Abstract
Bakgrunn og formål
En høy risiko for hjerneslag forekomst er rapportert i flere typer bestrålte kreftpasienter. Imidlertid er kliniske data mangler i bestrålte lungekreftpasienter. Denne studien er ment å utforske et risikonivå for iskemisk hjerneslag forekomst i bestrålte lungekreftpasienter.
Metoder
En landsomfattende befolkningsbasert database hentet fra Taiwan National Health Insurance ble analysert. Mellom 2003 og 2006 rekrutterte vi 560 resected lungekreftpasienter i to studiegrupper: kirurgi-plus-bestråling (
n
= 112) og kirurgi stående (
n
= 448). Pasienter som behandles med kjemoterapi ble ekskludert. Tilbøyelighet poengsum kamp ble brukt for sammenkobling tilfeller med et forhold på 1:04. To års iskemisk-takts overlevelse ble definert som det primære endepunktet.
Resultater
Tre observasjoner støttet en høy risiko for iskemisk hjerneslag forekomst hos pasienter med postoperativ bestråling sammenlignet med pasienter med kirurgi alene: først, en høy forekomst per 1000 person-år (22,3 versus 11,2, 1,99 folder); andre, en lav toårig iskemisk-takts-overlevelse (92,2% versus 98,1%,
P
= 0,019); og tredje, en høy justerte hazard ratio (HR 4,19; 95% CI, 1,44 til 12,22;
P
= 0,009). Mer spesielt, ble den høyeste risikoen for iskemisk hjerneslag forekomst funnet i bestrålte pasienter som hadde diabetes mellitus (HR, 34,74; 95% CI, 6.35- 100;
P
0,0001).
Konklusjoner
Det ble observert en høy forekomst av iskemisk hjerneslag i bestrålte lungekreftpasienter, særlig hos pasienter med diabetes mellitus. For disse pasientene bør nøye klinisk overvåking og streng diabetes kontroll vurderes. Videre studier for å definere nærmere biologiske mekanismer oppfordres
Citation. Hung S-K, Lee M-S, Chiou W-Y, Lee C-C, Chen Y-C, Lai C-L, et al. (2014) høy forekomst av iskemisk slag Forekomst i Bestrålte lungekreftpasienter: en populasjonsbasert Kirurgisk Cohort Study. PLoS ONE 9 (4): e94377. doi: 10,1371 /journal.pone.0094377
Redaktør: John D. Minna, Univesity of Texas Southwestern Medical Center i Dallas, USA
mottatt: 21 november 2013; Godkjent: 15 mars 2014; Publisert: 07.04.2014
Copyright: © 2014 Hung et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien er støttet av forskningsmidler for buddhistisk Dalin Tzu Chi Hospital: DTCRD-99-i-12 og DTCRD-100 (2) -I-14. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
høy risiko for hjerneslag forekomst har blitt observert i bestrålte kreftpasienter
hjerneslag er en stor sykdomsbyrde i verden – en gang skjedd, kan det resultere i betydelige tilleggslidelser og dødelighet [1]. I litteraturen, har en høy risiko for slag forekomst blitt rapportert i flere typer av bestrålte kreftpasienter, slik som hode- og nakkekreft [2], brystkreft [3], og Hodgkins lymfom [4]. Hos disse pasientene bestrålte, er en behandling punkt lignende. Det vil si, strålebehandling (RT) er gitt for å dekke primære og lymfatiske-drenering områder, som inkluderer halsen og /eller mediastinum [5], [6]. I en slik tilstand, kan ioniserende stråling ikke unngås for å levere på hjerne levert blodkar [6], [7]. Som et resultat, kan det oppstå sent vaskulære skader og påfølgende emboliske hendelser [8].
Lite er kjent om risikoen for hjerneslag forekomst i bestrålte lungekreftpasienter
Klinisk mediastinum ble bestrålt i både lungekreft og Hodgkins lymfom pasienter. Imidlertid, når sammenlignet med bestrålte Hodgkins lymfom pasienter [4], [9], [10], rapporterte bevis for risiko for slag er i stor grad mangler i bestrålte lungekreftpasienter. Fra litteraturen, er det klart at RT-assosiert slag er spesielt nevnt i langtidsoverlevende [11], [12]. Dermed kan disse dataene avviket være delvis på grunn av en betydelig forskjell på pasientens overlevelse i disse to sykdomsenheter. I lungekreftpasienter, kan en gjennomsnittlig kortere overlevelse tilsløre en observasjon av hjerneslag forekomst.
Nylig har en høy risiko for slag er rapportert hos lungekreftpasienter. Mer spesielt, kan denne risikoen effekten være tidlig observert ved en oppfølgingstid på to år [13]. Dette funnet kaster oss et lys til å utforske en potensiell risiko for iskemisk hjerneslag forekomst i bestrålte lungekreftpasienter.
Formålet med denne studien
Denne studien skal undersøke om en risiko for iskemisk hjerneslag forekomsten er veldig høy i bestrålte lungekreftpasienter. Tidlig stadium lungekreftpasienter som behandles med kirurgi – men uten en del av cellegift – ble rekruttert. Av disse ble pasientene behandlet med postoperativ strålebehandling definert som gruppe interessant. På den annen side, pasienter som behandles med kirurgi alene ble match-paret som intra-kohort kontroller. Multivariat analyse bekreftet en høy risiko sammenslutning av iskemisk hjerneslag forekomst i bestrålte lungekreftpasienter, særlig hos pasienter med diabetes mellitus.
Metoder
Database og etikk uttalelse
Den nåværende studien brukte en forskningsdatabase hentet fra Taiwan National Health Insurance (TNHI). Denne databasen dekket medisinsk behandling av mer enn 97% av taiwanske [14], [15]. De menneskelige eksperimenter fulgt her var i samsvar med Helsinkideklarasjonen og ble godkjent av Institution Review Board (IRB) fra vår institusjon, dvs. buddhistiske Dalin Tzu Chi Hospital (godkjent nummer, B10001019). IRB fravikes kravet om skriftlig informert samtykke fra pasienter som er involvert fordi forskerne ikke kan ta kontakt med den enkelte pasient fra denne avidentifisert database [13], [16].
Pasientallokering og kollokvier
Mellom januar 2003 og desember 2006 rekrutterte vi 560 nydiagnostiserte tidlig stadium lungekreftpasienter i følgende to grupper: kirurgi pluss strålebehandling (
n
= 112) og kirurgi alene (
n
= 448 fig. 1 og tabell 1)
med hensyn til pasienter som behandles med kirurgi pluss strålebehandling (RT), pasienter som behandles med kirurgi alene ble match-paret ved hjelp av et forhold på 1:04.. Merk: Data kodet feil ble validert ved hjelp av data undergruppe av registeret for Catastrophe Sykdom
Fig.. 1 viser flytskjema for pasienten tildeling. Først ble lungekreftpasienter identifiseres ved hjelp av International Classification of Diseases, niende Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) kode 162 (
n
= 32613). Deretter ble lungekreft diagnose validert ved hjelp av en peer-bekreftede data undergruppe, dvs. registerdata for Catastrophe sykdom [13]. Så, ekskluderte vi pasienter med lungekreft historie for å identifisere nydiagnostiserte lungekreftpasienter (
n
= 21436). Videre er utelukket vi 20,876 pasienter ved hjelp av følgende kriterier: fjernmetastaser på diagnosetidspunktet (
n
= 10,871; ICD-9-CM-koder, 196-199), kjemoterapi brukes (
n
= 7580), uparede tilfeller (
n
= 1630), tidligere slag (
n
= 780), og datafeil (
n
= 15).
til slutt, rekrutterte vi 112 tidlig stadium lungekreft pasienter som behandles med kirurgi og postoperativ strålebehandling inn i kirurgi-plus-RT-gruppen. Med en kamp forhold på 01:04, tilbøyelighet poengsum sammen 448 pasienter behandlet med kirurgi alene inn i kirurgisk stående gruppe. Alle data ble validert av to uavhengige databasespesifikke biostatisticians, dvs. Miss Tsai og Hsu.
Pasienter og behandlinger
I klinisk praksis, ble postoperativ kjemoterapi brukes hos pasienter med positiv mediastinum lymfeknuter, dvs. pN1-3 /trinn II-III sykdom [17], [18]. Videre kjemoterapi selv har blitt rapportert å forbedre en risiko for trombose-relaterte vaskulære hendelser hos lungekreftpasienter [19]. Således er de foreliggende studien utelukket pasienter som ble behandlet med en komponent av kjemoterapi. Som et resultat av alle inkluderte pasientene var tidlig stadium lungekreftpasienter som behandles med kirurgi pluss radioterapi eller kirurgi alene. Ifølge krav fra Taiwan Health Insurance, ble store thorax kirurgi og strålebehandling utført av bord-sertifisert thorax kirurger og stråling onkologer, henholdsvis. I radioterapi, ble postoperativ bestråling alene gis til pasienter med positiv kirurgisk margin. For disse pasientene ble bronkial stump og høy risiko nodestasjoner i mediastinum bestråle målene [6], [17], [20]. I konvensjonell fraksjonering, ble den høyeste dosen varierte fra 45 Gy til 64,8 Gy ifølge enkelte avdeling retningslinjer. Disse kjøpe retningslinjene ble jevnlig revidert av Taiwan Cancer Center Akkreditering [21]
Tilbøyelighet poengsum kamp. Skape sammenlignbare grupper før analyse
I observasjonsstudier, er det avgjørende å redusere baseline ubalanse før analyse. I denne forbindelse har vi brukt tilbøyelighet poengsum kamp for å pare tilfeller [22]. Åtte faktorer ble match-paret før analyse: alder [23], kjønn [23], hypertensjon [1], diabetes mellitus [24], koronarsykdom [25], atrieflimmer [26], geografisk region [27], og urbanisering nivå [28]. Med en ratio på 01:04, totalt 448 kirurgi stående pasienter ble match-paret med hensyn til 112 kirurgi-plus-RT pasienter (fig. 1 og Tabell 1).
Det primære endepunktet og målinger
Denne studien definert to år iskemisk-takts-overlevelse som det primære endepunktet (ICD-9-CM koder, 433-438) [13]. All-type slag-overlevelse ble også beregnet (ICD-9-CM koder, 430-438). Effektive størrelser av hjerneslag forekomst ble estimert ved hjelp univariate og multivariate analyser.
Urbanisering nivå har blitt rapportert å påvirke forekomsten av hjerneslag forekomst [14]. Det ble således definert som en av uavhengige variabler. Følgende faktorer ble benyttet for å bestemme urbanisering nivå: befolkningstetthet, andel av innbyggere med en høyskole eller høyere utdanning, andel av beboerne 65 år, andelen av beboere som var jordbruksarbeidere, og antall leger per 100.000 mennesker. Stråledosen ble estimert ved hjelp av ladekoden for ekstern stråle strålebehandling (kodenummer: 36012B).
Statistisk analyse
Analyse ble gjennomført i henhold til CONSORT statement [29], og STROBE retningslinje [ ,,,0],30]. To statistiske pakker, dvs. SAS (versjon 9.2, SAS Institute, Inc., Cary, NC) og SPSS (versjon 12, SPSS Inc., Chicago, IL), ble brukt, tilsvarende. Følgende statistiske metoder ble brukt: Kaplan-Meier analyse for å estimere slag overlevelse; log-rank test for å vurdere kurve forskjell; chi-kvadrat test for å evaluere forskjeller mellom kategori variabler; og, Cox proporsjonal hazard regresjon til å gjennomføre univariate og multivariate analyser for tid til arrangementet endepunkt. Uavhengige faktorene som er identifisert av multivariat analyse ble brukt for stratifisert sensitivitetsanalyse. For å estimere en effektiv størrelse, ble hazard ratio (HR) utstyrt med et 95% konfidensintervall (95% KI) i tillegg til en vanlig
P
verdi. Alle testene var tosidige og anses å være statistisk signifikant når
P
. 0,05
Resultater
Studiegrupper og pasienter
Med en kamp forhold på 01:04, ble totalt 560 pasienter rekruttert inn i følgende to studiegruppene: kirurgi pluss RT (
n
= 112) og kirurgi alene (
n
= 448; fig. 1). Alle levende pasienter ble fulgt opp i minst 2 år (median, 42,8 måneder, range, 24,8 til 72,8). De fleste pasientene var i alderen under 65 år (
n
= 385, 68,8%) og mannlige kjønn (
n
= 426; 76,1%). Tilbøyelighet poeng kamp balanserer åtte utgangsfaktorer før analyse (tabell 1)
Det primære endepunktet. For å utforske et risikonivå for iskemisk hjerneslag forekomst
To observasjoner støttet en høy forekomst av iskemisk hjerneslag forekomst i kirurgi-plus-RT pasienter sammenlignet med kirurgiske stående pasienter: For det første, en høy iskemisk-takts forekomst per 1000 person-år på 2 år (22,3 versus 11,2, 1,99 folder) og 5 år (24,4 versus 9,3, 2,62 falser ; Figur 1); og andre, lav to-års iskemisk-takts-fri og alle-takts-fri overlevelse, 92,2% versus 98,1% (
P
= 0,019; figur 2A.) og 92,2% versus 97,6% (
P
= 0,047, fig. 2B), respektivt. Hos pasienter fikk strålebehandling, en høyere estimert dosenivå sømmelig assosiert med en lavere to år iskemisk-takts-overlevelse; . Men det gjorde log-rank test støtter ikke en statistisk signifikans (89,8% versus 96,3%,
P
= 0,476)
Panel 2A, iskemiske-takts-free priser: 92,2% versus 98,1%,
P
= 0,019; og Panel 2B, alle-takts-free priser, 92,2% versus 97,6%,
P
= 0,047.
multivariat analyse bekreftet to uavhengige risikofaktorer
Å utforske risikonivå for iskemisk slag forekomst, ble univariat og multivariat analyse utført (tabell 2). I univariat analyse, tre faktorer viste en statistisk signifikant (
P
0,05): diabetes mellitus (
P
0,0001), alder ( 65 vs. ≤65 år;
P
= 0,008), og behandling (kirurgi pluss RT vs. kirurgi alene;
P
= 0,026). En faktor viste en statistisk trend (0,05
P
0,10): kronisk nyresykdom (ja vs. nei;
P
= 0,081). Disse fire faktorene ble brukt i ytterligere multivariat analyse
Multivariatanalyse identifisert to uavhengige risikofaktorer:. Diabetes mellitus (justert HR, 5,02; 95% KI, 1,86 til 13,53;
P
= 0,001); og postoperativ bestråling (justert HR, 4,19; 95% CI, 1,44 til 12,22;
P
= 0,009;. Tabell 2 og Fig 3A-B).
Panel 3A, justert HR i pasienter med type II diabetes mellitus (DM), 5,02 (95% KI 1,86 til 13,53;
P
= 0,001), sammenlignet med de uten type II DM; Panel 3B, justert HR i kirurgi + RT-gruppen, 4,19 (95% KI 1,44 til 12,22;
P
= 0,009), sammenlignet med kirurgi alene gruppen; og Panel 3C, den høyeste HR hos pasienter med både DM og RT, 34,74 (95% CI 6.35- 100;
P
0,0001), sammenlignet med pasienter med begge sidestykke (referanseverdi = . 1)
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP i henhold til statusen for bestråling og diabetes
for ytterligere å avgrense risikonivåer iskemisk hjerneslag forekomst, utførte vi en lagdelt sensitivitetsanalyse i henhold til to uavhengige risikofaktorer: diabetes mellitus og postoperativ bestråling. Tabell 3 viser en trend med økende risiko for iskemisk hjerneslag forekomst i følgende fire undergrupper: ikke-diabetikere og ikke-bestrålt (HR, 1, som referanse); diabetiker, men ikke-bestrålt (HR 6,57, 95% KI, 2,21 til 19,54;
P
= 0,001); ikke-diabetiker, men bestrålt (HR 3,95 95% KI, 1,97 til 7,92;
P
= 0,005); og mest bemerkelsesverdig, både diabetiker og bestrålt (HR, 34,74; 95% CI, 6.35- 100;
P
0,0001). Denne observasjonen kan tyde på en økt skadeeffekten av bestråling på diabetes skadde blodkar (Fig 3C.)
Diskusjoner
Study spørsmål og hovedfunn: a. Høy risiko for iskemisk hjerneslag forekomst det ble ikke observert i bestrålte lungekreftpasienter
i litteraturen, har en høy risiko for iskemisk slag blitt rapportert hos bestrålte kreftpasienter [2] – [4]. Imidlertid er tilgjengelige data begrenset i bestrålte lungekreftpasienter. Nylig har en høy risiko for iskemisk slag blitt rapportert hos lungekreftpasienter sammenlignet med ikke-kreft kontroller: Forekomsten per 1000 person-år, 21,8 versus 15,1; og HR, 1,43 (95% KI, 1,34 til 1,51). Bemerkelsesverdig, kan denne risikoen effekt bli observert ved en oppfølging av to år [13]. Disse linjene av bevis inspirert denne studien å undersøke om en risiko for iskemisk hjerneslag forekomst er også høy i bestrålte lungekreftpasienter.
I denne studien, tre observasjoner støttet en høy risiko for iskemisk hjerneslag forekomst i bestrålt lunge kreftpasienter sammenlignet med ikke-bestrålte pasienter: først en høy forekomst per 1000 person-år (22,3 versus 11,2, 1,99 folder); andre, en lav iskemisk-takts-overlevelse (92,2% versus 98,1%,
P
= 0,019); og tredje, en høy justerte hazard ratio (HR 4,19; 95% CI, 1,44 til 12,22;
P
= 0,009). Mer spesielt, ble den høyeste risikoen for iskemisk hjerneslag forekomst observert hos diabetes-og-da-bestrålt lungekreftpasienter (HR, 34,74; 95% CI, 6.35- 100;
P
0,0001).
biologisk resonnement: bestråling kan ytterligere skade diabetiker skadde blodkar
Denne studien genererer en biologisk hypotese: bestråling kan ytterligere skade diabetiker skadde blodårer og deretter øke risiko for emboliske hendelser i blod- medfølgende indre organer.
To linjer med bevis støttet denne hypotesen. For det første er det vel kjent at diabetes vaskulære skader forbedre en risiko for tromboemboliske hendelser [24]. For det andre kliniske data foreslått en sjelden, men signifikant sammenheng med økende iskemisk hjerneslag forekomst i bestrålte kreftpasienter, for eksempel hode og nakke kreft [2], brystkreft [3], og Hodgkins lymfom [4]. Hos disse pasientene ble regionale knutepunkter stasjoner bestrålt, inkludert nakke og /eller mediastinum [5], [6]. I en slik tilstand, kan ioniserende stråling ikke unngås for å levere på hjerne levert blodkar [6], [7]. Som et resultat, kan avvikende mural trombose bli generert, og en risiko for hjerneslag rimelig økes [31], [32]
mediastinum ble bestrålt i pasienter med lungecancer og Hodgkins lymfom [6].; imidlertid kliniske data i stor grad mangler i bestrålte lungekreftpasienter. Heri den foreliggende studien gitt en populasjonsbasert iakttagelse at en høy risiko for iskemisk slag forekomst kan være forbundet med bestrålte lungekreftpasienter, i det minste i en kirurgisk kohort. Noen molekylære faktorer kan spille en rolle for denne forening, slik som aktivering av reaktive oksygenarter [33] – [35], og nukleær faktor kappa-B [35], [36]. Men detalj biologiske interaksjoner er i stor grad ukjent. Videre studier oppfordres til å undersøke underbygger molekylære mekanismer.
En populasjonsbasert kirurgisk kohort er egnet til å utforske et risikonivå for iskemisk hjerneslag forekomst i bestrålte lungekreftpasienter
For å utforske risiko for slag i bestrålt lungekreftpasienter, er det hensiktsmessig å velge en kirurgisk kohort som studiepopulasjonen [17], [37], [38]. Flere grunner støttet dette synet. Først lungekreftpasienter som behandles kirurgisk viste en teknisk resectable og medisinsk operativ status. Denne kohorten funksjonen unngås konfunderende effekter fra dårlig allmenntilstand og massive medisinske komorbiditet. For det andre kan lungekreft seg selv øke en risiko for slag forekomst [13], [39], [40]. Derfor, for å sammenligne risiko for slag i lungekreftpasienter, intra-kohort kontrollene er bedre enn ikke-kreft kontroller. I denne forbindelse, kan pasienter som behandles med kirurgi alene bli rekruttert som egnede kontroller i et kirurgisk kohort. Mer spesielt, tredje resected lungekreftpasienter viste en lengre overlevelse enn for unresectable pasienter – dette mønsteret gjør en observasjon av hjerneslag forekomst mer sannsynlig
Study styrke
Utvilsomt, randomiserte kontrollerte studier er. gullstandarden i å gjennomføre klinisk forskning [41]. Imidlertid populasjonsbaserte observasjonsstudier er nyttige i flere forhold: For det første, for å avgrense det som er oppnådd i den virkelige medisinske verden [42] – [44]; andre, for å utforske en sammenslutning av sjeldne hendelser [30], [45], [46]; og for det tredje å nærme seg problemene som er vanskelig eller umulig å bli undersøkt av hjelp randomiserte kontrollerte studier [43], [44]. I denne forbindelse, denne studien brukt en populasjonsbasert design for å undersøke om en risiko for iskemisk hjerneslag forekomst er veldig høy i bestrålte lungekreftpasienter.
I kliniske studier, er regresjonsmodell nyttig å justere konfunderende effekter blant flere kovariater [22], [47]; Imidlertid kan rest-forvirrende forekomme. Derfor er det viktig å gjennomføre en tilstrekkelig saken kamp før analysene. I denne forbindelse er tilbøyelighet stillingen kamp anbefales [43], [47]. Etter kampen, Intergroup balanse, studiekvalitet og slutning renhet ble forbedret i denne studien. Videre er sensitivitetsanalyse nyttig i å undersøke umålte konfunderende og fare effekter [15], [48]. Denne studien brukte en lagdelt sensitivitetsanalyse ifølge uavhengige risikofaktorer. Den høyeste risikoen for slag forekomst ble observert hos diabetes-og-da-bestrålt lungekreftpasienter. Videre studier for å undersøke underliggende biologiske mekanismer bør vurderes.
Study begrensninger
I denne studien har flere begrensninger. Først alle inkluderte pasienter er anonym i vår database. Forskere kan ikke kontakte med enkeltpasienter eller institusjoner for å samle inn tilleggsinformasjon, for eksempel røykevaner, kreft stadium, strålebehandling detaljer, og body mass index. Derfor, for å overvinne dette problem, anvendes vi COPD som et surrogat variabel for å representere, i delvis røykevaner [15], [49]. Videre ekskluderte vi pasienter behandlet med kjemoterapi. Dette eksklusjon utelatt pasienter med positiv mediastinum lymfeknuter, dvs. pasienter med pN1-3 /stadium II-III sykdom. Videre brukte vi strålebehandling kostnad kode for å estimere en stråledose nivå.
For det andre er diagnosen avhengig av ICD-9-CM koder i vår database. Dermed Taiwan Forsikring Bureau jevnlig gjennomført eksterne revisjoner for å opprettholde koding nøyaktighet. Videre denne studien brukt registerdata for Catastrophe Sykdom for validering. For det tredje, på grunn av en begrensning av saksnummer, den foreliggende studien kan ikke gjennomføre fullstendig flersensitivitetsanalyse som for en tidligere gode studere [15]. I stedet, utførte vi en lagdelt sensitivitetsanalyse ifølge uavhengige faktorer. Fjerde, pasienter tatt med selv betalt målrettet terapi, for eksempel Gefitinib (Iressa), ikke kan identifiseres. Selv om slike tilfeller var få i løpet av studieperioden, kan dette litt påvirke våre resultater.
Til sammen ytterligere prospektive studier bør gjennomføres for å bekrefte resultatene. Likevel, denne studien gjen kaster oss et lys som populasjonsbaserte studier er nyttige i å utforske en sjelden hendelse forening og deretter å generere en biologisk hypotese for videre etterforskning.
Konklusjon
I en populasjonsbasert kirurgisk kohort, en høy risiko for iskemisk hjerneslag forekomst ble observert i bestrålte lungekreftpasienter, særlig hos pasienter med diabetes mellitus. For disse pasientene bør nøye klinisk overvåking og streng diabetes kontroll vurderes. Videre studier for å definere nærmere biologiske mekanismer oppfordres.
Takk
Denne studien benytter pre-lansert avidentifiserte data fra Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon som tilbys av Bureau of Taiwan National Health forsikring (TNHI), Department of Health, og administreres av National Health Research Institutes (registernummer 99029). Tolkningen og konklusjoner som finnes her, er ikke de av Bureau of National Health Insurance, Department of Health, eller National Health Research Institutes.
