ulike teknologiske plattformer som brukes over hele verden av forskjellige etterforskere (som eksemplifisert ved CaBig prosjektet, https://cabig.nci.nih.gov); 4) kostnadene for utvikling og produksjon av «smarte» stoffene kan utgjøre problemer med utgifter som ikke kan opprettholdes ved å enten offentlige eller private forskningsinstitusjoner eller selv av nasjonale helsesystemer.
Totalt tross rikdom prekliniske studier ta opp spørsmålet om målrettet kreftbehandling, kompleksiteten i å teste hver preklinisk hypotese i den kliniske arena representerer en egenverdi hindring. Som en konsekvens, er gapet større gap mellom tempoet i oppdagelsen innen kreft biologi og forbedringene i terapeutisk effekt for pasientene. Spesielt har det vitenskapelige samfunn først nylig erkjent at mangelen på verktøy for systematisk og terapi-orientert samling av de biomedisinske data kan til slutt føre til en enorm og paradoksalt uetisk sløsing med informasjon [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32].
opprettelse av en åpen-tilgangslager for lagring og analyse av dataene på målrettet terapi er en relativt bart skritt mot full utnyttelse av informasjon generert av det vitenskapelige samfunn. Selv om noen forsøk er blitt gjort i denne retning [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], finnes det ingen sykdomsspesifikke prosjekt for systematisk å samle inn og omfattende utnytte vitenskapelig data for den terapeutiske behandlingen av pasienter.
Formålet med den foreliggende prosjektet er å skape en manuelt annotert database hvor de relevante data er samlet i en formell representasjon som kan være beregningsmessig analyseres for identifikasjon av terapeutiske hypoteser på grunnlag av tilgjengelig dokumentasjon og for rangering behandlinger basert på molekylær profilen til enkeltpasienter.
for å oppnå dette målet har vi fokusert på melanom, en stadig diagnostisert malignitet som det er et presserende behov for å utvikle nye terapeutiske tilnærminger siden ingen effektiv behandling er tilgjengelig, spesielt i avansert innstilling.
Når det gjelder føflekkreft
Selv om kutant malignt melanom er den minst vanlige formen for hudkreft, det står for 75% av hudkreft dødsfall [2] , [40], [41], [42], [43]. Under det meste av det tjuende århundre, var forekomsten av føflekkreft i populasjoner av europeisk opprinnelse steg raskere enn noen annen fast kreft, sperring lungekreft. Anslagsvis 160.000 nye tilfeller og 41.000 dødsfall ble rapportert på verdensbasis i 2002. I USA, American Cancer Society rapportert ca 60 000 nye tilfeller av melanom (med en estimert levetid risiko for en i 49 for menn og en i 73 for kvinner), fører til en forventet 8,110 dødsfall i 2007. til sammenligning var forekomsten i 2001 var om lag 47 700 nye tilfeller. Dette understreker at melanom er en viktig og økende folkehelseproblem.
Den terapeutiske behandling av kutant melanom er en av de mest utfordrende spørsmålene for onkologer [40], [41], [42]. Fordi melanom er blant de faste ondartede sykdommer mest ildfaste til medisinsk terapi, tidlig diagnose kombinert med kirurgisk fjerning av den primære tumoren er praktisk talt den eneste kurative tilnærming for tiden er tilgjengelig. For metastatisk melanom, er ingen konvensjonell eller molekylært målrettede stoff bedre enn dakarbazin (DTIC); men det er ingen overbevisende bevis for at DTIC er bedre enn best supportive care [44], [45], [46].
Hos pasienter med høy risiko melanom, dvs. med amerikanske Joint Committee on Cancer ( AJCC) TNM stadium II (T2-4 N0 M0) og III (Tany N + M0) sykdom frekvensen av tilbakefall av sykdommen varierer mellom 20% til 60%, med 5 års total overlevelse (OS) varierer mellom 45% og 70% [ ,,,0],47]. Den eneste middel for tiden godkjent behandling for slike pasienter etter tilsynelatende radikal kirurgi (dvs. adjuvant behandling) er interferon (IFN) alpha [48]: i henhold til den nyeste meta-analyse publisert på dette emnet, bruk av IFN-alfa reduserer risikoen for død med 10% [49].
Totalt sett er det klart at det haster med akselererende tempo som roman, kan effektive terapeutiske muligheter bli tilbudt til pasienter som lider av melanom.
fra en translasjonsperspektiv, ville en måte å maksimere den praktiske nytten av tilgjengelige vitenskapelige bevis er å dele kunnskap og organisere det på en beregningsorientert mote: slutt, vil dette gi omfattende utnytte både klinisk og preklinisk informasjon om målrettet terapi for terapeutisk behandling av pasienter.
i 2007 har vi startet et initiativ i denne retning ved å lansere den Melanom Molecular Map Project (MMMP, https://www.mmmp.org), en åpen tilgang nettsted dedikert til systematisk innsamling av vitenskapelig informasjon om melanom biologi og behandling [50]. Den MMMP nettsted, som i dag samler mer enn 4000 poster fordelt på syv sammenhengende databaser, rangerer i dag først som «melanom database» i søkemotoren Google.
Denne artikkelen beskriver hovedtrekkene i en nylig gjennomført MMMP database kalt målrettet terapi Database (TTD), som spesifikt fokuserer på tilgjengelig vitenskapelig informasjon som kan utnyttes til å fremme utviklingen av personlige behandlinger for pasienter som lider av melanom.
Metoder
den målrettet terapi Database
målrettet terapi Database (TTD) er en systematisk innsamling av vitenskapelig kunnskap om utvikling av målrettet terapi for melanom. En kopi av databasen er tilgjengelig som en åpen-tilgang fil i MMMP nettsted (https://www.mmmp.org).
Denne databasen er ment å samle på en standardisert og beregningsorientert måte publisert bevis på de molekylære funksjonene som har blitt så langt undersøkt for å utvikle melanom-spesifikke terapier
TTD kan spørres til følgende formål:.
for å gi både grunnforskere og kliniske forskere med en enestående sammendrag av tilgjengelig vitenskapelig litteratur om målrettet behandling av melanom,
for å få sammendrag av dagens bevis om forholdet mellom enkle molekyler (eller sett av molekyler) og effekt (eller toksisitet) av en gitt terapeutisk middel (eller sett av terapeutiske midler); sammendrag vedrørende synergisms mellom legemidler (konvensjonelle og /eller målrettede narkotika) kan også fås;
For å matche pasienten (kreft) molekylær profilen med den tilgjengelige vitenskapelige bevis om målrettet behandling av melanom, og dermed utvikle et legemiddel ranking system for personlig behandling av melanom.
som sådan, den informasjon som er samlet i TTD vil gi et samlet bilde av de data som produseres av det vitenskapelige samfunn med hensyn til anti-melanom målrettet terapi, som er for tiden spredt i tusenvis av individuelle artikler publisert i hundrevis av tidsskrifter ofte ikke åpen tilgang. Enda viktigere, kan beregnings analyse av TTD data være nyttig for å fremme både preklinisk og klinisk utvikling av pasienttilpasset terapi basert på den omfattende (i stedet for stykkevis) bruk av tilgjengelig dokumentasjon.
Datainnsamling
kildene til informasjonen innspill i TTD er PubMed, Medline, Embase, Cancerlit og Cochrane-databasene. Vårt litteratursøk som mål å identifisere vitenskapelige bevis om forholdet mellom:
ethvert molekyl (hver i en bestemt tilstand, for eksempel mutert, overxpressed, fosforylert og så videre) og anti-melanom effekt av et terapeutisk middel brukes eller blir undersøkt for behandling av melanom (dvs. forholdet mellom følsomheten /motstand);
hvilket som helst molekyl, og giftigheten av en hvilken som helst terapeutisk middel som brukes eller blir undersøkt for behandling av melanom (dvs. forholdet toksisitet);
hvilket som helst molekyl som – etter modulering av dens funksjonelle tilstand av en «modifiserende» (for eksempel, hemming av et medikament) – kan øke (eller redusere) den effekten et terapeutisk middel som brukes eller blir undersøkt for behandling av melanom (dvs. forholdet mellom synergisme /antagonisme).
Kun originale helaftens artikler blir tatt hensyn til, så for å garantere at de innsamlede dataene i TTD støttes av forskning fungerer som metoder, er resultater og konklusjoner fullt rapportert i et manuskript som har gått gjennom en standard peer-review prosess.
i skrivende stund over 1200 poster (dvs. database rader) har blitt opprettet, som dekker mer enn 50% av relevant litteratur publisert mellom januar 2000 og januar 2010, mens det for tidligere år dekningen er for tiden mindre enn 50%. Vår forpliktelse er å fullføre litteratursøk tilbake til januar 1990 i løpet av de neste 12 månedene.
Vårt søk er systematisk, det er ingen nøkkel ord enn «melanom» er brukt, den eneste begrensningen er det engelske språket . Følgelig er en hvilken som helst type studie (dvs. preklinisk /klinisk, menneske /dyr, in vitro /in vivo) om hvilken som helst type av melanom (dvs. kutan, mukøs, uveal) tillates å bidra til innholdet i databasen.
data~~POS=TRUNC organisasjon
Informasjon er hentet fra hver hentes artikkel etter følgende kjøre prinsipp: forfatterne av hver artikkel beskriver sine funn og nesten alltid komme til en hovedkonklusjon om «positive» (for eksempel et molekyl i en bestemt tilstand kan favorisere tumor respons på en gitt behandling), «negative» (for eksempel et molekyl i en bestemt tilstand kan motsette tumorrespons) eller «null» (som er tumorrespons upåvirket av et gitt molekyl i en spesifikke tilstand). Med andre ord, hver studie opprettholder en målrettet terapi hypotese, enten positiv (forholdet mellom molekylet og medikament er gunstig for pasienten), negative (ugunstig) eller null (uviktig, ikke innflytelsesrik).
Data er organisert i rader og kolonner ved hjelp av en Microsoft Excel-fil. Hver rad inneholder de viktigste data som representerer målrettet terapi hypotesen gjort av forfatterne av en gitt artikkel. Hver kolonne inneholder en type data i henhold til en standardisert format
Følgende 15 kolonner komponere databasen.
ID
: dette er et unikt nummer som identifiserer hver post ( det vil si hver rad i databasen)
Kilde
. dette indikerer vev /celletype hvor molekylet under etterforskning (se neste kolonne) uttrykkes /dag. For eksempel: somatiske mutasjoner av BRAF er undersøkt i melanom prøver, kan polymorfismer av gener som er involvert i legemiddelmetabolismen bli undersøkt hos sin kjernedannelse celle, og uttrykk for cytokin reseptorer kan vurderes på immunceller
. molekyl
: dette er navnet på molekylet under undersøkelse som en tumor-spesifikke mål, eller som en biomarkør for følsomhet /toksisitet av melanom /pasient for terapeutiske midler. Molekylet navn er vanligvis den som er rapportert av forfatterne av den tilsvarende artikkelen
Alias (molekyl)
. Siden molekyler ofte har flere navn, er aliaser rapportert i denne kolonnen for å avklare molekyler «identitet. Aliaser er valgt på grunnlag av internasjonale databaser som HUGO (https://www.genenames.org) og Uniprot (https://www.uniprot.org).
State (molekyl)
: dette refererer til tilstanden (f.eks mutert, overuttrykt, fosforylert) under hvilken molekylet utøver biologisk aktivitet relatert til målrettet terapi hypotese rapportert i artikkelen. For eksempel uttrykket «mut V600E» for protein BRAF viser til sin V600E mutasjon (i motsetning til villtype protein eller annen mutasjonsstatus)
Modifier
. Dette refererer til hvilket som helst medikament eller legemiddel-lignende forbindelse eller laboratoriemetode som kan modulere den biologiske funksjon av et molekyl av interesse så å interferere med virkningen av et terapeutisk middel. For eksempel kan et lite molekyl-inhibitor redusere aktiviteten av et målmolekyl, og som kan påvirke effektiviteten av en anticancer medikament; likeså, teknologi basert på RNA interferens (f.eks liten interfering RNA) kan nedregulere uttrykket av et gen av interesse som kan til slutt påvirke melanom følsomhet for en gitt behandling.
Alias (modifier)
: siden modifiserings ofte ha flere navn, alias kan bli funnet i denne kolonnen for å lette identifikasjonen
Sivil
. denne kolonnen rapporterer hypotesen forholdet mellom molekylet av interesse og tilsvarende behandling /narkotika (se «Drug» -kolonnen). Tre hovedtyper av forbindelser er betraktet: A) Effekt: molekylet som undersøkes kan være forbundet med enten sensitivitet eller resistens mot et terapeutisk middel; B) Synergisme: modulering av et molekyl aktivitet av et modifiserende middel (se «Modifier» -kolonnen) kan assosieres med en økt (synergisme) eller redusert (antagonisme) terapeutisk aktivitet av et gitt legemiddel /behandling; C) Toksisitet: molekylet som undersøkes kan være forbundet med enten økt eller redusert toksisitet av et gitt medikament /behandling. Selvfølgelig kan alle disse assosiasjonene bli rapportert til å være fraværende. For hensikten med rask identifikasjon, positive (dvs. med positive effekter på anti-melanom behandling), negativ (dvs. med negative effekter) og null assosiasjoner er markert med forskjellige farger (grønn, oransje og blå, henholdsvis).
Drug (terapi)
: dette er stoffet (eller mer generelt behandling) som effektiviteten kan bli påvirket (positivt, negativt eller ikke signifikant) av molekylet er oppført i kolonnen «Molecule». Stoffet navn generelt er det rapportert av forfatterne av den tilsvarende artikkelen
Alias (narkotika)
. Ettersom legemidler ofte har flere navn, en alias av stoffet av interesse er ofte rapportert i denne kolonnen for å avklare sin identitet
modell
. denne kolonnen rapporterer modellen brukes av forfatterne for å generere hypotesen. Syv forskjellige modeller er vurdert:
dyr, in vitro (f.eks murine melanoma cellelinje)
dyr, in vivo (f.eks syngene murine melanoma modell)
human in vitro (f.eks , human melanoma cellelinje)
human xenograft (f.eks human melanom xenogene modell)
klinisk studie /ikke-randomisert klinisk studie
randomisert kontrollert studie
meta-analyse av kliniske studier /studier
Denne ordren er diktert av «avstand» av modellen fra menneske-in vivo tilstand, eller – med andre ord – ved nivået for bevis på de publiserte data. Denne ordren vil spille en nøkkelrolle i «vekt» tildelt hver studie, som beskrevet i detalj senere
H (hypotesen)
. Som ovenfor nevnt, hver artikkel kan klassifiseres i henhold til de viktigste konklusjonene fra dens forfattere som støtter en «positiv» hypotesen (f.eks, kan et molekyl i en bestemt tilstand favorisere tumor respons på en gitt behandling), «negative» hypotesen (f.eks, et molekyl i en bestemt tilstand kan motsette tumorrespons ) eller «null» hypotesen (f.eks er tumorrespons upåvirket av et gitt molekyl i en bestemt tilstand). Etter dette prinsippet, er hver post (rad) av TTD tildelt en verdi som identifiserer den tilsvarende hypotese (1, -1 eller 0, henholdsvis)
Cases
. Dette er antall tilfeller (f.eks pasienter, dyr, cellelinjer) undersøkt. I dag er kun tilgjengelig for kliniske studier /forsøk (dvs. antall pasienter) denne informasjonen
Referanse product::.. Begrunnelsen av kilden til informasjonen er rapportert
Merk
: ytterligere informasjon om studien resultatene /funksjoner kan bli funnet i denne kolonnen for å lette tolkningen av dataene rapportert i forrige kolonner. Denne informasjonen kan hjelpe brukerne med å forstå hvorvidt den molekylære tilstanden beskrevet i posten gjelder deres forskning /klinisk spørsmålet.
Den informasjonen som finnes i TTD gjelder kutant melanom, med unntak av narkotika toksisitetsdata (som er uavhengig av tumortype). Hvis oppføringen gjelder uveal melanom, er dette angitt i begynnelsen av kolonnen «Notes» ved uthevet uttrykket «Uveal melanom». Derfor bør man være interessert utelukkende i målrettet terapi for uveal melanom, må data bestilles ved kolonne «Notes»: på denne måten informasjonen i denne kolonnen er sortert i alfabetisk rekkefølge og data på uveal melanom vises mot slutten av database som en sekvens av radene merket av uttrykket «Uveal melanom» skrevet i spalten «Notes».
på samme måte, informasjon om bestemte undergrupper av melanom (f.eks acral lentiginous melanom, slimhinne melanom) kan enkelt hentes ved hjelp av samme metode.
Informasjon om genet polymorfismer og legemiddeltoksisitet kan utlede fra ikke-melanom modeller, som angitt i «Notes» -kolonnen i fet karakter.
Resultater
Synopsis av bevis
Som ovenfor nevnt er målet med TTD å aktivere etterforskerne å finne målrettede terapirelatert informasjon organisert på en standardisert og beregningsorientert måte. Siden dataene er samlet i en Excel-fil, kan de bestilles av hver av de 15 kolonner og også ved hvilken som helst kombinasjon av tre kolonner er kronologisk rekkefølge.
For eksempel, sortering databasen ved «Molecule» av » tilstand «og» Drug »(i denne rekkefølge), kan man lett få tak i for hvert molekyl (og dens tilstand) en liste over terapeutiske midler hvis effekt er påvirket av dette molekyl (i det aktuelle tilstand), slik som vist i figur 1.
det finnes bevis på sammenhengen mellom et molekyl tilstand (BRAF mutasjon V600E) og dens virkninger på ulike legemidler er vist. På grunn av plasshensyn, er verken alle kolonner eller alle rader vises.
På den annen side, ved å sortere databasen ved «Drug», «Molecule» og «stat» (i denne rekkefølgen), en lett kan få tak for hvert terapeutisk middel listen av molekyler (og deres tilstand) som kan modulere sin effekt, som vist i Figur 2.
tilgjengelige bevis på forholdet mellom et medikament (temozolomid) og molekyl determinanter av sin terapeutiske virkning er vist. På grunn av plasshensyn, er verken alle kolonner eller alle rader vises.
På samme måte, ved å sortere databasen ved «Drug», «forhold» og «Modifier» (i denne rekkefølgen), kan man lett tak for hvert terapeutisk middel en liste over forbindelser som kan modulere sin effekt.
Selvsagt kan mange andre søk utføres ved å beordre kolonnene på basis av en spesifikk interesse (for eksempel bevis bare fra humane modeller) eller problemstilling (for eksempel «hva genet polymorfismer påvirker giftigheten av cisplatin?»).
Sammendrag av bevisene
Et av målene med TTD er å gi forskerne praktisk oppsummere tilgjengelige bevis på et gitt emne. Dette er en viktig funksjon fordi den vitenskapelige litteraturen rutinemessig utgjør problemet med flere (noen ganger overveldende mange) innganger som ofte ikke er konkordant (hvis ikke motstridende).
Den vanlige måten å gjøre en kvantitativ gjennomgang av tilgjengelig vitenskapelig kunnskap utfører en meta-analyse, som regnes som det høyeste nivået av bevis i medisin, spesielt når basert på randomiserte kontrollerte studier [51], [52], [53], [54], [55], [56]. Den grunnleggende ideen bak en meta-analyse er å beregne vektet gjennomsnitt av resultatene som rapporteres av ulike studier om et bestemt emne; til dette målet, må følgende viktige tiltak treffes: 1) en effekt tiltaket (f.eks odds ratio, hazard ratio, relativ risiko, risiko forskjell, mener, rate) er felles for alle studiene må identifiseres; 2) effekten størrelse (og dens varians) skal trekkes ut (eller beregnet) fra hver studie; og deretter 3) det veide gjennomsnitt av effektstørrelser (samlet effekt) kan regnes ut. Fra et terapeutisk perspektiv, kvantifiserer den samlede effekten fordel (eller skade) av en gitt behandling, og konfidensintervall (CI) representerer mål på usikkerhet om sitt anslag (som igjen bestemmer statistisk signifikans i form av type I feil , basert på den forhåndsdefinerte alfa signifikansnivå).
i lys av disse betraktningene, kan man se at meta-analyse er
ikke anbefale hensiktsmessig for å oppsummere den informasjonen som finnes i TTD. Faktisk, til de forskjellige effekt tiltak vedtatt av forfatterne beskriver resultatene oppnådd i forskjellige modeller (alt fra dyr in vitro modeller til randomiserte kliniske studier) kan ikke samles sammen. Dessuten, selv om effekten tiltakene var de samme, ulike eksperimentelle modeller kan ikke anses som like informativ og pålitelig: åpenbart, menneskelige og in vivo-modeller gir et høyere nivå av bevis i forhold til dyr og in vitro modeller (forutsatt at hver studie er like godt utformet, utført og analysert).
Derfor kan TTD ikke utnyttes til å beregne en samlet effektstørrelse for en gitt terapeutisk tilnærming, som er hvorfor det ikke registrere effektstørrelser av de enkelte studiene.
Hva da menes med «sammendrag av bevisene» i TTD?
som ovenfor nevnt, hver studie (som er representert ved en rekke av databasen) kan tenkes som en arbeidshypotese om en målrettet terapi mot melanom. Når mer enn én post (dvs. en rad i databasen) som finnes for en gitt hypotese (f.eks modulerer BRAF mutasjon V600E effekten av små molekyl hemmer sorafenib), foreslår vi en score-basert tilnærming til å gjøre en oppsummering av tilgjengelig dokumentasjon . Med denne metoden har vi som mål å identifisere «utbredt» hypotesen, en prosess på følgende måte (se også figur 3):
1) Som rapportert i kolonnen «H (hypotesen)», hver post (dvs. hver rad i databasen) er tilordnet en av de heltallsantall «en», «-1» eller «0», basert på det faktum at det utgjør en del av bevis til støtte for en av de tre mulige hypoteser (som uttrykt av forfatterne av den tilsvarende manuskript):
positivt forhold plakater (grønn farge i «forhold» kolonne): studien støtter hypotesen om at molekylet (f.eks BRAF) i en bestemt tilstand (f.eks mutasjon V600E) er assosiert med økt effekt av et legemiddel, synergisme mellom stoffene eller redusert toksisitet av et medikament. På den praktiske bakken, vil en pasient som bærer dette molekylet (i dette spesifikke tilstand) dra nytte av den gitte behandlingen;
negativ sammenheng plakater (oransje farge): studien støtter hypotesen om at molekylet kan motsette seg effekten av medikamentet; en pasient (tumor) bærer dette molekylet (i dette spesifikke tilstand) vil være ildfaste til den gitte behandling
null forhold plakater (blå farge) dersom studien støtter hypotesen om at molekylet ikke endre effekten av medikamentet; vel vitende om at en pasient (tumor) bærer dette molekylet (i dette spesifikke tilstand) vil være uninformative i form av respons på behandlingen.
2) Som rapportert i «modell» i kolonnen, hver post er også tillagt en poengsum (modell score), basert på den eksperimentelle /klinisk modell som brukes til å generere målrettet terapi hypotesen. Det er tydelig bevis som kommer fra en in vitro-studie utført med murine melanomcellelinjer kan ikke ha den samme «vekt» som bevis utledet – for eksempel – fra en studie utført i et menneske prøvemodell.
