Abstract
Bakgrunn
Foreløpig er prognostication for bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom (PDAC) basert på en grov klinisk iscenesettelse system. Dermed blir mer nøyaktige prognostiske tester som trengs for PDAC pasienter å hjelpe behandling beslutninger.
Metoder og funn
Affymetrix genekspresjon profilering ble utført på 15 humane PDAC svulster og fra de dataene vi identifisert en 13-genekspresjon signatur (risiko score) som korrelert med pasientens overlevelse. Genuttrykket risikoscore ble så selvstendig validert ved hjelp av publiserte genuttrykk data og overlevelsesdata for ytterligere 101 pasienter med kreft i bukspyttkjertelen. Pasienter med høy risiko score hadde signifikant høyere risiko for død sammenlignet med pasienter med lav risiko score (HR 2,27, p = 0,002). Når 13-genet Poengsummen ble kombinert med lymfeknute status risiko poengsum diskriminert videre lengden på pasientens overlevelse (p 0,001). Pasienter med høy risiko poengsum hadde dårlig overlevelse uavhengig av lymfeknutestatus; Men lymfeknutestatus økt forutsigbarhet for overlevelse hos pasienter med lav risiko gen signatur score (lav-risiko N1 vs lav-risiko N0: HR = 2,0, p = 0,002). Mens AJCC scene sammenheng med pasientens overlevelse (p = 0,03), 13-genet poengsum var overlegen på å forutsi overlevelse. Av de 13 genene utgjør prediktiv modell, har fire vist seg å være viktig i PDAC, er seks urapporterte i PDAC men viktig i andre kreftformer, og tre er urapporterte i noen kreft.
Konklusjoner
Vi identifiserte en 13-genekspresjon signatur som spår overlevelse av PDAC pasienter og kan være nyttig for å gjøre behandling beslutninger. Denne risikoen poengsum bør vurderes prospektivt i kliniske studier for forutsigelse og for å forutsi respons på kjemoterapi. Undersøkelse av nye gener identifisert i vår modell kan føre til nye terapeutiske mål
Citation. Newhook TE, Blais EM, Lindberg JM, Adair SJ, Xin W, Lee JK, et al. (2014) en tretten Gene Expression Signatur Spår Survival of Pasienter med kreft i bukspyttkjertelen og identifiserer nye gener av interesse. PLoS ONE ni (9): e105631. doi: 10,1371 /journal.pone.0105631
Redaktør: Alfons Navarro, Universitetet i Barcelona, Spania
mottatt: 15 april 2014; Godkjent: 22 juli 2014; Publisert: 02.09.2014
Copyright: © 2014 Newhook et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Den forfatterne bekrefter at alle data som underbygger funnene er fullt tilgjengelig uten restriksjoner. Dataene som presenteres i denne publikasjonen er deponert i NCBI Gene Expression Omnibus og er tilgjengelig gjennom GEO-serien sjonsnummer GSE46385
Finansiering:.. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
Konkurrerende interesser .: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Bukspyttkjertel duktalt adenokarsinom (PDAC) har den korteste overlevelses varigheten av solid organ malignitet [1], [2]. Foreløpig er prognostication for pasienter med PDAC basert på 7
th utgaven av det amerikanske Joint Committee on Cancer (AJCC) staging system som tar hensyn til størrelse og invasive egenskapene til svulsten og tilstedeværelse av nodal og fjernt metastatisk sykdom [3 ]. Dette iscenesettelse systemet forblir den grunnleggende hensyn ved leger å bestemme riktig behandling samt tilby prognostisk informasjon for pasienter og familier [3]. Betydelige områder i overlevelse eksistere innen de enkelte AJCC kliniske faser [4], [5], [6]; for eksempel kan stadium IV pasienter bor bare et par uker etter diagnose eller kan leve lenger enn ett til to år med behandling. Det er sannsynlig at dette intra-trinns varians skyldes heterogen tumor genekspresjon som resulterer i forskjeller i tumorbiologi.
Vi rapporterer identifisering og validering av en 13-genekspresjon signatur som spår overlevelse for pasienter med PDAC med stratifisering av pasienter i høy- og lav-risikogrupper basert på koordinatsystemet uttrykket av gener som er definert av genuttrykk signatur. Vurdering av lymfeknute status ytterligere tilsatt til den prognostiske effekten av signaturen. Genene og stier som uttrykk utgjør 13-genet signatur representerer mulige mål for videre forskning på biologi PDAC svulster.
Metoder
Etikk erklæringen
PDAC prøvetaking og behandlingen ble utført med godkjenning av Institutional Review Board ved University of Virginia i samordning med Biorepository og Tissue Research Facility. Alle pasienter gitt skriftlig samtykke til deltakelse. Denne studien ble utført i henhold til anbefalingene i Guide for omsorg og bruk av forsøksdyr av National Institutes of Health [7]. Protokollen ble godkjent av Animal Care og bruk komité ved University of Virginia (PHS Assurance # A3245-01).
Formering av Pasient Avledet Svulster hos immunsupprimerte mus for genekspresjonsanalyse
samlingen, patologisk undersøkelse, og formering av humane pasient-avledet PDAC prøver hos immunkompromitterte mus ble utført som tidligere beskrevet [8], [9]. Etter kirurgisk reseksjon og patologisk vurdering av pasientens tumor, ble rest tumorvev samlet og plassert i Roswell Park Memorial Institute medium (RPMI) for kirurgisk transplantasjon i mus. Seks til åtte uker gammel, mann, ikke-overvektige, diabetiker, alvorlig kombinert immunsvikt (NOD SCID) og atymiske nakne mus (National Cancer Institute, Fredricksburg, MD) ble brukt. For å oppnå en mer effektiv innpoding under innledende etablering av den humane tumor PDAC linje, NOD SCID-mus ble anvendt for de første to generasjoner. For formering av tumoren linje utover disse to første generasjoner, ble atymiske nakne mus anvendes, som de beholder medfødt immunitet (naturlige dreperceller, B-lymfocytter, antigenpresenterende celler, og komplementaktivitet), som er svekket i NOD-SCID-mus. Mus ble plassert i patogen-frie forhold, akklimatisert til sine nye omgivelser i minst 48 timer før svulsten engraftment, og vedlikeholdes i samsvar med institusjonelle standarder. Alle dyr kirurgi ble utført under 2,2,2-tribromoethanol anestesi (4 mg /10 g kroppsvekt). Post-kirurgi mus ble administrert ketoprofen 0,1 mg for smerte kontroll og ble observert kontinuerlig for tegn på smerte eller ubehag (hypoaktivitet, rastløshet, stemmebruk, skjul, mangel på stell, unormal kroppsholdning, tremor, eller åndenød) før de utvinnes fra anestesi, deretter overvåket daglig i 48 timer for tegn på smerte eller ubehag. Humane endepunkter ble observert gjennom eksperimenter med mus blir ofret når tumorer nådde et volum større enn 1500 mm
3 ved MR vurdering eller når musene 15% tap vekt. Mus ble ofret via isofluorane anestesi etterfulgt av cervical forvridning.
Menneskelige svulster ble implantert på pankreata mus umiddelbart etter reseksjon fra enten en pasient eller tidligere generasjon xenograft. En 1,5 cm venstre flanke snitt ble anvendt for å få tilgang til peritoneum av bedøvede mus, ble pankreas exteriorized ved hjelp av en steril bomullspinne og en liten del (omtrent 25 mm
3) av frisk pasient tumor ble sydd inn i bukspyttkjertelen ved anvendelse av 5 -0 prolene (Ethicon, Cornelia, GA). Bukspyttkjertelen ble omplassert og såret lukkes med 4-0 Vicryl sutur (Ethicon).
Menneskelig svulstvev bestående svulst og tilhørende stroma (uten laser mikrodisseksjon) ble bevart etter høsting fra individuelle xenografter bruker AllProtect (Qiagen, Valencia , CA) for effektiv RNA bevaring. Tissue homogenisering ble utført utnytte TissueLyzer LT (Qiagen) og RNA ekstraksjon ble utført ved hjelp av RNAeasy kit (Qiagen), i henhold til produsentens instruksjoner. Genekspresjonsanalyser med Affymetrix Genechip plattform (Affymetrix, Santa Clara, CA) ved hjelp av Human Genome U133 Plus 2.0 Arrays og GeneChipt 3 «IVT Express Merking analysen ble utført av University of Virginia biomolecular Research Facility.
Utvikling av Prognostic Gene Signatur og statistisk analyse
Expression datasett fra to karakteristiske pasient kohorter ble ansatt for genet prediksjon modellering og uavhengig validering (tabell 1). Den første datasett er utledet fra en kohort av 15 pasienter med kreft i bukspyttkjertelen ved University of Virginia (UVA-15; GSE46385) og ble anvendt for genekspresjon biomarkører og prediksjon modellering for pasientens overlevelse. For å identifisere en egnet ekstern validering datasett, gjennomførte vi et søk etter knyttet genekspresjon og data for total overlevelse for pasienter med kreft i bukspyttkjertelen i følgende offentlig tilgjengelige databaser: Nasjonalt senter for bioteknologi Informasjon – Gene Expression Omnibus (NCBI GEO; http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/), European Molecular Biology Laboratory – europeiske Bioinformatikk Institute Array Express (EBML EBI, https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/), Kreft Genome Atlas (http : //cancergenome.nih.gov/), og Oncomine (https://www.oncomine.org/resource/login.html). Fra dette søket, fant vi et datasett avledet fra en kohort av 101 PDAC pasienter (Stratford-101; NCBI GEO Database: GSE21501). Den andre eksterne datasett rapportert riktig overlevelse informasjon om 45 PDAC pasientprøver (GSE28735), slik at større ekstern datasettet (Stratford-101; GSE21501) ble valgt som valideringssettet. Rå uttrykk data ble lastet ned fra GEO, undersøkt for kvalitetskontroll, og pre-behandlet ved hjelp av robust multi-matrise gjennomsnitt (RMA) og kvantilregresjoner normaliserings metoder i R /Bioconductor programmeringsmiljø. Pasientene ble gruppert etter total overlevelse varighet til kort overlevelse (n = 7, overlevelse Område: 2,0 til 9,0 mo; median: 6,1 mnd) og lang overlevelsestid (n = 8, overlevelse Område: 10,6 til 32,8 mo; median: 13,7 mo fig. 1A). Bruk av UVA-15 datasett, ble gener som var signifikant forskjellig uttrykt mellom korte og lange overlevelsesgrupper identifiseres ved hjelp av både ikke-parametrisk Wilcoxon test og to-utvalgs t-test for å identifisere gener som konsekvent ble assosiert med pasientens overlevelse. Dataene ble tilpasset til en Cox proporsjonal fare regresjonsmodell ved hjelp av metagene signaturer (prinsipielle komponenter) av 15 gener basert på en statistisk dimensjon reduksjon teknikk.
(A) Kaplan-Meier total overlevelse av pasienter som omfatter UVA- 15 avledning set gruppert etter kort overlevelse (n = 7, overlevelse område~~POS=HEADCOMP: 2,0 til 9,0 mo; median: 6,1 mnd) og lang overlevelsestid (n = 8, overlevelse område~~POS=HEADCOMP: 10,6 til 32,8 mo; median: 13,7 mo; log rank p 0,001). (B) Uttrykk for 13-gener i 15-tumor avledning satt av pasienter med PDAC avslører clustering til høy (lilla strek) og lav-risiko (gul bar) populasjoner. (C) Bruk av 13-genet signatur til en uavhengig validering sett av 101 pasienter med lokalisert og resected PDAC avslører clustering til høy (lilla strek) og lav-risiko (gul strek) grupper basert på genuttrykk. (D) Kaplan-Meier total overlevelse av uavhengig validering angitt i henhold til høy og lav-risikogrupper som bestemmes av 13-genet signatur (log-rank p = 0,001).
påføring montert Cox regresjonsmodellen uavhengig, ble overlevelsestiden for pasienter i Stratford-101 kohort bestemt. De forutsagte overlevelsestider av Stratford-101 pasienter ble rangert og omdannet til persentiler – en for pasienten med kortest overlevelsestid og 100 for pasienten med den lengste overlevelsestiden. Den statistiske betydningen av den anslåtte overlevelses score ble evaluert i forhold til reelle pasientoverlevelsestider med Student to-utvalgs t-test på optimal prediksjon (persentil) score cutoff som maksimert overlevelse fordel med høyest positiv prediktiv verdi for langsiktige overlevende. Kaplan-Meier-overlevelsesanalyse ble også utført ved dette punktet cutoff. Risiko hazard ratio ble også hentet fra Cox regresjonsmodell for flere kontrasterende forhold av interesse på Stratford-101 kohort.
Pathway nivå genuttrykk endringer mellom høy risiko og lav risiko pasienter fra Stratford-101 datasett var identifisert ved hjelp av genet satt berikelse analyse. Kommenterte gensettene for Kyoto Encyclopedia of gener og genomer (KEGG) trasé ble lastet ned fra Molecular Signaturer Database [10], [11], [12]. Expression endringer for gener og KEGG trasé ble evaluert ved hjelp av lineære modeller for mikromatriser (limma) og genet sett variabilitet analyse [13], [14], [15]. En p-verdi cutoff på 0,05 ble påført etter falske funnrate (FDR) korreksjon.
Resultater
Pasient og tumor egenskaper
Tabell 1 oppsummerer informasjon for de 15 pasientene bestående avledning satt alle som gjennomgikk kirurgi for PDAC ved University of Virginia. Tumor scenen varierte fra I til IV, med flertall av pasienter med stadium IIb sykdom med positive lymfeknuter. 40% av pasientene i utledningen satt med stadium IV sykdom gikk eksisjon /biopsi fra et metastase (4 pasienter med levermetastaser, en pasient med peritoneal metastase, og en med pleural metastase), men ikke gjennom reseksjon av deres primære tumor. Ingen pasienter i utledningen sett mottatt noen form for neoadjuvant terapi, mens alle pasienter med lokalisert sykdom som gjennomgikk reseksjon fikk postoperativ gemcitabin-basert kjemoterapi og 5 av 6 pasienter med metastatisk sykdom fikk postoperativ palliativ gemcitabin-basert kjemoterapi (tabell 1 ).
totalt 101 pasienter med lokalisert, resected PDAC består valideringssettet for genuttrykket signatur [16]. De fleste pasientene i denne gruppen hadde stadium IIb PDAC (72%), og ingen hadde stadium IV sykdom, som alle svulster var resectable (tabell 1). Frekvens av neoadjuvant og adjuvant behandling gis til denne pasientgruppen var utilgjengelig.
Identifisering og validering av en 13-genet prognostisk signatur
De 13 gener som utgjør 13-genekspresjon signatur er beskrevet i Tabell 2. for å evaluere prediksjonsevne av den første kandidaten 13-genet prognostisk signatur vi vurdert en uavhengig genuttrykk datasett avledet fra 101 pasienter med lokalisert primær PDAC [16]. Den optimale cutoff punktet skiller lav risiko poengsum vs. høy risiko poengsum var fast bestemt på å være 70 ved å maksimere Youden indeksen (følsomhet + spesifisitet-1) med begrensningen at andelen høyrisikopasienter var minst 10% eller høyere for praktisk kliniske applikasjoner. Den 13-genet prognostisk poengsum ble deretter påført med et skjæringspunkt på 70 (f.eks lav risiko: 70; høy risiko: 70), som har gitt betydelige overlevelsesgevinst og forskjell mellom pasienter med lav versus høy risiko score på avledning sett av 15 pasienter (fig. 1A). Varmekart av genekspresjonen signatur for UVA-15 avledning set og 101-tumor valideringssettet er vist i figur 1. Denne anvendelse av genet signaturen effektivt stratifiserte pasienter til høy- og lav-risikogrupper med en median total overlevelse (MS ) 14,0 v. 21,0 måneder, henholdsvis (fig. 1D). Videre pasienter i høyrisikogruppen hadde en større enn to ganger økt risiko for død sammenlignet med de i lav-risikogruppen (HR 2,27 [95% CI 1,34 til 3,85], p = 0,002, Fig. 1 D) .
En 13-genekspresjon signatur spår mer nøyaktig overlevelse av PDAC pasienter når kombinert med lymfeknutestatus
neste søkt å begrense vår prognostisk genet poengsum ved å innlemme lymfeknute status med risikoen poengsum. Dette effektivt stratifisert pasientene inn i fire grupper – lav risiko score, node-negative (n = 22); lav risiko score, lymfeknutepositiv (n = 48); høy-risiko score, node-negative (n = 6); og høy-risiko score, lymfeknutepositiv (n = 25). Som vist i figur 2A, pasienter i lav-risiko, node-negative gruppen hadde den beste prognosen (MS: 41,0 mo), etterfulgt av lav risiko, Node-positive pasienter (MS: 18,0 mo). Pasienter med høy risiko poengsum hadde dårlig median overlevelse, uavhengig av lymfeknute status (node-negative: 15,5 mo; node-positiv. 14,0 mo; p = NS, 2A). Sammenlignet med lav risiko, node-negative pasienter med høy risiko, node-positive pasienter hadde en nær fire ganger økt risiko for død (HR = 3,77 [95% KI: 1,75 til 8,10], p = 0,007), og høy -risk, node-negative pasienter hadde tre ganger høyere (HR = 3,09 [95% CI: 01.05 til 09.03], p = 0,007), mens lav-risiko, node-positive pasienter hadde en 2 ganger økt risiko (HR = 1,95 [95% KI: 0,98 til 3,88], p = 0,007; figur 2A)
Kaplan-Meier total overlevelse av (A) en validerings sett av 101 pasienter med lokaliserte, resected PDAC henhold til 13-.. gen prognostisk stillingen i kombinasjon med patologisk lymfeknutestatus ved tidspunktet for kirurgi, og (B) de samme 101 pasientene gruppert i henhold til enten høy-risiko 13-genet prognostisk poengsum alene eller lav-risiko 13-genet prognostisk stillingen pluss patologisk lymfeknutestatus hos tidspunktet for kirurgi
Interessant nok hva som er tydelig fra de ovennevnte resultater, er at pasienter med høy risiko tumorer basert på genekspresjon har en dårlig prognose, uavhengig av lymfeknutestatus.; mens, lymfeknutestatus foredler videre prognose for pasienter med lav risiko svulster. Dermed er det tre forskjellige prognostiske grupper: høyrisikopasienter (n = 31; MS: 14,0 mo; Fig 2B.), Lav risiko, node-positive pasienter (n = 48; MS. 18,0 mo; fig 2B) og lav-risiko, node-negative pasienter. (n = 22; MS: 41,0 mo, 2B)
Pathway analyse avslører viktige veier forskjellig uttrykt mellom svulster med høy og lav-risiko prognostiske signaturer
for å knytte de observerte endringene i genuttrykk med molekylære og cellulære trasé som kan påvirke i den observerte differensial overlevelse mellom høy- og lav-risikogrupper, evaluert vi 5199 av 17623 gener og 97 av 186 KEGG veier som var signifikant forskjellig uttrykt mellom pasienter med høy risiko og lav risiko prognostiske score. Forskjellig uttrykt KEGG trasé mellom høy- og lav-risiko pasienter inkludert
kreftcelle signalveier
(MAPK, VEGF, mTOR, og erbB signalveier) og
kreft trasé
(akutt myelogen leukemi, non -små celle lungekreft, kronisk myelogen leukemi, og kreft i bukspyttkjertelen, Tabell 3). I tillegg tre gener fra 13-genet prognostisk signatur,
MDM2
,
PLCG1
, og
TGFa
, var representert i 9 av de 20 store veier. Resultatene viste at gener involvert i kanoniske kreftsignalveier var mest forskjellig uttrykt mellom høy risiko og lav risiko svulster og at aktiviteten til disse banene kan være ansvarlig for den observerte forskjellen i overlevelse mellom høy og lav risiko pasientgrupper.
Diskusjoner
Vi rapporterer en 13-genekspresjon signatur, avledet fra genuttrykk analyse av 15 pasienter med PDAC og eksternt validert på genuttrykk data fra en egen kohort av 101 pasienter, som nøyaktig spår pasientens overlevelse. Fordi denne modellen var basert på total overlevelse for pasienter med stadium I-IV sykdom, tror vi at dette er det mest logiske og nøyaktig prognostisk genekspresjon signatur rapportert hos pasienter med PDAC.
På grunn av variasjon i overlevelse i AJCC klinisk trinn og til det store genomiske heterogenitet innenfor PDAC tumorer, undersøkelse av prognostiske genuttrykksmønster er blitt stadig mer rapportert [3], [16], [17], [18], [19], [20]. I en tidligere rapportert studie av pasienter med metastatisk versus ikke-metastatisk PDAC, en 6-genet prognostisk signatur korrelert med å overleve; Men denne signaturen var avledet fra stadium ved presentasjonen og ikke fra pasient overlevelse [16]. Dessuten finnes det ingen overlapping mellom kandidat gener i 6-genet signatur og den 13-genekspresjon signatur beskrevet her, som faktisk var basert på pasientens overlevelse. Dermed grunn av valg av avledning pasienten sett, tror vi dette 13-genekspresjon signatur utkonkurrerer andre er rapportert i litteraturen for pasienter med PDAC.
Kommersielt tilgjengelige mutasjons og genuttrykk profilering plattformer blir stadig brukt som supplement med konvensjonelle kliniske behandling algoritmer for behandling av cancer inkludert bryst, prostata og tykktarm kreft [21], [22], [23], [24]. Disse uttrykk analyser er kanskje mest robust i å forutsi utfall for pasienter med brystkreft, inkludert OncotypeDX og MammaPrint [25], [26]. Disse plattformene brukes til å forutsi tidlige resultater og risiko for metastaser ved brystkreft; imidlertid bidrar til ytterligere anvendelser av disse verktøyene skreddersy behandling basert på å forutsi respons på terapi [25], [27], [28], [29], [30], [31]. Til dags dato er det ingen slike prognostisk verktøy kommersielt tilgjengelig for pasienter med PDAC; Men forutsi overlevelse for pasienter med PDAC basert på individuelle tumorbiologi ville klart dra pasienters og klinikere «terapeutiske avgjørelser.
De enkelte gener hvis uttrykk nivåer ble brukt til å utlede denne 13-genet prognostisk signatur avslører et spennende nettverk av trasé som påvirker PDAC pasient overlevelse (tabell 2 og 3). Mange av disse genene har vært implisert i forskjellige humane kreftformer, inkludert kreft i bukspyttkjertelen; Men noen har ikke blitt rapportert å være assosiert med noen kreftformer til dags dato. Gjenkjennelige gener som
TGFa
,
ELAVL1 Hotell og
MDM2
, og i mindre grad
MS4A3
er over-uttrykt i PDAC lesjoner eller assosiert med pasientens prognose [32], [33], [34], [35], [36]. Interessant, gener som
CCDC88C
,
CD200R1
, og
CUL3
har vært forbundet med prognose eller blir sterkt uttrykt i andre former for kreft, men de har ikke blitt rapportert i PDAC til vår beste kunnskap [37], [38], [39], [40]. Deres engasjement i 13-genet prognostisk signatur er den første rapporten om deres uttrykk blir innblandet i pasientens overlevelse i PDAC. Identifiseringen av målbare forskjeller i genuttrykk mellom PDAC svulster fra pasienter med varierende overlevelse ganger støtter videre anvendelse av vår gen signatur og etterforskning i disse ulike veier.
Ingen pasienter innenfor avledning sett fått neoadjuvant terapi av enhver form , og derfor genekspresjonen analyse av disse tumorprøver representerer profilen av tumoren før en systemisk behandling (tabell 1). Men innenfor den prognostiske beregningen er et uttrykk for
ELAVL1
, også kjent som Hu antigen-R (Hur), som har vært implisert i PDAC respons på kjemoterapi [33]. Faktisk PDAC pasienter med lave nivåer av
ELAVL1
uttrykk har en 7-dobling i mortalitet [33]. I vår analyse høyrisiko PDAC svulster har en redusert uttrykk for
ELAVL1
sammenlignet med lav risiko svulster og 93% av pasientene i utledningen sett fikk standard-of-care adjuvant eller palliativ gemcitabin basert terapi . Dessverre, kliniske data på adjuvant behandling diett av de 101 pasientene innen validering sett var utilgjengelig; Men står det til grunn at flertallet av pasientene fikk også standard vare gemcitabin adjuvant behandling. Den 13-genuttrykk signatur kan forutsi pasientens respons på adjuvant gemcitabin terapi og vi planlegger å vurdere muligheten av 13-genet signatur for å forutsi respons på behandling i fremtidige studier.
En spesiell styrke med denne studien er at pasienten svulster i avledning sett er fra et godt representativt utvalg av AJCC sykdomsstadier (tabell 1). En begrensning av vår undersøkelse er at valideringssettet besto av 101 pasienter med lokalisert, resectable PDAC og dermed den store majoriteten av pasientene hadde AJCC stadium IIB eller mindre (Tabell 1). Vi hypotese at det å ha et øket antall pasienter med stadium III eller IV sykdom i utledningen settet ville bare tjene til å øke lagdeling basert på vår gen signatur med og uten tilsetning av lymfeknutestatus, fordi dette vil legge et større antall pasienter med enten høy-risiko sykdom, eller lav-risiko lymfeknutepositiv sykdom og skyve disse overlevelseslagdelinger mot større statistisk signifikans. Til tross for dette er det faktum at vår signatur ble eksternt validert på et sett av 101 pasienter med PDAC hvis genekspresjon og kliniske data var offentlig tilgjengelig bidrar til den ikke-skjev arten av vårt studium.
På grunn av den grove natur av gjeldende klinisk PDAC staging paradigme, er flere prognostiske verktøy som trengs for å hjelpe til med terapeutisk beslutninger. Beslutningen om å gjennomgå bukspyttkjertelen reseksjon, som er den eneste potensielt kurative alternativ for PDAC pasienter, er en stressende en vurderer 15-26% tilbaketaking hastighet og komplikasjoner forekommer hos ca. 40% av pasientene etter operasjonen selv ved sentre for fremragende forskning [41], [42], [43], [44]. I tillegg kan systemisk kjemoterapi være forbundet med betydelig toksisitet og kan ha en negativ innvirkning på livskvaliteten. Gitt den usikre nytte av kjemoterapi for en gitt pasient, de bekymringer over behandlingen giftighet og livskvalitet er viktige faktorer overfor pasienter. Evnen til å tilby pasienter og klinikere nøyaktig prognostisk data om PDAC svulster basert på genuttrykk måling av individuelle tumorbiologi er uvurderlig og kan påvirke beslutningen om å tilby (eller avstå) terapi. Dette prognostisk instrument har potensial til å hjelpe pasienter og leger i å gjøre behandling beslutninger, som i siste instans kan påvirke utfallet og effekten livskvalitet. Future evaluering av dette genet signatur vil vurdere for evnen til å forutsi respons på kjemoterapi.
