Abstract
Bakgrunn
Genome-wide association studier har funnet type 2 diabetes-tilknyttede varianter i
HNF1B
genet til å stille gjensidige foreninger med prostatakreft risiko. Vi forsøkte å finne ut om disse variantene kan ha en effekt på kreftrisikoen generelt versus en bestemt effekt på prostatakreft bare.
metodikk /hovedfunnene
I et samarbeids analyse, vi samlet inn data fra GWAS av kreft fenotyper for hyppigst rapporterte varianter av
HNF1B
, rs4430796 og rs7501939, som er i koblingsulikevekt (r
2 = 0,76, HapMap CEU). Totalt sett analysen inkluderte 16 datasett på rs4430796 med 19,640 krefttilfeller og 21,929 kontroller; og 21 datasett på rs7501939 med 26,923 tilfeller og 49,085 kontroller. andre enn prostatakreft malignitet inkludert kolorektal, bryst, lunge og bukspyttkjertel kreft, og melanom. Meta-analyse viste stor mellom-datasett heterogenitet som ble drevet av forskjellige effekter i prostatakreft og andre kreftformer. Den per-T2D-risiko-allelet odds ratio (95% konfidensintervall) for rs4430796 var 0,79 (0,76, 0,83)] per G allelet for prostatakreft (p 10
-15 for begge); og 1,03 (0,99, 1,07) for alle andre kreftformer. Tilsvarende for rs7501939 de per-T2D-risiko-allelet odds ratio (95% konfidensintervall) var 0,80 (0,77, 0,83) per T allelet for prostatakreft (p 10
-15 for begge); og 1,00 (0,97, 1,04) for alle andre kreftformer. Ingen malignitet annet enn prostatakreft hadde et nominelt statistisk signifikant sammenheng.
Konklusjon /Betydning
De undersøkte
HNF1B
variantene har en svært spesifikk virkning på prostata kreftrisiko med ingen åpen tilknytning til noen av de andre studerte krefttyper
Citation. Elliott KS, Zeggini E, McCarthy MI, Gudmundsson J, Sulem P, Stacey SN, et al. (2010) Evaluering av Association of
HNF1B
Varianter med Diverse Kreft: Samarbeids analyse av data fra 19 Genome-Wide Association Studies. PLoS ONE fem (5): e10858. doi: 10,1371 /journal.pone.0010858
Redaktør: Florian Kronenberg, Innsbruck Medical University, Østerrike
mottatt: 8 april 2010; Godkjent: 28 april 2010; Publisert: 28. mai 2010
Copyright: © 2010 Elliott et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. JPAI er støttet av midler for Tufts klinisk og translasjonell Science Institute og Center for genetisk epidemiologi og modellering er støttet av tilskuddet UL1 RR025752 fra National Institutes of Health. KSE er støttet av Wellcome Trust (WT075491 /Z /04). EZ er støttet av Wellcome Trust (WT088885 /Z /09 /Z). NH og SM ble finansiert av Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC) og National Institutes of Health (stipend R01-CA88363). HG er støttet av svenske Cancer Society (Cancerfonden), Vetenskapsrådet, og Linneus stipend «Predikasjon og forebygging av brystkreft og prostatakreft». RE og KM er støttet av Cancer Research UK Grant C5047 /A8385; C5047 /A7357, Institutt for kreftforskning og The Everyman kampanjen og Prostate Cancer Research Foundation. Forfatterne erkjenner støtte fra NIHR til Biomedical Research Centre ved Institutt for kreftforskning og The Royal Marsden NHS Foundation Trust. DEN, JLD og FCH ønsker å takke støtte fra National Cancer Research Institute (NCRI) dannet av Department of Health, Medical Research Council og Cancer Research UK. The Prostate Testing for kreft og behandling (Beskytt) Studien er finansiert av det britiske National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme (prosjekter 96/20/06, 96/20/99). NCRI gitt støtte gjennom ledeteksten (Prostata Mekanismer av progresjon og behandling), og denne støtten er takknemlig erkjent. The Cambridge prostata biorepository også fått støtte fra NIHR Omfattende Biomedical Research Centre Grant. Denne støtten er takknemlig erkjent. De synspunkter og meninger uttrykt deri er de av forfatterne, og er ikke nødvendigvis de av finansierende organer. dekode erkjenner stipend støtte fra sjette rammeprogram i EU: kontrakt 018827 (Polygene). Den australske Melanom Family Study (AMFS) ble støttet med tilskudd fra NHMRC, Cancer Råd Queensland, NSW og Victoria, og ved National Institutes of Health stipend RO1-CA83115 til GenoMEL konsortiet. The Framingham Heart Study (FHS) The Framingham Heart Study av nasjonale hjerte lunge og blod Institute of National Institutes of Health og Boston University School of Medicine ble støttet av National Heart, Lung and Blood Institute Framingham Heart Study kontrakt nummer N01- HC-25195 og kontrakten med Affymetrix, Inc for genotyping tjenester (kontrakt nr N02-HL-6-4278). Analyser reflektere intellektuelle innspill og ressursutvikling fra Framingham Heart Study etterforskere som deltar i SNP Health Association Resource (dele) prosjekt. En del av denne forskningen ble utført ved hjelp av Linux Cluster for Genetic Analysis (Linga-II) finansiert av Robert Dawson Evans Endowment ved Institutt for indremedisin ved Boston University School of Medicine og Boston Medical Center.
Konkurrerende interesser .: forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Et stort antall epidemiologiske studier har antydet sammenhenger mellom type 2 diabetes (T2D) og ulike kreftformer [1], [2] , [3]. De fleste bevis tyder på en invers korrelasjon mellom T2D og prostatakreft [4], [5], [6], selv om ikke alle studier er enige om denne [7]. Flere studier tyder også på positive sammenhenger mellom andre kreftformer og T2D [1], [2], [3]. Det er uklart om disse sammenhengene, hvis sant, representerer uformelle relasjoner og om de kan også gjenspeile noen felles genetisk bakgrunn. Nylig, med bruk av genomassosiasjonsstudier (GWAS), et stort antall genetiske varianter har blitt identifisert som konferere mottakelighet for T2D eller bestemte typer kreft [8]. En interessant observasjon har vært at spesifikke varianter i
HNF1B
genet (tidligere
TCF2
) har vist seg å være assosiert både med risiko for prostatakreft [9], [10], [ ,,,0],11] og risikoen for T2D [9], [12] med effektene å være i den motsatte retning for disse to fenotypene.
HNF1B
var tidligere kjent som skal muteres i personer med forfall -onset diabetes i ung type 5 (MODY 5) [13], men en biologisk forklaring på virkningen av de identifiserte vanlig variant på T2D og prostata kreftrisiko fortsatt ukjent. De identifiserte genetiske effekter er små i størrelse, selv for prostatakreft og T2D, som representerer odds-ratio [ors] pr allel i størrelsesorden 1,2 [9], [11] og 0,9 [9], [12], respektivt. Derfor vil små effekter for andre krefttyper ikke være mulig å påvise, med mindre veldig store studier ble utført eller data ble samlet fra flere studier.
En endelig svar på hvorvidt
HNF1B
varianter modulere også risikoen for andre kreftformer, eller viser spesifisitet for prostatakreft, krever store utvalgsstørrelser. Her presenterer vi resultatene av en stor samarbeids meta-analyse av
HNF1B
, rs4430796 og rs7501939, som har de mest konsistente assosiasjoner til både prostatakreft og T2D. Relevante data ble samlet på de to variantene fra GWAS på kreft fenotyper i kaukasiske populasjoner for å undersøke om de har en effekt på kreftrisikoen generelt, om noen spesifikke kreftformer, eller bare på prostatakreft.
Resultater
Database of bidratt informasjon
Alle de opprinnelig kontaktet etterforskere kreftrelaterte GWA studier enige om å delta i dette samarbeidet analyse, med unntak av etterforskerne av 3 GWA studier [14], [15 ], [16] (1 på brystkreft, en på tykktarmskreft og en på neuroblastom), en av dem hadde ingen data på de forespurte varianter, som de hadde brukt en Affymetrix plattform [15]. Etterforskerne som ble enige om å delta i samarbeids analyse bidro data på 13 datasett for rs4430796 og 19 datasett for rs7501939 [11], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [ ,,,0],23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]. For 5 datasett, data var tilgjengelige bare for sistnevnte polymorfisme enten fordi polymorfisme var ikke tilgjengelig på plattformen som brukes eller SNP mislyktes kontroll kvalitetskriterier.
De medvirkende lag og datasett er vist i tabell 1 med data om antall saker og kontroller for hver polymorfisme og for hver type kreft. Datasett fra Framingham kohorten inneholdt beregnede data for begge polymorfismer siden Affymetrix plattform hadde blitt brukt, rs4430796 data fra MD Anderson Cancer Center ble tilregnet siden dette SNP ikke hadde vært direkte genotypet, og melanom data fra AMFS og Q-MEGA inneholdt tellinger fra pooling eksperimenter, ellers alle andre datasett hadde direkte genotyping på individuelle deltakere. Detaljerte demografiske og andre egenskaper ved studie populasjoner kan bli funnet i de respektive primære publikasjonene av disse GWA studiene [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [ ,,,0],22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [34].
Totalt samarbeids analysen inkluderte data om rs4430796 for 19,640 krefttilfeller og 21,929 kontroller; for prostatakreft var det 11,145 tilfeller og 9,650 kontroller, mens for alle andre kreftformer var det 8,495 tilfeller og 12,279 kontroller. De innsamlede data om rs7501939 inkludert 26,923 tilfeller og 49,085 kontroller; for prostatakreft var det 12,898 tilfeller og 40,371 kontroller, mens for de andre kreftformer var det 14,025 tilfeller og 43,893 kontroller. andre enn prostatakreft maligniteter i disse datasettene inkludert kolorektal, bryst, lunge og bukspyttkjertel kreft og melanom (tabell 1). dekode bidratt data på 4 forskjellige krefttyper og hadde en felles befolkningskontroll gruppe for alle 4 av dem. The Framingham Heart Study (FHS) bidro data på 4 forskjellige krefttyper og hadde en felles bestand kontrollgruppe (fag ≥65 år på den siste kontakten som ikke er kjernefamilien medlem av krefttilfellene) for alle 4 studier med unntak av prostata og brystkreft som brukte mannlige og kvinnelige styrer bare hhv. De vanligste kontrollgrupper for å dekode og FHS telles bare en gang i den totale utvalgsstørrelsene ovenfor.
Den meta-analyse av alle datasett (tabell 2, figur 1) viste en per T2D risiko allel sammenheng med både rs4430796 ( G allel OR 0,91 [95% KI: 0,88, 0,94] p = 3 × 10
-10) og rs7501939 (T-allelet OR 0,91 [95% KI: 0,88, 0,94] p = 5v10
-10) i henhold til faste effekter beregninger, mens ved tilfeldige effekter beregninger var det nominelle betydning (OR 0,94 [95% KI: 0,88, 1,00], p = 0,033 for rs4430796 og 0,93 [95% KI: 0,86, 1,01], p = 0,07 for rs7501939) . Grunnen til dette mangfoldet er at det var svært stor mellom-studie heterogenitet i effektstørrelser (I
2 av 82% [95% KI: 73-89%] og 80% [95% KI: 70-86% ], henholdsvis for de to polymorfismer, Q-test p-verdi 0,001 for begge polymorfismer), og dette gjør de faste effekter beregningene mindre pålitelig. Resultatene var kvalitativt like når vi økte variansen i Decode, FHS, og IARC anslår å ta høyde for den overlappende kontrollgruppe (ikke vist).
Panel A viser resultater for rs4430796 og Panel B viser resultater for rs7501939. Hver studie er vist med sin odds ratio og 95% konfidensintervall). Prostata kreft studier vises på toppen og andre kreftstudier følger i alfabetisk rekkefølge. For forkortelser av navnene på de studiene se Tabell 1. Sammendrag diamanten i bunnen tilsvarer den faste effekter sammendraget. Vekt viser den relative andel av den totale bevis funnet i hver studie (vekten er omvendt proporsjonal med variansen).
heterogenitet var i stor grad drevet av mangfoldet i effektstørrelser mellom prostata kreft og alle andre kreftformer. En meta-analyse begrenset til prostata kreft datasett ga konsistente assosiasjoner til både rs4430796 (OR per kopi av T2D risiko allel (A) 0,79 [95% KI: 0,76, 0,83], p 10
-15 av faste effekter og 0,79 [95% KI: 0,74, 0,84] p = 10
-13 av tilfeldige effekter), og rs7501939 (OR per kopi av T2D risiko allel (T) 0,80 [95% KI: 0,77, 0,83] p 10
-15 av faste effekter og 0,79 [95% KI: 0,74, 0,85], p = 2 × 10
-11 av tilfeldige effekter) (tabell 2). Det var noen rest mellom-studie heterogenitet selv innenfor prostatakreft datasett (
2 av 42% I [95% KI: 0-79%] og 56% [95% KI: 0-82%], henholdsvis for de to polymorfismer, Q-test p-verdi 0,037 og 0,14, henholdsvis), selv om den heterogenitet gjaldt bare til den eksakte størrelsen av de genetiske effekter og et nominelt statistisk signifikant sammenheng ble sett i hver av datasettene med unntak av Framingham-studien der antall prostata krefttilfeller var mer begrenset.
Omvendt resultatene for alle andre kreft foreslo ingen signifikant sammenheng og resultatene var konsistente på tvers av studier. Sammendraget OR var 1,03 og 1,00 for de to polymorfismer henholdsvis (p = 0,14 og 0,81 ved faste effekter) og 95% CI’er ekskludert ORS avviker mer enn 7% fra null (OR = 1,00) for rs4430796 og mer enn 4% fra null for rs7501939 (tabell 2). Q-test p-verdi var 0,99 og 0,45 for de to polymorfismer henhold og tilfeldige effekter estimater var dermed identisk med effekter estimater faste.
Det var heller ingen overbevisende bevis for en sammenheng mellom en av de to polymorfismer og hvilken som helst av de andre kreftformer (foruten prostatakreft), når hver krefttype ble evaluert separat. Punktestimater var i den motsatte retning (odds-ratio 01/03 til 01/05) for bukspyttkjertelen og lungekreft, men var ikke nominelt statistisk signifikant (Tabell 2). Forskjellen mellom prostatakreft og andre kreftformer «effektestimatene var utenfor sjanse (p 0,05). For begge polymorfismer
Diskusjoner
De aktuelle samarbeidsanalyse dokumenter som både rs4430796 og rs7501939 har robust støtte for tilknytning til prostatakreft, mens vi ikke observere noen overbevisende bevis for en sammenslutning av noen av de andre kreftformer undersøkt med enten polymorfisme. Når data fra alle andre kreftformer, med unntak av prostatakreft, ble kombinert sammendrags effektene hadde 95% konfigurasjons som utelukket selv subtile assosiasjoner. Bortsett fra prostatakreft, når andre datasett for hver enkelt krefttypen ble kombinert, 95% CI’er konsekvent utelukket assosiasjoner med beskjedne effekter. Dette skulle tilsi at effekten mediert av disse polymorfismer er spesifikke for T2D og prostatakreft og de ikke innebærer noen andre krefttyper.
HNF1B
genet koder for en transkripsjonsfaktor, og det var i utgangspunktet identifisert som et gen som Mody [13]. Senere studier har antydet at mutasjoner i dette genet kan også være relatert til renal sykdom [35] og chromophobe nyrecellekarsinom [36]. Ingen GWAS vurdere nyrekreft ble inkludert i vår analyse, og ingen nyrekreft GWAS har blitt publisert to-date. Uttrykket profil av genet viser en vev-spesifikk mønster. Det er viktig for overlevelse av embryo og er uttrykt i tarm, nyre, lever, lunge, bukspyttkjertel, prostata, thymus og kjønnsorganer [37], [38]. Det kan spekuleres at mangel på assosiasjon med enkelte krefttyper undersøkt her kan være på grunn av den lave eller fraværende ekspresjon av dette gen i de vev (for eksempel brystkreft). Vi hadde ikke data på leverkreft, thymom eller kjønnsorgan kreft, men data om lunge, bukspyttkjertel, og tykktarmskreft viste ingen sammenheng med punktestimatene svært nær null.
De to variantene som vi vurderte er ikke nødvendigvis de funksjonelle gjerningsmennene. GWA studier vanligvis utlede markører av fenotyper som er trolig knyttet til den funksjonelle genetiske variasjonen [39]. Men identifisere de funksjonelle varianter er vanskelig. Selv om de kunne bli identifisert, er det lite sannsynlig at vesentlig store genetiske effekter for andre kreftformer ville eksistere, dersom merking variantene har så konsekvent null effekt. En annen påminnelse er at vi bare undersøkt bestander av kaukasisk avstamming. Dette reduserer heterogeniteten som kan skyldes ulike LD mønstre i bestander av forskjellig opphav. Men det ville være verdt å undersøke assosiasjoner til
HNF1B
varianter for T2D, prostatakreft og andre kreftformer, også i ikke-kaukasiske populasjoner. Foreløpige data tyder på at begge de undersøkte variantene hadde konsistente assosiasjoner med T2D i kaukasiske, asiatisk (Hong Kong), og vestafrikanske Tre deltakere [9], mens foreningen av rs4430796 med prostatakreft risiko ble funnet å være enda sterkere i den japanske enn i kaukasiske populasjoner [40]. Dessuten ville det være nyttig å dissekere assosiasjoner til spesifikke sykdoms undergrupper. Selv innenfor de analyserte kaukasiske-nedstigningen populasjoner, observerte vi noen beskjedne mellom-studie heterogenitet i styrken på sammenhengen mellom de
HNF1B
varianter og prostatakreft. Dette kan skyldes ulike foreninger i forskjellige sub-fenotyper. For eksempel har noen data tyder på at rs4430796 En allel kan først og fremst øke risikoen for tidlig debut ( 50 år). Prostatakreft heller enn senere innsettende sykdom [41]
I konklusjonen, mens de to undersøkte
HNF1B
varianter endelig ha pleiotrope effekter på både T2D og prostatakreft, den pleiotropi tydeligvis ikke strekker til andre krefttyper. Genetiske effekter kan tilby en måte å dissekere komorbiditet mellom spesifikke kreftformer og metabolske fenotyper. Foruten
HNF1B
, andre gen loci har startet vises der varianter er identifisert som modulere mottakelighet for både T2D og noen malignitet, f.eks prostatakreft for
JAZF1
locus genet [11], [42] og melanom for
CDKN2A
locus [43], selv om ulike, ukoblet variantene er innblandet i mottakelighet for malignitet og T2D, respektivt. Klarlegging av korrelerte pleiotrope effekter på forskjellige fenotyper vil kreve svært store studier, gitt generelt subtile effekter involvert. Samarbeidstiltak mellom flere lag, som i denne studien, kan tilby en egnet tilnærming for å svare på slike spørsmål.
Metoder
Kvalifiserte GWA undersøkelser og data
Vi brukte NHGRI katalog over publiserte GWA studier [44], en omfattende database med GWA undersøkelser for å identifisere GWA studier på kreft fenotyper publisert som 20. mai 2008. Vi utførte også ekstra PubMed søker å finne ut om noen ekstra GWA studier på kreft fenotyper hadde blitt publisert før deretter. Vi fokuserte på solide kreftformer, med unntak av hematologisk kreftsykdom. Gitt at disse GWAS ikke inkluderte noen studier på kreft i bukspyttkjertelen (av spesiell interesse, gitt foreningen med T2D), vi også identifisert GWAS på kreft i bukspyttkjertelen som ikke hadde blitt publisert av den tiden, for å sikre deres inkludering.
Vi kommuniserte med de tilsvarende og viktigste etterforskere av alle disse studiene for å be om deres deltakelse i samarbeids meta-analyse. Etterforskerne av disse studiene ble bedt om å bidra med relevante data om genotypefrekvensene i krefttilfeller og ikke-kreft kontroller for
HNF1B
varianter, rs4430796 og rs7501939. Risiko alleler for prostatakreft er A og C for rs4430796 og rs7501939 hhv. Risiko alleler for T2D er G og T for rs4430796 og rs7501939 hhv. De to SNPs har beskjedent høy LD i kaukasiere, men lav LD i afrikanere (r
2 = 0,77 og 0,22 i CEU og YRI, henholdsvis). Etterforskerne ble bedt om å gi alle GWA data at de hadde innhentet for vurdering av eventuell kreft fenotype, inkludert eventuelle upubliserte datasett. Tilleggs genotyping for de to spesifikke varianter ble oppmuntret, når en GWA plattformen hadde blitt brukt som ikke direkte genotype disse polymorfismer (f.eks Affymetrix eller Perlegen snarere enn Illumina). Når en undersøkelse hadde data på mer enn én type kreft, ble data om å være anordnet separat for hver krefttype. Etterforskerne ble bedt om å også gi informasjon og avklaringer om utformingen av sine studier, og for å sikre at befolkningen lagdeling og kryptiske slektskap hadde vært riktig adressert og hensiktsmessige kvalitetskontroller var tilgjengelige for genotyping. Alle GWAS undersøkelser som bidro data om disse SNPs brukt strenge QC standarder (som beskrevet i detalj i sine opprinnelige publikasjoner) og de to SNPs oppfylt disse standardene. Godkjenning fra lokale institusjonelle gjennomgang styrer og styringsgrupper ble oppnådd, som anses nødvendig for hver studie av sine etterforskere. De bidro data ble sjekket for fullstendighet og med logiske spørringer og eventuelle mangler eller uklare opplysninger ble avklart gjennom kommunikasjon med de medvirkende etterforskere.
Meta-analyse
For hver SNP, vi utført metaanalyser inkludert data fra alle kvalifiserte kreft studier (uavhengig av den spesifikke kreft fenotype adressert) og også undergruppen meta-analyser, med hver undergruppe begrenset til studier som omhandler en bestemt kreft fenotype. En egen analyse sammenlignet resultatene av foreningen for prostatakreft versus foreningen for alle andre kreftformer til sammen.
Alle analyser fulgte per allel (log-additiv) modell av arv med effektstørrelser uttrykt i odds ratio ( OR) skalere ved hjelp av en fast del og tilfeldige effekter modeller [45]. Heterogenitet testing for Q-statistikken (vurdert som statistisk signifikant ved p 0,10), og jeg
2 metric [46] og dets 95% CI’er [47]. Analyser ekskluderer data fra studier med samle genotyping ga lignende resultater (ikke vist).
Basert på det akkumulerte totale utvalgsstørrelsen og gitt de mindre allelfrekvensene av disse to polymorfismer i HapMap CEU (47% for rs4430796 A allel og 47% for rs7501939 T allel), meta-analysen hadde 95% eller høyere kraft for å detektere en sammenslutning av OR = 1,10 ved a = 0,05 med hver av de to polymorfismer for overordnet risikoen for kreft, prostata kreftrisiko, eller andre kreftrisiko. Rapporterte p-verdier er to-tailed. Analyser ble utført i STATA 10,0 (College Station, Texas)
bekreftelser
Australian melanom Family Study etterforskere. Graham J Mann
1, John L Hopper
2, Joanne F Aitken
3, Richard F Kefford
1, Graham G Giles
4, Bruce K Armstrong
5.
1Westmead Institute of Cancer Research, University of Sydney i Westmead Millennium Institute og melanom Institute Australia, Westmead, New South Wales, Australia.
2Centre for Molecular, miljø, genetisk og Analytisk epidemiologi, School of Population Health, University of Melbourne, Victoria, Australia.
3Viertel Centre for Research in Cancer Control, The Cancer Council Queensland, Brisbane, Queensland, Australia.
4Cancer Epidemiologi Centre, The Cancer Council Victoria, Carlton, Victoria, Australia.
5School of Public Health, University of Sydney, New South Wales, Australia
Panscan Consortium. Gloria M. Petersen *
1, Laufey Amundadottir *
2,3, Charles S. Fuchs *
4,5, Peter Kraft *
6,7, Rachael Z. Stolzenberg-Solomon *
3, Kevin B. Jacobs
3,8,9, Alan A. Arslan
10,11,12, H. Bas Bueno-de-Mesquita
13, Steven Gallinger
14, Myron Gross
15, Kathy Helzlsouer
16, Elizabeth A. Holly
17, Eric J. Jacobs
18, Alison P. Klein
19,20, Andrea Lacroix
21, Donghui Li
22, Margaret T. Mandelson
21,23, Sara H. Olson
24, Harvey A. Risch
25, Wei Zheng
26, Demetrius Albanes
3, William R. Bamlet
1, Christine D. Berg
27, Marie-Christine Boutron- Ruault
28, Julie E. Brennetid
29,30, Paige M. Bracci
17, Federico Canzian
31, Sandra Clipp
32, Michelle Cotterchio
33, Mariza de Andrade
1, Eric J. Duell
34, J. Michael Gaziano
35,36, Edward L. Giovannucci
5,6,37, Michael Goggins
38, Göran Hallmans
39, Susan E. Hankinson
5,6, Manal Hassan
22, Barbara Howard
40, David J. Hunter
5,6, Amy Hutchinson
3,8, Mazda Jenab
34, Rudolf Kaaks
31, Charles Kooperberg
21, Vittorio Krogh
41, Robert C. Kurtz
42, Shannon M. Lynch
3, Robert R. McWilliams
1, Julie B. Mendelsohn
3, Dominique S. Michaud
6,43, Hemang parikh
2,3, Alpa V. Patel
18, Petra HM Peeters
43,44, Aleksandar Rajkovic
45, Elio Riboli
43, Laudina Rodriguez
46, Daniela Seminara
47, Xiao-Ou Shu
26, Gilles Thomas
3,48, Anne Tjønneland
49, Geoffrey S. Tobias
3, Dimitrios Trichopoulos
6,50, Stephen K. Van Den Eeden
51, Jarmo Virtamo
52, Jean Wactawski- Wende
53, Zhaoming Wang
3,8, Brian M. Wolpin
4,5, Herbert Yu
25, Kai Yu
3, Anne Zeleniuch-jacquotte
11,12 Joseph F. Fraumeni jr
3, Robert N. Hoover *
3, Patricia Hartge *
3, Stephen J. Chanock *
2,3.
1Department of Health Sciences Research, College of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA.
2Laboratory av Translasjonell Genomics, Division of Cancer Epidemiology og genetikk, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, MD, USA.
3Division of Cancer Epidemiology og genetikk, National Cancer Institute, National Institutes of Health, avdeling helse-og omsorgs, Bethesda, MD, USA.
4Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA.
5Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
6Department for epidemiologi, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.
7Department for biostatistikk, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.
8Core Genotyping Facility, SAIC-Fredrik Inc., NCI-Frederick, Frederick, MD, USA.
9Bioinformed Consulting Services, Gaithersburg, MD, USA.
10Department of obstetrikk og gynekologi, New York University School of Medicine, New York, NY, USA.
11Department for miljømedisin, New York University School of Medicine, New York, NY, USA.
12New York University Cancer Institute, New York, NY, USA.
13National institutt for folkehelse og miljø (RIVM), Bilthoven, Nederland og Department of Gastroenterology og Hepatology, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Nederland.
14Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario, Canada.
15Department for laboratoriemedisin /patologi, School of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota, USA.
16Prevention og Research Center, Mercy Medical Center, Baltimore, MD, USA.
17Department of Epidemiology Biostatistikk, University of California San Francisco, San Francisco, CA, USA.
18Department for epidemiologi, American Cancer Society, Atlanta, GA, USA.
19Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.
20Department of Epidemiology, Bloomberg School of Public Health, The Sol Goldman bukspyttkjertelen Research Center, The Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, MD, USA.
21Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, USA.
22Department av Gastrointestinal Medical Oncology, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.
23Group Health Center for helsefag, Seattle, WA, USA.
24Department for epidemiologi og biostatistikk, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
25Yale University School of Public Health, New Haven, CT, USA.
26Department of Medicine og Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, Nashville, TN, USA.
27Division of Cancer Prevention, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA.
28Inserm, Paris-Sud University, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, Frankrike.
29Divisions av forebyggende medisin og aldring, Institutt for indremedisin, Brigham and Women Hospital og Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
30Department av ambulerende omsorg og forebygging, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
31German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Tyskland.
32Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, George W. Comstock Center for Public Health Research og forebygging, Hagerstown, MD, USA.
33Cancer Care Ontario og Dalla Lana School of Public Health, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
34Catalan Institute of Oncology (ICO), Barcelona, Spania.
35Physicians «Health Study, divisjoner av aldring, kardiovaskulær sykdom og forebyggende medisin, Institutt for indremedisin, Brigham and Women Hospital og Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
36Massachusetts Veterans epidemiologi Forskning og Information Center, Veterans Affairs Boston Healthcare System, Boston, MA, USA.
37Department of Nutrition, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA.
38Departments av Oncology, patologi og Medicine, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.
39Department of Public Health og klinisk medisin, ernæringsforskning, Universitetet i Umeå, Umeå, Sverige.
40MedStar Research Institute, Georgetown University, Hyattsville, MD
41Nutritional Epidemiology Unit, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumoridi Milano, Milano, Italia.
42Department of Medicine, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
43Divisionof epidemiologi, folkehelse og Primary Care, Imperial College London, London, UK.
44Julius Senter for helsefag og Primary Care, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Nederland.
45Departments av obstetrikk og gynekologi og reproduktive Sciences, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA
46Public Helse og deltakelse Direktoratet, Helse- og helsetjenester Council, Asturias, Spania.
47Division of Cancer Kontroll og Befolknings Sciences, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA.
48Synergie-Lyon-Cancer, INSERM U590, Centre Leon Berard, 69373 Lyon, Cedex
08, Frankrike
49Institute of Cancer Epidemiology, dansk Kreftforeningen, København, Danmark.
50Bureau av Epidemiologisk forskning, Academy of Athens, Hellas
51Division for forskning, Kaiser Permanente, Northern California Region, Oakland, California, USA.
52Department av Chronic Disease Prevention, Statens institutt for helse og velferd, Helsinki, Finland.
