Abstract
Bakgrunn
Publiserte studier som undersøker sammenhengen mellom genetisk polymorfisme -884C /T (rs763110 ) av FAS ligand (Fasl) promoter og kreftrisiko rapporterte noe svar. For å utlede en mer presis estimering av forholdet, utførte vi en oppdatert metaanalyse av alle kvalifiserte studier.
metodikk /hovedfunnene
Vi har gjennomført en meta-analyse, inkludert 47 studier med 19,810 tilfeller og 23,485 kontroller, for å bekrefte en mer avgjørende sammenheng mellom Fasl rs763110 polymorfisme og kreft mottakelighet. Totalt sett betydelig redusert kreftrisiko ble assosiert med den varianten -884T når alle studier ble slått sammen (TC vs. CC: OR = 0,83, 95% CI = 0,75 til 0,92; P
heterogenitet 0,001; TT + TC vs. CC : OR = 0,85, 95% CI = 0,77 til 0,94; P
heterogenitet 0,001). Stratifisert analyse viste at det var en statistisk redusert kreftrisiko blant asiater (TC vs. CC: OR = 0,76, 95% CI = 0,67 til 0,87; P
heterogenitet 0,001; TT + TC vs. CC: OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,90; P
heterogenitet 0,001) og hos pasienter med kreft i hode og hals (TC vs CC: OR = 0,87, 95% CI = 0,77 til 0,99; P
heterogenitet = 0,118 TT + TC vs. CC: OR = 0,88, 95% CI = 0,78 til 0,99; P
heterogenitet = 0,168) og eggstokkreft (TC vs. CC: OR = 0,67, 95% CI = 0,49 til 0,90; P
heterogenitet = 0,187; TT + TC vs. CC: OR = 0,64, 95% CI = 0,48 til 0,86; P
heterogenitet = 0,199). Meta-regresjon viste at etnisk (p = 0,029) og genotyping metode (p = 0,043), men ikke krefttyper (p = 0,772), prøvestørrelse (p = 0,518), eller kilden for kontrollgruppen (p = 0,826) var kilden heterogenitet i heterozygote sammenligning
Konklusjon
Våre resultater tyder på at Fasl polymorfi rs763110 er forbundet med en betydelig redusert risiko for kreft, spesielt i asiatiske populasjoner
Citation:.. Xu L, Zhou X, Jiang F, Qiu MT, Zhang Z, Yin R, et al. (2013) Fasl rs763110 Polymorphism bidrar til kreftrisiko: En oppdatert Meta-Analysis Involvering 43,295 fag. PLoS ONE 8 (9): e74543. doi: 10,1371 /journal.pone.0074543
Redaktør: Olivia Fletcher, Institutt for kreftforskning, Storbritannia
mottatt: 29. mai 2013; Godkjent: 02.08.2013; Publisert: 23.09.2013
Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (81201830) og Natural Science Key Forskning Fundation i Jiangsu-provinsen (BK2011036). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er et stort folkehelse byrde hele verden som teller for en i 4 dødsfall i USA [1]. Den globale byrden av kreft fortsetter å øke i stor grad på grunn av aldring og vekst av verdens befolkning, samt en økende adopsjon av kreft-relaterte livsstil, slik som røyking, fysisk inaktivitet og » westernized » dietter [2]. Det ble rapportert at det var om lag 12,7 millioner nye krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall i hele verden i 2008 [3]. Imidlertid er mekanismen for karsinogenese er komplisert og forblir stort sett ukjent. Mange studier identifisert at genetikk spiller en viktig rolle i å bestemme kreftrisiko og ulike genetiske varianter har blitt identifisert til å heve kreftrisiko [4]. Enkelt nukleotid (SNP) er den mest vanlige formen for menneskelig genetisk variasjon og kan bidra til individets kreftrisiko gjennom interaksjon med miljøfaktorer [5].
Apoptose spiller en viktig rolle i forskjellige fysiologiske funksjoner og patologiske prosesser, inkludert immunsykdommer og kreftutvikling [6], [7], og defekter i apoptotiske reaksjonsveier er foreslått å være assosiert med et antall humane sykdommer, som strekker seg fra neurodegenerative lidelser til forskjellige cancere [8]. Fasl er et transmembranprotein som hører til tumor nekrose faktor (TNF) superfamilien som kan utløse celledød ved apoptose ved ligering til sin reseptor, Fas (CD95 /APO-1). Tallrike bevis antydet at Fasl kan mediere immun privilegium i humane tumorer ved å indusere FAS-mediert apoptose i tumorspesifikke lymfocytter [9].
Nylig mange vanlige lav-penetrans-genene har vært ansett som mulige markører for cancer susceptibility. Fasl genet er en viktig en av dem, som ligger på kromosom 1q23 med fire eksoner. Selv om det er sterkt polymorfe, men polymorfisme C til T substitusjon i posisjon -844 (Fasl-844C /T, rs763110) i promotorområdet har blitt studert inngå [10]. Det ligger i et bindingsmotiv for en transkripsjonsfaktor, CAAT /enhancer-bindende proteinβand en høyere basal ekspresjon av Fasl er signifikant assosiert med den Fasl -844C allelet i forhold til -. 844T allelet [11]
I det siste tiåret, har mange studier antydet at Fasl -844C /T polymorfisme er forbundet med mange typer kreft [12] – [55], men resultatene er motstridende snarere enn absolutte. Selv om to meta-analyser har diskutert rs763110 polymorfisme og mottakelighet for kreft [56], [57], men de ikke inkluderte alle de utvalgte studier, spesielt case-control studier publisert de siste fem årene. Derfor utførte vi denne oppdaterte meta-analyse av 47 assosiasjonsstudier av Fasl rs763110 polymorfisme og kreftrisiko (inkludert totalt 43,295 deltar, omtrent dobbelt så mange fag som i forrige eksempel meta-analyse).
Metoder
Publikasjonssøk
PubMed og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ble søkt grundig bruke begrepene knyttet til Fasl genet (for eksempel «Fasl», «FAS ligand» eller «CD95L») i kombinasjon med ord knyttet til kreft (for eksempel «kreft», «carcinoma», «svulst» eller «svulst») og polymorfi eller variasjon. Siste søk ble oppdatert 29. mai 2013.
For å minimalisere potensialet publikasjonsskjevhet, var det ingen språk og andre restriksjoner. Videre sitater i de hentede artiklene ble manuelt undersøkt for å finne flere relevante studier. Bare den nyeste eller komplette studien ble brukt om mer enn én av de samme pasientgrupper ble brukt i flere publikasjoner
inklusjons- og eksklusjonskriterier
De viktigste inklusjonskriteriene var:. (1) case -kontroll eller nestet case-kontrollstudier; (2) å undersøke sammenhengen mellom Fasl rs763110 polymorfisme og kreftrisiko; (3) kreft diagnostisert ved histopatologi; (4) tilstrekkelige data for å beregne en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (CIS). Følgelig ble case-bare studier, anmeldelser og gjentatte papirer utelukket.
Data utvinning
Data ble uavhengig hentet av to korrekturlesere (Xu og Zhou) og kontrollert av de andre forfatterne. Følgende informasjon ble abstrahert: navnet på den første forfatter, utgivelsesår, landet der studien ble gjennomført, genotyping metode, etnisitet, krefttyper, kilde til kontroller, alder, kjønn, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller og Hardy-Winberg likevekt (HWE). Ulike etniske grupper ble klassifisert som kaukasiske, asiatisk og afrikansk. Alle kvalifiserte studier ble definert som sykehus-baserte (HB) eller populasjonsbasert (PB) i henhold til kilden for kontroller. Ved avvik, ble en enighet om hvert element nådd blant forfatterne.
Statistisk analyse
For kontrollene av hver studie, Hardy-Winberg likevekt (HWE) ble evaluert ved bruk av godhet- of-fit chi-kvadrat test og en p 0,05 ble betraktet med en betydelig selektiv skjevhet [58]. Crude ORS med 95% CI’er ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom FALS rs763110 polymorfisme og kreft mottakelighet og en 95% KI uten en for OR indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble utført for homozygot sammenligning (TT versus CC), heterozygot sammenligning (TC versus CC), dominant (TC + TT versus CC) og recessiv (TT versus TC + CC) moduser, henholdsvis. Subgruppeanalyser ble også utført for å undersøke effektene av konfunderende faktorer: krefttyper, etnisiteter, utvalgsstørrelse (studier med mer enn 1000 personer ble sortert som «stor», og studier med mindre enn 1000 personer ble sortert som «små») og kilde av kontroller. Sensitivitetsanalyser ble utført for å identifisere individuelle studier «effekt på samlede resultater og teste påliteligheten av resultatene. Heterogenitet antakelsen ble kontrollert ved chi-square basert Q test, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når p 0,10 [59]. Den tilfeldig effekt modell (basert på DerSimonian-Laird metoden) ble benyttet da heterogenitet fantes blant studier; ellers fast effekt-modell (basert på Mantel-Haenszel metode) ble påført [60]. Stratifisering og meta-regresjon analyser ble brukt til å oppdage potensialet heterogenitet blant studier. Tilstedeværelsen av publikasjonsskjevhet ble undersøkt av Begg trakten tomten og Egger «lineær regresjon test, og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [61]. Alle statistiske analyser ble utført med Stata (versjon 12.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Og alle P-verdier var to-side.
Resultater
Kjennetegn på utvalgte studier
Etter nøye hente og utvalg, 44 artikler (oppført i tabell 1) ble identifisert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Flytskjemaet for utvelgelse ble vist i figur 1. Qureshi og Chatterjee studier sorteres dataene inn i tre typer kreft og to etniske grupper respektivt. Hver gruppe i disse studiene ble vurdert separat. Dermed ble til sammen 47 case-control studier, inkludert 19,810 tilfeller og 23,485 kontroller analysert i denne meta-analysen.
* totalt 44 artikler ble identifisert og fem separate studier ble rapportert i to artikler, og dermed 47 studier var kvalifisert
av de 47 studiene, 42 ble utgitt på engelsk og 5 i kinesisk, 14 av dem var studier av kaukasiske, 30 studier av asiatisk og 3 studier av afrikansk (detaljer er vist i tabell 1). Alle saker ble histopathologically bekreftet. Kontrollene ble i hovedsak matchet for alder og /eller kjønn, hvorav 21 var populasjonsbasert (PB) og 26 ble sykehusbasert (HB). En av studiene ikke viser kilden til kontroller, vi vurderte det å være populasjonsbasert [15]. Alle studier viste at fordelingen av genotyper i kontrollgruppen var i overensstemmelse med Hardy-Winberg likevekt (HWE) med unntak av to studier (Cao [23], p = 0,004 og Sun [48], p = 0,002).
hoved~~POS=TRUNC resultater~~POS=HEADCOMP
Tabell 2 viser de viktigste resultatene av denne meta-analysen. Totalt sett betydelig redusert kreftrisiko ble assosiert med Fasl -844T allelet når alle studier ble slått sammen (TC vs. CC: OR = 0,83, 95% CI = 0,75 til 0,92; P
heterogenitet 0,001, figur 2; dominerende modellen : OR = 0,85, 95% CI = 0,77 til 0,94; P
heterogenitet 0,001, figur 3). Ingen signifikant sammenheng ble funnet i homozygot sammenligning (TT vs. CC: OR = 0,89, 95% CI = 0,79 til 1,01; P
heterogenitet = 0,074) eller recessiv modell (TT vs. TC + CC: OR = 0,97, 95 % CI = 0,86 til 1,09; P
heterogenitet 0,001)
BC. brystkreft; LC: lungekreft; EC: spiserørskreft; CC: livmorhalskreft GC: magekreft hjerte kreft AL: akutt lymfatisk leukemi akutt myeloid leukemi OC: eggstokkreft CHN: kreft i hode og hals
I undergruppen analyser av etnisitet, ble betydelig redusert risiko funnet for T bærere blant asiater (TC vs. CC : OR = 0,76, 95% CI = 0,67 til 0,87; P
heterogenitet 0,001, figur 2; dominerende modellen: OR = 0,79, 95% CI = 0,70-0,90; P
heterogenitet 0,001). I kaukasiere og afrikanere, ble imidlertid ingen signifikant sammenheng finnes i hver sammenligning.
Når vi utførte undergruppe analyser av krefttyper, redusert kreftrisiko ble funnet i heterozygote og dominerende modellen sammenligning for kreft i hode og hals (TC vs. CC: OR = 0,87, 95% CI = 0,77 til 0,99; P
heterogenitet = 0,118; dominerende modellen: OR = 0,88, 95% CI = 0,78 til 0,99; P
heterogenitet = 0,168, Figur 3) og eggstokkreft (TC vs. CC: OR = 0,67, 95% CI = 0,49 til 0,90; P
heterogenitet = 0,187; TT + TC vs. CC: OR = 0,64, 95% CI = 0,48 til 0,86 ; P
heterogenitet = 0,199, figur 3), henholdsvis
resultatene fra undergruppen analyser av utvalgsstørrelsen, kilden til kontroll og genotyping metode ble vist i tilleggsinformasjon (Figur S1 – S3 i. File S1). Vi fant en statistisk signifikant sammenheng mellom Fasl rs763110 polymorfisme og kreftrisiko i studier med genotyping metode med polymerase chain reaction-rflp (PCR-RFLP) assay i heterozygote og dominerende modellen sammenligning (TC vs. CC: OR = 0,79, 95% CI = 0,70 til 0,87; P
heterogenitet 0,001; dominerende modellen: OR = 0,80, 95% CI = 0,72 til 0,90; P
heterogenitet 0,001), men ikke for studier med Taqman assay
Heterogenitet
heterogenitet blant studier ble identifisert i generelle sammenligninger og også i sub-gruppe analyser (vist i tabell 2). For å undersøke potensiell kilde til heterogenitet, ble meta-regresjon utført ved hjelp av variabler som krefttype, kilde av kontroll, etnisitet, genotyping metode og utvalgsstørrelse i heterozygote sammenligning (TC vs. CC). Resultatene viste at etnisk (p = 0,029) og genotyping metode (p = 0,043), men ikke krefttyper (p = 0,772), prøvestørrelse (p = 0,518), eller kilden for kontrollgruppen (p = 0,826) bidrar til kilden heterogenitet.
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
La-ett-sensitivitetsanalyse ble utført for å utforske selvstudium innflytelse på de samlede resultatene. Resultatene viste at ingen selvstudium påvirket samlet eller vesentlig siden ingen vesentlig endring ble funnet (figur ikke vist).
publiseringsskjevheter
Begg trakten tomten og Egger test ble utført for å vurdere publikasjonen partiskhet. Figuren av trakten tomten ikke viser noen tegn på åpenbar asymmetri (p = 0,430 for TC vs. CC) (figur 4). Deretter Egger test ble brukt til statistisk test og publikasjonsskjevhet ble ikke oppdaget enten (p = 0,572 for TT vs. CC, p = 0,714 for TC vs. CC, p = 0,967 for dominerende modellen, og p = 0,388 for recessive modell henholdsvis)
trakt tomt på hele 47 kvalifiserte studier p = 0,430, Egger test p = 0,02.; sirklene representerer vekten av individuelle studier.
Diskusjoner
I alt 47 utvalgte studier, inkludert 19,810 tilfeller og 23,485 kontroller ble identifisert og analysert i denne meta-analysen. Vi viste at Fasl -844T allelet ble forbundet med en statistisk redusert risiko for kreft. Denne signifikant sammenheng ble funnet i asiater, men ikke for kaukasiere eller afrikanere. Med alle publiserte data, kan dette funnet være troverdige.
Alle kontroller i de aktuelle studiene var hovedsakelig kreft-fri. Fordelingen av genotype i kontrollgruppen var konsistent med den Hardy-Weinberg likevekt i alle studier med unntak av to studier (vist i tabell 1). Når eksklusiv disse to studiene, ble slått sammen OR og heterogenitet ikke vesentlig endret noe som indikerer at kontroll gruppen kan representere basen populasjonen.
FAS /Fasl aliserte systemet spiller en viktig rolle i celle apoptose reaksjonsvei, inkludert regulering av immunsystem, opprettholde immun-privilegerte evne og utføre andre regulatoriske funksjoner [62], [63]. FAS er en celleoverflatereseptor som uttrykker i forskjellige vev [64], og Fasl er den naturlige liganden til FAS [65]. FAS kombinasjon med Fasl kan utløse død signal kaskade, og deretter fører celler til å dø. Det har blitt rapportert at avvik av ekspresjon av FAS og /eller Fasl resultater i kreftceller motstå dreping av T-lymfocytter og er relatert til mange humane tumorer [66], [67]. SNP’er i et gen som kan påvirke dens transkripsjon eller translasjon, og til slutt endre den biologiske funksjon. Den mest populære polymorfisme for Fasl er en C til T endringer ved nukleotid-posisjon -844 (rs763110) i promoterområdet som kan påvirke Fasl uttrykk, apoptose signalveien, og til slutt bidra til mottakelighet for kreft. Tallrike undersøkelser har vist at Fasl rs763110 polymorfisme ble assosiert med kreftrisiko (studier er oppført i tabell 1). Men resultatene var kontroversielt. Selv om meta-analyser av denne polymorfisme har blitt utført av de tidligere lærde, i vår nåværende studien ble mye mer data inkludert i prisen og kan få mer utfyllende informasjon.
Med nylig lagt studier, gjennomførte vi undergruppe analyser . Når stratifisert etter etniske, fant vi en signifikant sammenheng i asiater, men ikke for kaukasiere eller afrikanere, noe som kan tyde på at etnisk variasjon av genetisk bakgrunn vil endres av miljøfaktorer [68], som alder, kjønn, kosthold, livsstil, røyking , BMI, og så videre. I vår studie var hyppigheten av Fasl-844T lene var 28,4%, 36,9% og 62,8% i henholdsvis asiater, kaukasiske, og afrikanere, og -844 C til T mutant raten blant dem kanskje annerledes, noe som kan telle for resultatene stratifisert etter ethnics. Videre ble det rapportert at studier med liten størrelse kan ha utilstrekkelig statistisk styrke til å etterforske en liten effekt på de samlede resultatene eller kan gi en svingt risikoestimat, noe som kan føre til at etniske forskjeller [69]. Vi kunne finne at deltakerne i de tre etniske grupper varierer sterkt fra hverandre i tabell 2.
I undergruppen analyse av krefttype, ingen signifikant sammenheng ble funnet med unntak av heterozygote og dominerende modellen sammenligning av eggstokkreft og kreft i hode og hals (vist i tabell 2). I vår studie, er kreft i hode og hals undergruppe besto av kreft i munnhulen, svelget og strupehode, skjoldbruskkjertelen, og nasopharynx, og de fleste av dem var plateepitelkarsinom. Gastman og kolleger rapporterte at FAS /Fasl sti kan delta i immunsuppresjon prosessen i hode og nakke kreft [70]. Basert på våre funn, spekulerer vi at -844C /T rs763110 polymorfisme av Fasl kan være en potensiell genetisk biomarkør for risikoen for hode- og nakkekreft. Som for betydningen av eggstokkreft, kan den relativt lille størrelsen på utvalget svekke statistisk styrke og føre til resultatene betydelig, så mange case-control studier med flere deltakere undersøke eggstokkreft og -844C /T rs763110 polymorfisme for å bevise resultat. Forskjellige kreftrisiko ble også funnet i studier med ulike genotyping metoder. Vi oppdaget at foreningen var betydelig blant studier med PCR-RFLP-analyse, men ikke for studier med Taqman genotyping analysen. Dette kan forklares at de fleste studier for asiater å benytte PCR-RFLP, likevel Taqman var hoved genotyping metode for kaukasiske og afrikanske studier.
En bør være oppmerksom på den relativt store heterogenitet i våre resultater. Meta-regresjon ble utført for heterozygote modell i henhold til etnisitet, krefttype, kilde av kontroll, genotyping metode og utvalgsstørrelse. Vi fant kildene til heterogenitet var hovedsakelig fra etnisitet (p = 0,029) og genotyping metode (p = 0,043). I tillegg, gjennom sub-gruppe analyse av etnisitet, fant vi at I-squared for de asiatiske, kaukasiske og afrikanske studier var 80,9%, 0,0% og 19,3%, henholdsvis (figur 2). Da viste vi at heterogeniteten kan hovedsakelig komme fra de asiatiske studier. Faktisk kan mange andre faktorer også være potensiell kilde for heterogenitet. Grunnet mangel på detaljerte data, måtte vi gi opp med å utføre en meta-regresjon utnytte disse variablene.
Noen begrensning bør bemerkes i denne meta-analysen. For det første kontrollene ble ikke jevnt definert og noen studier inkludert innleggelse med benign sykdom som kan bidra til Fasl genmutasjon og utvikling av ulike kreftformer. For det andre, på grunn av begrensede individuelle data, vi ikke gjennomføre en mer presis analyse på andre kovariater som alder, kjønn og miljøfaktorer. For det tredje, er heterogeniteten vanskelig å utelukke, ved at den påvirkes av kompliserte faktorer, slik som alder, kjønn, genetiske forskjeller, annen livsstil, og kliniske karakteristika.
Til tross for disse begrensninger, vår meta-analyse hadde signifikant høyere statistisk styrke enn tidligere studie som analyserte sammenhengen mellom Fasl -844C /T rs763110 polymorfisme og kreftrisiko, siden kreftpasienter som er involvert i vår meta-analyse var dobbelt så mange som den forrige. Vi har også analysert rs763110 polymorfisme i ulike populasjoner, inkludert afrikanere. Krefttyper i vår studie var mer mangfoldig og en signifikant sammenheng ble også funnet i kreft i hode og nakke og eggstokkreft om størrelsen på utvalget var relativt liten.
I konklusjonen, denne meta-analysen tyder på at FASL- 844C /T rs763110 polymorfi er forbundet med en betydelig redusert risiko for kreft, særlig i den asiatiske populasjonen. For å bekrefte disse resultatene, er store case-kontrollstudier med detaljert individuell informasjon som er nødvendig.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0074543.s001 plakater (DOC)
File S1.
subgruppeanalyse utvalgsstørrelsen, kilden til kontroll og genotyping metode for ORS med en tilfeldig effekt modell for sammenhenger mellom Fasl rs763110 polymorfisme og kreftrisiko i henhold heterozygote sammenligning (TC vs. CC)
doi:. 10,1371 /journal .pone.0074543.s002 product: (docx)
