Abstract
Den raske veksten av kreftceller drevet av glykolyse produserer store mengder protoner i kreftceller, som tri mekanismer for å transportere dem ut , dermed fører til økt surhet i sine ekstracellulære omgivelser. Det har blitt godt etablert at den økede surhetsgrad vil indusere celledød i normale celler, men ikke kreftceller. Det viktigste spørsmålet vi ta opp her er: hvordan kreftceller håndtere økt surhet å unngå aktivering av apoptose. Vi har gjennomført en komparativ analyse av transcriptomic data på seks solide krefttyper, bryst, tykktarm, lever, to lunge (adenokarsinom, plateepitelkreft) og prostatakreft, og foreslått en modell for hvordan kreftceller utnytte noen mekanismer for å holde protoner utenfor cellene. Modellen består av en rekke tidligere, brønn eller delvis, studerte mekanismer for å transportere ut overskytende protoner, for eksempel gjennom monokarboksylat transportører, v-ATPaser, NHEs og en lettere ved karbon anhydrases. Dessuten foreslår en ny mekanisme som nøytraliserer protoner gjennom konvertering av glutamat til y-aminobutyrat, som forbruker en proton pr reaksjon. Vi hypotese at disse prosessene er regulert av kreftrelaterte tilstander så som hypoksi og vekstfaktorer, og ved pH-verdier, slik at disse kodede fremgangsmåter ikke tilgjengelig til normale celler under sure betingelser
relasjon:. Xu K, Mao X, Mehta M, Cui J, Zhang C, Mao F et al. (2013) Opplysning av hvordan kreftceller Unngå Acidose gjennom Comparative Transcriptomic dataanalyse. PLoS ONE åtte (8): e71177. doi: 10,1371 /journal.pone.0071177
Redaktør: Frank Emmert-Streib, Queens University Belfast, Storbritannia
mottatt: 24 desember 2012; Godkjent: 27 juni 2013; Publisert: 14. august 2013
Copyright: © 2013 XU et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Prosjektet er delvis finansiert av begavelse for Georgia Alliansen Eminent Scholar Chair som XY holder. Ingen ekstra ekstern finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
En av de viktigste kreft kjennetegnene er deres omprogrammeres energiomsetningen [1]. Det vil si, glykolyse erstatter oksidativ fosforylering for å bli den viktigste ATP produsenten. En direkte følge av dette er at vesentlig mer laktater, som de terminale mottakere av elektroner fra glukosemetabolisme, blir produsert og transportert ut av cellene. For å opprettholde den cellulære elektronøytralitet når frigjørende laktater, cellene frigjør en proton for hver utgitt laktat, den anioniske form av melkesyre. Dette fører til økt surhet i det ekstracellulære miljøet i kreftceller. Det har blitt godt etablert at høy (ekstracellulært) surhet kan indusere den apoptotiske prosess i normale celler [2], som fører til deres død. Interessant dette ser ikke ut til å skje med kreftceller, og dermed gi dem et konkurransefortrinn over de normale cellene og gi dem muligheten til å foregripe plassen okkupert av de normale cellene. Foreløpig er det ikke godt forstått av hvordan kreftcellene håndtere økt surhet i sine ekstracellulære miljøer for å unngå acidose.
En rekke studier er publisert fokusert på problemstillinger knyttet til hvordan kreftceller håndtere økt surhet i både ekstracellulære og intracellulære miljø [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. De fleste av disse studiene ble fokusert på mulige cellulære mekanismer for transport ut eller nøytralisere intracellulære protoner, vanligvis fokusert på en krefttype. Enda viktigere disse studiene ikke binde slike observerte evner og foreslåtte mekanismer for kreftceller i å unngå acidose med den raske veksten av kreft som vi mistenker at det er en kodet mekanisme som forbinder de to.
Vi har gjennomført en sammenlignende analyse av genom-skala transcriptomic data på seks typer av massivt kreft, nemlig bryst, tykktarm, lever, to lunge (adenokarsinom, plateepitelkreft) og prostatakreft, med formål å få et system nivå forståelse av hvordan kreftcellene holde intracellulær pH nivå innenfor normalområdet, mens deres ekstracellulære pH-nivået er lavt. Vår analyse, fokusert på transportører og enzymer, av transcriptomic data om disse kreft og deres matchende kontroll vev indikerer at (i) alle de seks krefttyper utnytte monokarboksylat transportører som den viktigste mekanisme for å transportere ut lactates og protoner samtidig, utløst av opphopning av intracellulære lactates; (Ii) disse transportørene er trolig supplert med tilleggsmekanismer gjennom anti-bærere som ATPaser å transportere protoner ut i bytte av visse kationer som Ca
2 + eller Na
+ for å redusere intracellulær surhet og samtidig opprettholde den cellulære elektron-nøytralitet; og (iii) kreftceller kan også benytte en annen mekanisme, dvs. ved hjelp av glutamat-decarboxylase å katalysere dekarboksylering av glutamat til en γ-aminosmørsyre (GABA), forbruker en proton for hver reaksjon – en lignende prosess blir brukt av den bakterielle
Lactococcus lactis
å nøytralisere surheten når lactates blir produsert. Basert på disse analyseresultater, vi foreslått en modell som knytter disse avsyring prosesser med en rekke kreftrelaterte gener /cellulære forhold, som sannsynligvis er iboende egenskapene til hurtigvoksende celler brukes i henhold hypoksiske forhold i stedet fått evner gjennom molekylære mutasjoner.
Vi mener at vår studie er det første systemisk studien fokuserte på hvordan kreftceller håndtere det sure miljøet gjennom aktivering av de kodede syreresistensmekanismer som utløses av kreft forbundet gener og betingelser. Disse resultatene har etablert en stiftelse for en ny modell for hvordan kreftceller unngå acidose.
Resultater
1. Cellulære responser til økt surhet
nedbrytning av hvert mol glukose genererer 2 lactates, 2 protoner og 2 ATPs, detaljert asshowing kilden til økt surhet når glykolyse fungerer som den viktigste ATP produsent i kreftceller [10] ; i motsetning fullstendig nedbrytning av glukose gjennom oksidativ fosforylering er pH nøytral. disse ekstra protoner trenger helt klart å bli fjernet eller nøytralisert fordi ellers vil de indusere apoptose. Den monokarboksylat transporter (MCT), spesielt SLC16A familie, har blitt rapportert å spille en nøkkelrolle i å opprettholde pH homeostase [11] med fire isoformer, MCT1 – 4, spiller avgjørende roller i proton-tilknyttet transport [12], [13 ]. Tidligere studier har rapportert at den MCT1, MCT2 og MCT4 gener er oppregulert i kreft slik som i bryst, tykktarm, lunge og eggstokk-kreft [14], [15]. Det har også blitt observert at en monokarboksylat transportør pumper ut laktater og protoner med en 01:01 støkiometri for å opprettholde cellulær elektron nøytralitet [16].
transcriptomic dataanalyser av de seks krefttyper som er lagt til denne kunnskap som disse MCT genene viser også opp-regulering i fem av de seks krefttyper. Det eneste unntaket er prostata kreft, som ikke viser noen økt uttrykk av MCT gener. Figur 1 viser transkripsjons oppregulering av MCT1 (SLC16A1) og MCT4 (SLC16A3) i fem krefttyper. Spesielt MCT4 viser oppregulering i fire av de seks krefttyper, en observasjon som ikke har blitt rapportert før.
Hver oppføring i tabellen viser forholdet mellom et gens uttrykk nivåer i kreft og samsvarende kontroll, i gjennomsnitt tvers av alle prøvene.
En publisert studie antyder at MCT1 kan være regulert av p53 [17] i kreft. En annen studie viser sterke bevis for at MCT1 og MCT4 er regulert av intracellulært nivå av hypoksi. Vi hypotese at hypoksi kan være den viktigste regulerende faktor på over-uttrykk for MCT gener, noe som kan kreve ytterligere forhold som pH-nivået eller opphopning av laktat som co regulerende faktorer, som foreslått av vår analyse resultat av transcriptomic data av cellelinjer samlet etter hypoksisk tilstand, hvor MCT1 og MCT4 gener er oppregulert (se figur 1 og figur S1 for detaljer).
protoner transporteres ut av cellene øker surheten i ekstracellulære miljøet . Tidligere studier har vist at (normal) celler har en tendens til å justere deres intracellulære pH-verdien til en tilsvarende pH-nivå av det ekstracellulære miljø [18]. Det har blitt godt etablert at den økte intracellulære surhet vil indusere apoptose ved direkte aktivering av kaspase-gener, som omgår mer oppstrøms- regulatoriske proteiner av apoptose-systemet som for eksempel p53, dermed fører til død av de normale celler som ikke synes å ha den rette intracellulære forhold til å håndtere den reduserte pH.
2. Andre mekanismer for å håndtere Overflødig Protoner i kreftceller
Vi har undersøkt om andre gener kan være relevant til fjerning eller nøytralisering av protoner i kreftceller på en systematisk måte på tvers av alle de menneskelige gener. Våre viktigste funn er oppsummert i figur 1, detaljert som følger.
V-ATPase.
transmembran ATPaser import mange av de metabolitter som er nødvendig for celle metabolisms og eksportgiftstoffer, avfall og løste stoffer som kan hindre helsen til celler [19]. En spesiell type ATPase er V-ATPase som transporterer løste stoffer ved anvendelse av ATP-hydrolyse som energien. Det pumper ut et proton i bytte for en ekstracellulær Na
+ eller annet kation som K
+ eller Ca
2+ for å opprettholde den intracellulære elektronøytralitet. V-ATPaser er blitt funnet å være oppregulert i flere krefttyper, men de tidligere studiene har vært hovedsakelig fokusert på ved hjelp av de økte V-ATPase-genet ekspresjonsnivåer som en biomarkør for metastase [20], eller på å utnytte dem som potensielle drug targets som en måte til å utløse apoptose, dermed forårsake kreft celledød [20], [21], [22].
Vi har undersøkt uttrykket nivåer av de 19 gener som koder for underenhetene i V-ATPase, er V
0 (trans) domene og V
1 (cytoplasma) domene, nemlig ATP6V0A1, ATP6V0A2, ATP6V0B, ATP6V0E1, ATP6V0E2, ATP6AP1 og ATP6AP2 for V
0 og ATP6V1A, ATP6V1B1, ATP6V1C1, ATP6V1C2, ATP6V1D, ATP6V1E1, ATP6V1E2, ATP6V1F, ATP6V1G1, ATP6V1G2, ATP6V1G3 og ATP6V1H for V
1. Vi fant at flere V-ATPase-gener er oppregulert, noe som indikerer at V-ATPaser er aktive i transport av protoner ut. Interessant noen av ATPase gener ikke møter opp-regulering og noen enda vise nedregulering i prostatakreft (figur 1). Mer detaljert undersøkelse av genuttrykk data indikerer at selve uttrykket nivåer av ATPase gener er på baseline nivå i både prostatakreft og de tilstøtende kontroll problemer, derav fold-change data er ikke spesielt informativ. Samlet data på prostatakreft synes å antyde at surhetsgraden nivå i denne krefttypen ikke er vesentlig forhøyet. For de fem andre krefttyper, har uttrykket nivåer av enkelte V-ATPase gener ikke viser endringer i kreft. Vi merker oss at disse genekspresjon nivåer er også forhøyet i kontroll vev sammenlignet med celle-linjedata for de samsvarende typer vev (data ikke vist her), som er i overensstemmelse med tidligere publiserte data tyder på at den forhøyede syrenivået i det ekstracellulære miljø kan også føre til økt uttrykk for V-ATPase gener i normale vev [23]. Dette kan forklare hvorfor noen av de V-ATPase gener ikke viser overekspresjon i kreft
versus
tilstøtende kontroll vev.
Så spørsmålet er hvorfor kreftceller synes å håndtere økt surhet bedre enn normale celler. Vår hypotese er at mens pH kan spille noen regulerende rolle i uttrykket av de V-ATPase gener, er den viktigste regulatoren av V-ATPase sannsynligvis mTORC1 som det har nylig blitt foreslått [24]. mTORC er en av de viktigste regulatorer relevante for cellevekst, og det har generelt dysregulerte uttrykk i kreft. For å sjekke om denne hypotesen har vi undersøkt genuttrykk nivå av mTORC1 (GBL og FRAP1 gener) i de seks krefttyper. Vi ser klare opp-regulering av disse genene i alle seks krefttyper som er vist i figur 1. Så samlet spekulerer i at det er den kombinerte effekten av redusert pH og oppregulering av mTORC1 som gjør at kreftcellene mer effektive i å pumpe ut det overskytende protoner enn de normale cellene.
Na + -H + Exchanger (NHE).
NHE anti-bærere representerer en annen klasse av proteiner som kan transportere ut protoner og bytte for et kation å opprettholde intracellulære elektro nøytralitet. Vi har undersøkt de fem gener som koder for denne klassen av transportører, og funnet ut at disse genene er svært oppregulert i de to lungekrefttyper. Interessant de uttrykk-endringsmønstre er svært komplementære mellom NHE-gener og de V-ATPase-gener i fem av de seks krefttyper, spesielt oppregulering i bryst, tykktarm og leverkreft, men ikke i de to lungecancertyper slik som vist i figur 1. Derav spekulere vi at NHE-anti-bærerene kan spille en supplerende rolle som i de V-ATPaser gjennom koordinert regulering av en ukjent mekanisme. Litteratursøk antyder at NHEs er regulert av både vekstfaktorer og pH blant et par andre faktorer [25], noe som delvis forklarer hvorfor systemet er mer aktiv i kreft (påvirket av både vekstfaktorer og pH) enn i kontroll vev (påvirket av pH only).
3. Carbonic Anhydrases spille roller i pH Nøytralisering i kreftceller
Det har tidligere vært antydet at karbon anhydrases (CAS) spiller en rolle i å nøytralisere protonene i kreftceller. For eksempel er en modell av hvordan membranassosierte CAer lette ut-transport av protoner blitt presentert [26]. Nøkkelen Ideen om modellen er at membranbundne instanser katalysere ellers treg reaksjon fra CO
2 + H
2o til H
2CO
3, som dissosierer i HCO
3
– og H
+ i surt ekstracellulære miljø, som beskrevet av
HCO
3
– (bikarbonat) blir deretter transportert over membranen gjennom en NBC transporter [27] inn den intracellulære miljø, der den reagerer med en H
+ for å danne en CO
2 og H
2o; og CO
2 er fritt membran-gjennomtrengelige for å komme utenfor cellen, og danner en syklus for å fjerne noe av det overskytende H
+. Se figur S1 for et mer detaljert bilde av denne mekanismen.
For å sjekke om modellen er støttet av transcriptomic data blir analysert i vår studie, ser vi at (1) tre membran-assosiert instanser (CA9, CA12 , CA14) viser opp-regulering i fem av seks krefttyper (med unntak av prostatakreft), slik som vist figur 2; og (2) to av de tre NBC gener, NBC2 (SLC4A5) og NBC3 (SLC4A7), viser oppregulering i fire krefttyper. Det har blitt rapportert at CA9 og CA12 er hypoksi-induserbar i hjernen kreft [28]. Derfor hypoteser vi at alle de tre ovennevnte membranassosierte instanser er induserbar ved hypoksi. I tillegg er våre litteratursøk indikerer at NBC genene er pH induserbar [29].
Interessant all cytosoliske instanser (CA2, CA3, CA7, CA13) viser nedregulering, noe som reflekterer at oksidativ fosforylering blir ikke brukt så aktivt og dermed produserer mindre CO
2 i kreftceller som i normale celler.
4. Nøytralisering av surhet gjennom dekarboksylering reaksjoner:? A Novel Mechanism
Våre søk etter mulige mekanismer av kreftceller i avsyring ledet oss til å studere hvordan
Lactococcus lactis
avtaler med melkesyre. Vi merker oss at bakteriene bruker glutamat decarboxylases (GAD) å konsumere en (disosierbart) H
+ under dekarboksyleringsreaksjon at det katalyserer [30], som vist nedenfor:
Reaksjons omdanner en til glutamat en γ-aminobutyrate (GABA) pluss en CO
2. To menneske homologer av GAD, GAD1 og GAD2, har blitt funnet. Publiserte studier har vist at aktivering av GAD genene fører til GABA-syntese i humane hjerne [31], som tyder på at de humane genene GAD har samme funksjon som den bakterielle GAB-genet, det vil si katalysering av reaksjonen for syntese av GABA. De fleste av disse studier ble gjort i sammenheng med nervesystemet i menneskehjerner [32], [33], [34]. Spesielt er GABA kjent for å tjene som en nøkkel inhiberende nevrotransmitter. I tillegg er virksomheten til GABA blitt funnet i human lever [35]. Mens hypoteser har vært postulert om sine funksjoner i leveren [36], ingen solid bevis har blitt etablert om sin funksjon der.
Vi har observert at GAD1 er oppregulert i tre ut seks krefttyper under studien, nemlig tykktarm, lever og lunge adenokarsinom, og GAD2 er oppregulert i prostatakreft. Det har blitt ganske godt etablert at glutamat, substratet av den ovennevnte reaksjon som katalyseres av GAD, er forhøyet i kreft generelt [37]. Derfor er det fornuftig å anta at omsetningen ovenfor faktisk foregår i kreft. Dette støttes av vår observasjon at flere i-ta transportører av glutamat er oppregulert i fem ut seks krefttyper (se figur 3). En enda mer interessant observasjon er at flere gener som koder for de utgående transportører av GABA blir oppregulert i fem av de seks krefttyper, noe som indikerer at GABA-molekylene ikke blir brukt av kreftcellene, men i stedet tjener en måte for å fjerne H
+ ut av cellene.
Foreløpig til vår beste kunnskap ingen publiserte data er tilgjengelige for å implisere hvilke gener koder hoved regulator av GAD gener. Interessant, vår søken etter mulige regulatorer av GAD gener i Cscan databasen [38] viste at FOS, et kjent onkogen, kan potensielt regulere GAD gener [39]. Noen eksperimentelle data fra databasen KODE [40] viser at ekspresjonen av genet GAD1 (NM_000817, NM_013445) er positiv ko-beslektet med den for FOS i HUVEC-cellelinje. Integrering av denne informasjonen, hypoteser om vi at FOS, i forbindelse med noen pH-tilknyttede regulator, regulerer GAD gener, noe som fører til syntese av GABA og reduserer en H
+ som et biprodukt pr syntetisert GABA; da unødvendige GABA-molekylene blir transportert ut av cellene. Dette kan gi en annen mekanisme som kreftceller bruker til å holde sine intracellulær pH-nivået i normalområdet.
5. En modell for kreftceller til å holde sine Intracellulær pH i normalområdet
Totalt 44 gener som er involvert i våre ovennevnte analyser. Søkeresultatene av disse genene mot Cscan database [38] viser at 28 av disse genene er regulert direkte av ni proto-onkogener, nemlig BCI3, ETS1, FOS, juni, MXI1, MYC, PAX5, SPI1 og TAL1; og 17 genene reguleres av to tumor-suppressorer, IRF1 og BRCA1 som vist i figur 4, noe som indikerer at det er en sterk sammenheng mellom avsyring og kreft vekst.
Hver sirkel representerer en avsyring relatert gen, hver hexgon representerer et onkogen og hver trekant en tumor suppressor gen, med hvert ledd representerer en direkte regulatoriske forhold.
Figur 5 oppsummerer vår generelle modell for de cellulære avsyring mekanismer og de tilknyttede forhold som kan utløse hver mekanisme for å bli aktivert. Vi har nærmere bestemt hypotese at hypoksi og vekstfaktorer kan tjene som den viktigste regulatoriske forhold til de deacdification prosesser, dermed gjør dem tilgjengelige bare i kreftceller, i forbindelse med det cellulære pH-nivå.
Hver sylinder representerer en pumpe eller transporter som brukes til å fjerne protoner og muligens andre molekyler ut av cellen; og hvert rektangel bar representerer en tilstand som er en mulig regulerende faktor for tilsvarende pumpe eller transporter.
Diskusjoner
Basert på komparative transcriptomic data analyseresultater på seks krefttyper, har vi foreslått en modell for hvordan kreftceller håndtere overflødig protoner i både intracellulære og ekstracellulære omgivelser, som er generert på grunn av det programmeres energimetabolismen. Noen av de mekanismer som har blitt rapportert i litteraturen, men for det meste i løpet av færre krefttyper. Våre analyseresultater har bekreftet og utvidet modellene tidligere foreslått. I tillegg har vi foreslått en ny modell basert på hvordan bakterie
Lactococcus
avtaler med en lignende situasjon. Et annet bidrag av arbeidet er at vi har foreslått mulige reguleringsmekanismer som gjør at kreftceller til å utnytte disse kodede avsyring mekanismer som ikke er utløst i normale celler.
Siden vår foreslåtte modellen er basert på transcriptomic data, videre eksperimentell validering på en rekke hypoteser er tydelig trengte, inkludert (i) de viktigste regulatorer av disse prosessene og deres regulatoriske forhold med pH-relaterte regulatorer, (ii) den nye mekanismen foreslått basert på en homolog system i
Lactococcus
, organismen som produserer laktat; og (iii) forslag til NBC kotransporter transporterer i HCO
3
– og Na
+ sammen, men det er ikke klart hvordan Na
+ håndteres i kreftceller; og lignende spørsmål kan bli spurt om inported Ca
2 + eller Na
+ av andre avsyring prosesser. Alle disse krever ytterligere undersøkelser både eksperimentelt og beregnings.
Vårt generelle søkeprosedyre for enzymer og transportører som kan endre antall protoner på en systematisk måte viser seg å være svært effektiv. For eksempel er karbon- anhydrases funnet å være mulig relevant for avsyringen prosessen fra søke; bare senere fant vi at dette systemet har blitt studert og rapportert i litteraturen. Dette resultatet viser tydelig kraften i denne prosedyren, når kombinert med ytterligere søk og analyser av transcriptomic data, som vi mener er relevant for å belyse andre kreftrelaterte prosesser.
Materialer og Metoder
1. Gene Expression Data for seks krefttyper
De gen-uttrykk data for de seks krefttyper, (bryst, tykktarm, lever, lunge adenokarsinom, plateepitelkreft lunge, prostata), er lastet ned fra GEO databasen [41] av NCBI. For hver krefttype, har vi brukt følgende kriterier i valg av datasettet som brukes for denne studien: (1) alle data i hvert datasett ble generert ved hjelp av samme plattform av den samme forskergruppen; (2) hvert datasett består av bare parede prøver, dvs. kreft vevsprøve og matchende prøven tilstøtende noncancerous vev; og (3) hvert datasett har minst 10 par av prøver. I GEO database, bare seks krefttyper har datasett som tilfredsstiller disse kriteriene. Et sammendrag av de 12 datasett, 2 sett for hver kreft, er oppført i tabell 1.
2. Identifisering av forskjellig uttrykt gener i kreft
versus
Kontroll Vev
For hvert datasett brukt i denne studien har vi brukt de normaliserte uttrykk data fra den opprinnelige studien. Siden vi brukte bare parede data, et tegn test utviklet av Wilcoxon [42] for matchet par, er brukt for å identifisere de betydelige differensielt uttrykte gener i kreft
versus
tilstøtende normale prøver for hvert datasett. Vi anser et gen blir uttrykt forskjellig om statistisk signifikans,
p
-verdi, er mindre enn 0,01. For hver krefttype, anser vi bare gener med konsekvent opp- eller nedregulering på tvers av alle prøvene som differensielt uttrykte gener. Den endelige ganger endring er beregnet ved å ta gjennomsnittet av ganger endring mellom kreft og kontrollprøver.
3. Søke etter Regulatoriske forhold i menneskelig
Hvis du vil hente transkripsjonsregulering forholdet informasjon om de genene vi er interessert i denne studien har vi brukt en offentlig database sammen med sin søkemotor Cscan (http: //www.beaconlab. det /cscan) for å forutsi de vanlige transkripsjon regulatorer basert på en stor samling av chip-Seq data for flere TFS og andre forhold knyttet til transkripsjonsregulering for mennesker og mus [38]. De regulatoriske forholdene ble utledes basert på chip-Seq dataene som samles inn 777 ulike forhold i hmChip databasen [43] og transkripsjonsfaktorer fra UCSC Genome Browser [40].
4. Kreftrelaterte gener
Hvis du vil hente kreft relaterte gener, spesielt proto-onkogen og tumor suppressor gener for vår studie, vi søkte på Uniprot database (https://www.uniprot.org/keywords/) ved hjelp av søkeord som førte til gjenfinning av 232 proto-onkogener (KW-0656) og 194 tumor-suppressor gener (KW-0043) i et menneske.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
avsyring mekanismer i kreftceller. Hvert rektangel bar representerer en transportør, enzym eller pumpe familien. De røde fargede rektangler oppregulert i vår studie, og den grønne viser nedregulering. Stiplede piler indikerer CO
2 diffusjon gjennom membranen
doi:. 10,1371 /journal.pone.0071177.s001
(PDF)
Takk
En spesiell takk til Fei Ji av CSBL Lab ved University of Georgia for hjelp i dette prosjektet for protein strukturelle prediksjon analyse. YX også takket Professor Ruren Xu for kjemi College, Jilin universitet, for nyttig diskusjon om surhet sakene som ble diskutert i denne studien.
