Abstract
Prediksjon av stadieinndeling i prostata kreft er en prosess for å anslå sannsynligheten for at kreften har spredd seg før behandling gis til pasienten. Selv viktig for å bestemme den mest passende behandling og optimal strategi for pasientene, fortsetter staging å presentere betydelige utfordringer for klinikere. Kliniske testresultater som forbehandling prostataspesifikt antigen (PSA) nivå, biopsi vanligste svulst mønster (Primary Gleason mønster) og den nest vanligste svulst mønster (Secondary Gleason mønster) i vev biopsi, og den kliniske T scenen kan brukes av leger for å forutsi den patologiske stadium av kreft. Imidlertid vil ikke alle pasienter tilbake unormale resultater i alle tester. Dette påvirker i betydelig grad evnen til effektivt å forutsi stadium av prostatacancer. Heri har vi utviklet en neuro-fuzzy beregnings intelligens modell for klassifisering og forutsi sannsynligheten for en pasient som har Organ innelukket sykdom (OCD) eller ekstra prostatasykdom (ED) ved hjelp av en prostata kreft pasient datasett hentet fra Kreft Genome Atlas (TCGA ) Research Network. Systemet innspill bestått av følgende variabler: primære og sekundære Gleason biopsi mønstre, PSA nivåer, alder ved diagnose og klinisk T scenen. Ytelsen til neuro-fuzzy system ble sammenlignet med andre beregnings intelligens baserte tilnærminger, nemlig kunstig nervesystem, Fuzzy C-Midler Support Vector Machine, den naive Bayes classifiers, og også AJCC pTNM Staging Nomogram som vanligvis brukes av klinikere . En sammenligning av de optimale Receiver Operating Karakteristisk (ROC) punktene som ble identifisert ved hjelp av disse metodene, viste at den neuro-fuzzy system, på sitt optimale punkt, returnerer det største arealet under ROC kurven (AUC), med et lavt antall falske positiver (FPR = 0,274, TPR = 0.789, AUC = 0,812). Den foreslåtte tilnærmingen er også en forbedring over AJCC pTNM Staging Nomogram (
FPR
= 0,032,
TPR
= 0,197,
AUC
= 0,582).
Citation: Cosma G, Acampora G, Brown D, Rees RC, Khan M, Pockley AG (2016) Prediksjon av Patologisk Stage i pasienter med prostatakreft: En Neuro-Fuzzy Model. PLoS ONE 11 (6): e0155856. doi: 10,1371 /journal.pone.0155856
Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, USA
mottatt: 14 juli 2015; Godkjent: 05.05.2016; Publisert: 03.06.2016
Copyright: © 2016 Cosma et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Datasettet og kode er offentlig tilgjengelig i Figshare: https://figshare.com/account/articles/3369901 DOI: 10,6084 /m9.figshare.3369901
Finansiering:. Denne studien ble finansiert fra NHS Nottingham City klinisk Commissioning konsernets tildeling av NIHR Forskning Capability Finansiering (fra kontraktstildeling CCG /NTU /02 /RCF /13-14). Forfatterne ønsker også å erkjenne økonomisk støtte av John og Lucille van Geest Foundation og Healthcare og Biovitenskap iNet, en ERDF finansiert initiativ administrert av Medilink East Midlands. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:. Studien ble delvis finansiert av Helse og Biovitenskap iNet, en ERDF finansiert initiativ greid av den kommersielle kilden Medilink East Midlands. Det finnes ingen patenter, produkter under utvikling, eller markedsført produkter å erklære. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer, som beskrevet på nettet i veiledningen for forfatterne.
Innledning
Kreft iscenesettelse prediksjon er en prosess for å estimere sannsynligheten for at sykdommen har spredd seg før behandling blir gitt til pasienten. Cancer staging evaluering opptrer før (dvs. ved prognose trinnet) og etter (dvs. ved diagnose trinnet) tumoren er fjernet-de kliniske og patologiske trinn respektivt. Den kliniske fasen Evalueringen er basert på data samlet inn fra kliniske tester som er tilgjengelige før behandling eller kirurgisk fjerning av svulsten. Det er tre primære kliniske stadium tester for prostatakreft: prostata spesifikt antigen (PSA) test som måler nivået av PSA i blodet; en biopsi som brukes til å påvise tilstedeværelsen av kreft i prostata, og for å vurdere graden av kreft aggressivitet (resultatene er vanligvis gitt i form av primær- og sekundær Gleason mønster); og en fysisk undersøkelse, nemlig digital endetarms eksamen (DRE) som kan fastslå eksistensen av sykdom og muligens gi tilstrekkelig informasjon til å forutsi stadium av kreft. En begrensning av PSA-testen er at unormalt høye PSA nivåer ikke nødvendigvis indikere tilstedeværelse av prostatakreft, er kanskje heller normal PSA nivåer reflektere fravær av prostatakreft. Patologisk staging kan bestemmes etter operasjonen og behandlingen av den fjernede svulstvev, og vil trolig være mer nøyaktig enn klinisk staging, som det gir en direkte innsikt i omfanget og arten av sykdommen. Mer informasjon om de kliniske testene er gitt i neste ledd
Medisinsk Bakgrunn
.
Gitt den potensielle prognostisk effekt av de kliniske testene, en rekke prostatakreft staging prediksjon systemer har blitt utviklet. Evnen til å forutsi patologisk stadium av en pasient med prostatakreft er viktig, fordi den gjør klinikere å bedre bestemme optimal behandling og forvaltningsstrategier. Dette er til pasientens betydelig fordel, som mange av de terapeutiske muligheter kan være forbundet med betydelige kortsiktige og langsiktige bivirkninger. For eksempel radikal prostatektomi (RP) -den kirurgisk fjerning av prostata-tilbyr den beste muligheten for herding sykdommen når prostata kreft er lokalisert, og nøyaktig prediksjon av patologisk stadium er grunnleggende for å avgjøre hvilke pasienter som vil dra mest nytte av denne tilnærmingen [1-3]. Foreløpig klinikere bruker nomogrammer å forutsi en prognostiske kliniske resultatet for prostatakreft, og disse er basert på statistiske metoder som logistisk regresjon [4]. Men fortsetter stadieinndeling av å presentere betydelige utfordringer for klinisk samfunnet.
prostata kreft staging nomogrammer som brukes til å forutsi patologisk stadium av kreft er basert på resultater fra kliniske tester. Imidlertid er diskuteres nøyaktigheten av nomogrammer [5, 6]. Briganti et al. [5] hevder at nomogrammer er nøyaktige verktøy og at «personlig medisin anerkjenner behovet for justeringer i henhold til sykdom og verts egenskaper. Det er på tide å omfavne den samme holdningen i andre disipliner av medisin. Dette inkluderer urologisk onkologi hvor nomogrammer, regresjon-trær, oppslagstabeller og nevrale nettverk representerer de viktigste verktøyene i stand til å tilby individualisert spådommer «. Dr Joniau i [5] hevder at dataene som brukes for å utforme de nomogrammer er subjektive og, til en viss grad, forspent av institusjonelle protokoller på hvilke pasienter som er valgt for en gitt behandling. Dr Joniau sier at en av ulempene med nomogrammer er at ulike nomogrammer har blitt utviklet for estimering av risiko, og det er vanskelig å avgjøre hvilken nomogram vil gi de mest pålitelige estimering av risiko for en bestemt pasient. Han understreker at selv om nomogrammer tillate mer nøyaktig risikovurdering, er risikoberegningen en «øyeblikksbilde i en risiko kontinuum». Selv om dette kan tillate personlige spådommer, det gjør også behandling beslutninger vanskelig [5].
Kreft prediksjon systemer som vurdere ulike variabler for prediksjon av et utfall kreve beregnings intelligente metoder for effektiv prediksjon utfall [7]. Selv om beregningsetterretnings tilnærminger har blitt brukt for å forutsi prostatakreft utbytte, meget få modeller for å forutsi den patologiske stadium av prostatakreft eksisterer. I hovedsak er klassifiseringsmodeller basert på beregningsorientert intelligens brukes for prediksjon oppgaver. Klassifisering er en form for dataanalyse som trekker Klassifiserings modeller som beskriver datakurs, og bruker disse modellene til å forutsi kategoriske etiketter (klasser) eller tallverdier [8]. Når sorteringsapparatet blir brukt til å forutsi en numerisk verdi, i motsetning til en klasse etikett, blir det referert til som en prediktor. Klassifisering og numerisk prediksjon er begge typer prediksjon problemer [8], og klassifiseringssystemer er allment vedtatt å analysere pasientdata og trekke ut en forutsigelse modell i medisinsk setting.
Computational Intelligence nærmer seg, og i særdeleshet fuzzy-basert tilnærminger, er basert på matematiske modeller som er spesielt utviklet for å håndtere den usikkerhet og unøyaktigheten som vanligvis finnes i den kliniske data som blir brukt for prognose og diagnostisering av sykdommer hos pasienter. Disse egenskapene gjør disse algoritmene en egnet plattform for å basere nye strategier for diagnostisering og stadieinndeling prostatakreft. For eksempel vil ikke alle diagnostisert med prostatacancer oppviser unormale resultater i alle tester, som en konsekvens av dette, forskjellige test kombinasjoner med kan føre til det samme resultat.
Kapasiteten uklar, og særlig nevro-fuzzy tilnærminger, å forutsi patologisk stadium av prostatakreft har ikke blitt så omfattende evalueringer som den mest brukte kunstig nervesystem (ANN) og andre tilnærminger. Imidlertid har fuzzy tilnærminger blitt brukt til andre prostata kreft scenarier. Benechi et al. [9] har brukt Co-Active Neuro-Fuzzy Inference System (CANFIS) å forutsi forekomsten av prostatakreft; Keles et al. [10] foreslått en neuro-fuzzy system for å forutsi om en person har kreft eller benign prostatahyperplasi (BPH, en godartet forstørrelse av prostata). Cinar [11] utviklet en klassifikator basert ekspertsystem for tidlig diagnostisering av prostatakreft, og dermed hjelpe beslutningsprosessen og informere behovet for en biopsi. Castanho et al. [12] utviklet en genetisk-fuzzy ekspert system som kombinerer preoperativ serum PSA, klinisk stadium, og Gleason grad av en biopsi for å forutsi patologisk stadium av prostatakreft (dvs. om det var begrenset eller ikke-begrenset).
Saritas et al. [13] utviklet en ANN metode for prognose av kreft som kan brukes til å hjelpe kliniske avgjørelser relatert til nødvendigheten av en biopsi. Shariat et al. [14] har utført en kritisk gjennomgang av prostatakreft prediksjon verktøy og konkluderte med at prediktive verktøy kan hjelpe i de komplekse beslutningsprosesser, og at de kan gi individualiserte, evidensbaserte estimater av sykdomsstatus hos pasienter med prostatakreft.
Til slutt Tsao et al. [15] utviklet en ANN modell for å forutsi prostatakreft patologisk iscenesettelse i 299 pasienter før radikal prostatektomi, og fant at ANN modellen var overlegen på å forutsi Organ Begrenset sykdom i prostata kreft enn en logistisk regresjonsmodell. Tsao et al. [15] også sammenlignet deres ANN modell med Partin Tables, og fant at ANN modellen mer nøyaktig spådde patologisk stadium av prostatakreft.
Heri vi foreslå en neuro-fuzzy modell for å forutsi patologisk stadium av prostatakreft . Systemet innganger består av følgende variabler: den vanligste svulsten mønster (Primary Gleason mønster), den nest vanligste mønster (Secondary Gleason mønster), PSA nivåer, alder ved diagnose og klinisk T scenen. Den neuro-fuzzy modellen konstruerer automatisk fuzzy regler via en opplæringsprosess som brukes på eksisterende og kjente pasientjournaler og status. Disse reglene blir så brukt til å forutsi den prostatakreft stadium av pasienter i en valideringssettet. Modellen gjør bruk av den adaptive Neuro-Fuzzy slutning System som også brukes for å optimalisere den logiske ytelsen. Resultatet for hver pasientjournal er en numerisk prediksjon av «grad av tilhørighet» av hver pasient i Organ innelukket sykdom og ekstra prostatasykdom klasser.
Medisinsk Bakgrunn
I denne delen variablene som brukes for diagnose.
prostata spesifikt antigen (PSA).
prostata spesifikt antigen (PSA) testen er en blodprøve som måler nivået av prostataspesifikt antigen i blodet. Selv har begrensninger, er PSA-test i dag den beste metoden for å identifisere en økt risiko for lokalisert prostatakreft. PSA-verdier har en tendens til å stige med alderen, og de totale PSA nivåer (ng /ml) som er anbefalt av Prostate Cancer Risk Management Program er som følger [16]: 50-59 år,
PSA
≥ 3,0; 60-69 år,
PSA
≥ 4,0; og 70 og over,
PSA
5.0. Unormalt høye og oppvokst PSA nivåer kan, men ikke nødvendigvis, indikerer tilstedeværelse av prostatakreft. Den europeiske Study of Screening for prostatakreft avdekket at screening reduserer død av prostatakreft, og at en mann som gjennomgår PSA-testing vil ha sin risiko for å dø av prostatakreft redusert med 29% [17, 18] og [19]. Men det bør også bemerkes at en normal PSA-test ikke nødvendigvis utelukke tilstedeværelse av prostatakreft.
primær og sekundær Gleason Patterns.
En vevsprøve (biopsi) brukes til å oppdage tilstedeværelsen av kreft i prostata, og for å evaluere dens aggressivitet. Resultatene fra en prostata biopsi er vanligvis gitt i form av Gleason grad poengsum. For hver biopsi prøve, patologer undersøke den vanligste svulsten mønster (Primary Gleason mønster) og den nest vanligste mønsteret (Secondary Gleason mønster), med hvert mønster blir gitt en karakter på 3 til 5. Disse karakterene blir deretter kombinert for å skape Gleason score (et tall varierende fra 6 til 10) som blir brukt for å beskrive hvordan unormal kjertel arkitekturen vises under et mikroskop. For eksempel, hvis den vanligste svulsten mønsteret er grad 3, og den nest hyppigste svulst mønsteret er klasse 4, er Gleason score 3 + 4 eller 7. En score på seks anses som lav risiko sykdom, så det utgjør liten fare for å bli aggressiv; og en score på 3 + 4 = 7 indikerer middels risiko. Fordi det første tallet representerer flertallet av unormal vev i biopsiprøve, er en 3 + 4 vurderes som mindre aggressiv enn 4 + 3. Resultater av 4 + 3 = 7 eller 8 til 10 indikere at kjertel arkitekturen er stadig mer unormal og forbundet med høy risiko sykdom som kan tenkes å være aggressiv.
kliniske og patologisk Stages.
den kliniske fasen er et estimat av prostata kreft stadium, og dette er basert på resultatene av den digitale endetarms eksamen (DRE). Den patologisk stadium kan bestemmes om en pasient har hatt operasjon og dermed er basert på undersøkelse av den fjernede vev. Patologisk oppsetningen er sannsynlig å være mer nøyaktig enn klinisk staging, da det kan gi en direkte innsikt i omfanget av sykdommen. Ved klinisk stadium, er det fire kategorier for å beskrive den lokale grad av et prostata svulst (T1 til T4). Klinisk og patologisk iscenesettelse bruke de samme kategoriene, bortsett fra at T1 kategorien ikke brukes for patologisk iscenesettelse. I sammendraget, iscenesetter T1 og T2 beskrive en kreft som er trolig organ-begrenset, T3 beskriver kreft som er i ferd med å spre seg utenfor prostata, og T4 beskriver en kreft som sannsynlig har begynt å spre seg til nærliggende organer. Kategori T1 er når svulsten ikke kan bli følt i løpet av DRE eller bli sett med bildebehandling som transrectal ultralyd (TRUS). Kategori T1 har tre undergrupper: T1a kreft blir funnet for øvrig i løpet av en transuretral reseksjon av prostata (TURP) som er utført for behandling av benign prostatahyperplasi, og kreft er tilstede i ikke mer enn 5% av det fjernede vev; T1b kreft blir funnet i løpet av en TURP, men er til stede i mer enn 5% av det fjernede vev, og T1c kreft blir funnet i en nål biopsi som har blitt utført på grunn av en forhøyet PSA-nivå. Kategori T2 er når svulsten kan bli følt i løpet av en DRE eller sett med bildebehandling, men likevel ser ut til å være begrenset til prostatakjertelen. Kategori T2 har tre undergrupper: T2a kreften er i en halvpart eller mindre av bare en side (venstre eller høyre) av prostata; T2b kreft er på mer enn halvparten av bare en side (venstre eller høyre) av prostata; og T2C kreft er i begge sider av prostata. Kategori T3 har to underkategorier: t3a kreft strekker seg utenfor prostata, men ikke til sædblærene; og T3b kreften har spredd seg til sædblærene. Endelig har kategori T4 kreft dyrket i vev ved siden av prostata (annet enn sædblærene), så som urinrørets lukkemuskel, endetarmen, blæren, og /eller veggen av bekkenet.
TNM iscenesettelse er det mest brukte system for prostatakreft iscenesettelsen og tar sikte på å fastslå omfanget av:
primær tumor (T scenen), etter
fravær eller tilstedeværelse av regional spredning til lymfeknuter (N scenen ), og Selge
fravær eller tilstedeværelse av fjernmetastaser (M scenen)
den TNM-systemet har blitt akseptert av Union for International Cancer Control (UICC) og det amerikanske Joint Committee på Cancer (AJCC). De fleste medisinske fasiliteter bruk TNM-systemet som sin viktigste metode for kreft rapportering. Den kliniske TNM og patologisk TNM er gitt i tabellene 1 og 2 henholdsvis. Når T, N og M er bestemt, er en fase med I, II, III eller IV er tildelt, med trinn I blir tidlig stadium og IV blir langt fremskreden sykdom. Ved bestemmelse av T, n og m stadium, kan en prognose må gjøres om den anatomiske stadium av kreft ved bruk av grupperingene er vist i tabell 3, hvor en fase av I, II, III eller IV er tildelt til en pasient, med fase I blir tidlig og stadium IV blir avansert sykdom [20]. Stages I, II, er organ begrenset kreft stadier, mens Stages III og IV er ekstra prostata etapper. TNM-systemer har gått gjennom flere avgrensninger for å «forbedre ensartethet av pasientens vurdering og for å opprettholde en klinisk relevant evaluering» [20]. I den nyeste amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) [21], Gleason score og PSA er innarbeidet i kreft stadium /prognostiske grupper 3.
Metoder I -Neuro-Fuzzy Modell
Fuzzy logikk er en forlengelse av flere verdier logikk som omhandler omtrentlig, heller enn fast og presis resonnement. Fast resonnement er den tradisjonelle binære logikk der variabler kan ta på sanne eller falske verdier. Fuzzy logikk starter med konseptet med en uklar sett [22], som er et sett uten en skarp, tydelig definert grense. En fuzzy sett kan inneholde elementer med bare en delvis grad av medlemskap, og dermed gjør det mulig for grader av sannhet, noe som gjør fuzzy logikk som gjelder for medisinske scenarier som anses å innebære kompleksitet, usikkerhet og uklarheter. Fuzzy logikk er kombinert med ulike myke databehandling metoder, inkludert nevro-computing, og dermed fører til kraftige nevro fuzzy systemer.
neuro-fuzzy system foreslått her (en kombinasjon av fuzzy logikk-baserte algoritmer som er illustrert på figur 1) forutsier den patologiske stadium av kreft (for eksempel diagnose utfall), ved bruk av data som oppnås fra pre-operative kliniske tester som er utført på den prognose stadium. Som med TNM-systemet, vår foreslåtte neuro-fuzzy system spår om en pasient har organ-begrenset sykdom (OCD, patologisk stadium pT2) eller ekstra prostatasykdom (ED, patologisk stadium
pT
2).
de kliniske data som brukes for patologisk kreft stadium prediksjon er vanligvis preget av unøyaktighet, først og fremst på grunn av det faktum at ikke alle pasienter viser unormale resultater i alle kliniske tester. Dette utgjør et problem når du prøver å forutsi utviklingen av kreft og derfor bestemmer seg for det beste behandlingsstrategi for pasienter. Derfor er fuzzy logikk en passende tilnærming for denne type kliniske forutsigelse fordi det kan brukes til å modellere human resonnement-i reelle situasjoner behandleren vil vurdere data og gi en estimert i stedet for et klart svar. Neuro-fuzzy system vil gjøre en forutsigelse om en spesiell pasient og returnere en verdi som representerer den «graden av medlemskap «av pasientens kreft i prostata ekstra sett. Det foreslåtte rammeverket er illustrert i figur 1 og beskrevet i avsnittene som følger
neuro-fuzzy modellen består av to hovedtrinn:. Læring og prediksjon. På
læring scenen
, modellen trener seg selv ved hjelp av pasientjournaler hvor patologisk stadium er kjent, og på
prediksjon scenen
modellen predikerer patologisk stadium ved hjelp av kunnskap som er innhentet under læring scenen. Følgende avsnitt beskriver de prosessene som er involvert i læring og prediksjon etapper.
System Innganger
På
læring scenen
, lærer neuro-fuzzy prediktor (dvs. tog seg selv) å bruke eksisterende pasientjournaldata for å skape kunnskap som vil bli brukt (under
prediksjon scenen
) å spå om nye og tidligere usett, data. Under læring scenen, tar systemet som inngangsdata knyttet til hver enkelt pasients kliniske funksjoner (dvs. alder ved diagnose, Ptil, biopsi Primær Gleason mønster, biopsi Sekundær Gleason mønster, og klinisk T scenen) resultater og kjente patologiske scenen (dvs. kjente utganger) som er innhentet i løpet av diagnose. Systemet representerer inngangene som en matrise
En
av størrelse
n
×
m
, der
n
er det totale antallet pasientjournaler, og
m
er det totale antall kliniske funksjoner (dvs. system innganger,
m
= 5). Systemet representerer målene i form av en
n
× 1 vektor T, hvor hver celle
t
i
holder patologisk T scenen (PT) verdi for hver pasientjournalen.
på
prediksjon scenen
, systemet bare krever som input en 1 x
m
vektor holde resultatene av pasientens kliniske funksjoner (dvs. alder ved diagnose, Ptil, biopsi Primær Gleason mønster, biopsi Sekundær Gleason mønster, og klinisk T scenen), og systemet vil returnere en verdi som representerer sannsynligheten for at pasienten har ekstra prostatasykdom (dvs. patologiske scenen resultater).
data~~POS=TRUNC Normalisering
alder, PSA nivå, klinisk T scenen og patologisk stadium (pT) variabler må grupperes før de er innspill til fuzzy prediktor. Normalisering av verdiene er beskrevet i
Resultater
avsnitt. Normaliseringsprosessen er utført for å sikre en balansert fordeling mellom data og å fjerne eventuelle uteliggere fra dataene som kan påvirke ytelsen til prediktor algoritmen.
Fuzzy C-midler
Formelt la oss
A
= [
v
1,
v
2
v
3, …,
v
n
] være [journalsystemer tilfeller] -by- [kliniske funksjoner] matrise og la to ≤
c
n
være et heltall, der
c
er antall klynger (dvs. klasser) og
n
er det totale antallet journalsaker. I denne spesielle prostatakreft program,
c
= 2 siden vi har to klynger: Organ innelukket sykdom (OCD) og Extra-prostatasykdom (ED). De Fuzzy C-midler (FCM) algoritmen returnerer en liste av klase sentre
X
=
x
1, …,
x
c
og et medlemskap matrise
U
=
μ
i, k
∈ [0, 1];
i
= 1, …,
n
;
k
= 1, …,
c
, hvor hvert element
μ
ik
holder samlet medlems et datapunkt
v
k plakater (dvs. pasientjournal) som tilhører cluster
c
i
. FCM oppdaterer sentrene i klynger Organ innelukket sykdom og ekstra prostatasykdommer og medlemskap karakterer for hvert datapunkt, som representerer en pasientjournal, ved iterativt flytte klase sentrene til riktig sted innen et datasett. I hovedsak er dette itereringsprosess minimere en objektiv funksjon som representerer avstanden fra et gitt datapunkt til en klynge sentrum vektet etter at datapunktet medlemskap klasse. Målet funksjon for FCM er en generalisering av likning (1) (1) der
μ
ik
representerer graden av medlemskap i pasientjournalen
v
i
i
ith
klynge;
x
i
er klyngen sentrum av uklar gruppe
i
;
