Abstract
Mål
For å vurdere effekten av oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi på overlevelse av pasienter med lokalt avansert kreft i endetarmen.
Metoder
data om pasienter med patologisk-bekreftet T3 /4 eller N1 /2 endetarmskreft som tok imot radikal kirurgi ved vårt senter fra januar 2002 til juni 2009 ble gjennomgått retrospektivt. Pasientenes fem års total overlevelse (OS), sykdomsspesifikk overlevelse (DSS), og tilbakefall overlevelse (RFS) ble analysert ved å sammenligne dem som aksepterte radikal kirurgi bare (Gruppe S) med dem som aksepterte radikal kirurgi og oksaliplatin holdige adjuvant kjemoterapi (Group SO)
Resultater
totalt 236 pasienter ble analysert. (Gruppe S 135, gruppe SO 101). Gruppe S pasientene var eldre og hadde en høyere andel med stadium II sykdom og mer perioperative komplikasjoner enn de i gruppe SO (
P
0,05). OS og DSS av pasienter med stadium III sykdom under 50 år eller med mucinous adenokarsinom var høyere i gruppen SO enn Gruppe S (
P
0,05). I tillegg OS pasienter med stadium N2b sykdom var høyere i gruppen SO enn Gruppe S (
P
= 0,016), og operativsystemet til pasienter med stadium N1A eller N2b sykdom som fikk mer enn 8 uker oksaliplatin holdig kjemoterapi var også høyere i gruppe SO enn Gruppe S (
P
0,05). Selv om OS og DSS av pasienter med stadium II sykdom i gruppe SO viste en tendens til forbedring, er forskjellene mellom gruppene var ikke statistisk signifikant.
Konklusjon
Adjuvans oksaliplatin holdig kjemoterapi kan forbedre overlevelsen av pasienter med lokalt avansert lav og middels endetarms kreft sammenlignet med observasjon. Randomiserte, prospektive studier er garantert å bekrefte denne fordelen av oksaliplatin for endetarmskreft
Citation. Li J, Liu Y, Wang J-W, Gao Y, Hu Y-T, Han J-J, et al. (2014) oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi uten strålebehandling kan forbedre overlevelse av lokalt avansert rektal kreft. PLoS ONE ni (9): e107872. doi: 10,1371 /journal.pone.0107872
Redaktør: Wenyu Lin, Harvard Medical School, USA
mottatt: 19 februar 2014; Godkjent: 21 august 2014; Publisert: 22.09.2014
Copyright: © 2014 Li et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (No. 81301890, https://www.nsfc.gov.cn/) og Natural Science Foundation Zhejiang Provincial of China (No. LY13H160010, https://www.zjnsf.gov .cn /index.aspx). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Det er åpenbare forskjeller i adjuvant behandling planer mellom tykktarmskreft og endetarmskreft. Kjemoterapiregimer som inneholder oksaliplatin, som FOLFOX og XELOX, har vært standard adjuvant behandling ved avansert kreft i tykktarmen i noen tid [1] – [3]. For lokalt avansert endetarmskreft, er preoperativ 5-fluorouracil (5-FU) eller kapecitabin med strålebehandling anerkjent som standardbehandling på grunn av redusert lokal tilbakefall og forbedret overlevelses [4] – [6]. Den postoperative bruk av oksaliplatin i endetarmskreft skyldes en ekstrapolering av de tilgjengelige data i tykktarmskreft. Men to fase III studier med pasienter med lokalt avansert endetarmskreft rapportert at tilsetning av oksaliplatin til standarden på 5-FU eller kapecitabin og stråling ikke resultere i en økt tumorrespons men føre til større giftighet [7], [8 ]. Foreløpig har ingen studier vurdert effekten av enkelt adjuvant kjemoterapi regimer som inneholder oksaliplatin for endetarmskreft som nøkkelrolle for strålebehandling ble etablert 2 tiår siden.
Den første nasjonale retningslinjer for diagnostisering og behandling av tykktarmskreft i Kina , som refererte til det amerikanske National Comprehensive Cancer Network (NCCN) retningslinje, ble publisert i 2010 [9]. Før 2010 var behandlingsordning for lokalt avanserte lav og middels endetarms kreft i Kina var annerledes enn i vestlige land [10]. De fleste kirurger i Kina aksepterte konseptet total mesorectal eksisjon (TME) fra begynnelsen av det 21. århundre. Men rollen som strålebehandling hadde blitt undervurdert i noen tid. Derfor kinesiske kirurger foretrakk å utføre kirurgi primært og rådet pasienter med T3 /4 sykdom eller med regional lymfeknute engasjement for å motta intensiv postoperativ kjemoterapi som inneholder oksaliplatin og 5-FU eller kapecitabin sekundært. Strålebehandling ble brukt kun for endetarmskreft pasienter med inoperabel tumor eller usikre reseksjonskanten. Selvfølgelig, denne behandlingen ordningen var lik den som brukes for tykktarmskreft i vestlige land, selv om det var en mangel på støtte bevis fra kliniske studier. Selv om ordningen ble senere forlatt, det gitt mulighet til å studere effekten av enkelt adjuvant kjemoterapi som inneholder oksaliplatin uten stråling for pasienter med endetarmskreft.
I denne retrospektive studien, vurderte vi tilgjengelige data på pasienter med lokalt- avansert endetarmskreft som gjennomgikk kirurgi ved vårt sykehus før 2010. effekten av adjuvant kjemoterapi som inneholder oksaliplatin ble analysert ved å sammenligne overlevelses forskjeller mellom pasienter som hadde fått operasjon bare (Gruppe S) og de som hadde fått kirurgi og adjuvant kjemoterapi med oksaliplatin ( Gruppe SO).
Pasienter og metoder
Pasienter
tykktarmskreft oppfølging databasen ved Zhejiang University Cancer Institute (tidligere Key Laboratory of Cancer Prevention og intervensjon, China National Ministry of Education) ble anmeldt. Oppfølgingen frist var 1. april 2013. Pasienter som gjennomgikk radikal endetarmskreft kirurgi fra januar 2002 til juni 2009 var kvalifisert for analyse. Inklusjonskriteriene inkluderte: adenokarsinom eller mucinous adenokarsinom ≤12 cm fra analåpningen; patologisk-bekreftet T3 /4 eller N1 /2 sykdom hos pasienter uten tidligere historie med kreft; verken trans eller trans-sacral reseksjon; enkelt svulster eller flere svulster resektable etter en operasjon; Fraværet av fjernmetastaser; og planlagt radikal kirurgi, inkludert ikke-R0 reseksjon på grunn av tilstedeværelsen av meget store tumorer. Eksklusjonskriterier var: mottak av preoperativ kjemoterapi, single postoperativ 5-FU /kapecitabin kjemoterapiregimer eller andre regimer som inneholdt verken 5-FU /kapecitabin eller oksaliplatin; mottak av perioperativ strålebehandling; og død innen en tre-måneders periode postoperativt.
Studiet ble godkjent av etikkomiteen av den andre Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine. Skriftlig informert samtykke ble ikke oppnådd ved pasienter for deres kliniske registreringer som skal anvendes i denne studien. Men pasientenes informasjonen ble anonymisert før analyse
Statistisk analyse
Følgende data ble hentet. Pasientenes demografiske og kreft egenskaper, kirurgiske og perioperative komplikasjoner, perioperative behandlinger, tilbakefall, og overlevelse. Den syvende utgaven av TNM (tumor /node /metastase) staging systemet ble brukt. Data ble analysert med SPSS versjon 19.0. Overlevelse ble beregnet fra datoen for operasjonen. Gaussian distribusjon data ble beskrevet av ± s og analysert av
t
tester. Numeration data ble analysert ved en χ
2 test eller Fishers eksakte sannsynligheten test. Lokalt tilbakefall overlevelse (RFS) ble definert som tiden til lokale bekken residiv, sykdomsspesifikk overlevelse (DSS) som tiden for død forårsaket av kreft i endetarmen, og total overlevelse (OS) som tiden til døden. Kaplan-Meier sensurert overlevelseskurver ble brukt til å presentere overlevelsesdata med log-rank
P
verdier. En tosidig
P
verdi på 0,05 eller mindre ble ansett for å indikere statistisk signifikans.
Resultater
Baseline karakteristika
På bakgrunn av inkluder kriterier, antall pasienter med behov for analyse var 285. det ble imidlertid 49 pasienter ekskludert som seks hadde fått preoperativ kjemoterapi, 20 hadde fått én 5-FU /kapecitabin postoperativ kjemoterapi-regimer, fire hadde fått andre kjemoterapiregimer, og 19 hadde fått strålebehandling preoperativt eller postoperativt. Dermed ble utført analysen på 236 kvalifiserte pasienter (Gruppe S 135; gruppe slik 101), 10 av disse ble senere tapt for oppfølging. Alle pasientene i gruppe så fikk kjemoterapi, inkludert ikke bare oksaliplatin, men også 5-FU /kapecitabin. Median oppfølgingstid var 53,5 måneder (fra 3 til 124 år).
Pasienter i gruppe S var eldre, hadde en høyere andel med stadium II sykdom, og hadde mer perioperative komplikasjoner enn pasienter i gruppe SO (
P
0,05). Det ble imidlertid andre egenskaper som kjønn, avstand fra analåpningen, kirurgisk metode, og patologisk typen balansert mellom de 2 gruppene (Tabell 1). Tre pasienter fikk R2 reseksjon på grunn av tilstedeværelsen av meget store tumorer. Alle de langsgående reseksjonskanten var patologisk klart. Ingen av pasientenes perifere reseksjonskanten (CRM) ble rapportert.
Effekt av oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi på 5-års overlevelse
Det var trender for 5-års DSS og OS til å være høyere hos pasienter med stadium II og III sykdom som fikk oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi (Group OS) enn hos pasienter som fikk kirurgi bare (Group OS) [Tabell 2], men forskjellene mellom gruppene var ikke statistisk signifikant (
P
0,05). Subgruppe analyse viste at både DSS og OS for pasienter med stadium III sykdom under 50 år alder var høyere i gruppen SO enn hos pasienter i gruppe S (
P
0,05). Stratifisert analyse i henhold til N scenen avdekket en trend for pasienter med stadium N2 sykdom i gruppe for så å ha et bedre OS enn de i gruppen S (52,2% vs 37,0%;
P
= 0,064). Ytterligere lagdelt analyse viste at operativsystemet til pasienter med stadium N2b sykdom i gruppe SO ble øket sammenlignet med den for pasienter i gruppe S (45,8% vs. 13,6%;
P
= 0,016). I tillegg ble både DSS og OS for pasienter med mucinous adenokarsinom i gruppe SO økt sammenlignet med pasienter i gruppe S (
P
0,05) [Tabell 2; Figurene 1 og 2]
A, C og E.: Pasienter med stadium II sykdom. B, D og F:. Pasienter med stadium III sykdom
A og B: stadium III pasienter under 50 år. C: pasienter med stadium N2 sykdom. D: pasienter med stadium N2b sykdom. E og F:. Pasienter med mucinous adenokarsinom
Videre analyser i henhold til varigheten av adjuvant kjemoterapi viste at pasienter med stadium N1A sykdom som fikk mer enn 8 uker av cellegift i gruppe SO hadde en bedre DSS (100% vs 75,0%;
P
= 0,079) og OS (100% vs 68,8%;
P
= 0,032) enn pasienter i gruppe S. i tillegg operativsystemet til pasienter med stadium N2b sykdom som fikk mer enn 8 uker kjemoterapi ble forbedret sammenlignet med pasienter i gruppe S (44,4% vs 18,2%,
P
= 0,033).
Selv om RFS av pasienter med stadium II sykdom i gruppe SO var høyere enn i gruppe S, forskjellen var ikke statistisk signifikant; 5-års lokale tilbakefall i de 2 gruppene var 0% og 8,3%, henholdsvis (
P
= 0.160). Likeledes var det ingen forskjell i RFS mellom de 2 gruppene av pasienter med stadium III sykdom; 5-års lokale tilbakefall for disse pasientene var 8,1% og 14,6%, henholdsvis (
P
= 0,419) [Tabell 3]. Ingen undergrupper av pasienter som oppnådde en lavere lokal tilbakefall etter mottak av oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi ble identifisert (figur 1 og tabell 3).
Diskusjoner
I 1990-årene, en antall kliniske studier vist at postoperativ strålebehandling redusert lokale residiv hos pasienter med lokalt avansert endetarmskreft [11], [12]. Siden den gang har strålebehandling blitt hjørnesteinen i adjuvant behandling ved avansert kreft i endetarmen i vestlige land. I løpet av det første tiåret av det 21. århundre, preoperativ radiochemotherapy med 5-FU ble standard adjuvant terapi for lokalt avansert og resectable endetarmskreft på grunn av sin effekt i å redusere lokale residiv og bedre overlevelse [4] – [6]. På samme tid, kjemoterapi inneholdende oksaliplatin ble også standard adjuvant terapi for resectable avansert tykktarmskreft [1] – [3]. Derfor flere kliniske studier prøvd å forbedre behandlingseffekten av endetarmskreft ved å legge oksaliplatin til preoperativ radiochemotherapy. Men resultatene var skuffende på grunn av begge økte bivirkninger og ingen forbedring i tumorrespons [7], [8]. Som et resultat, har det ikke vært noen bevis for å støtte bruk oksaliplatin som adjuvant behandling for lokalt avansert kreft i endetarmen. Likevel har det blitt tydelig at det fortsatt flere spørsmål om preoperativ strålebehandling som gjenstår å bli avklart. For eksempel pasienter som får preoperativ strålebehandling lider av seksuell dysfunksjon, proktitt, enteritt og blærekatarr, særlig kvinner med lav kroppsmasseindeks [13], [14]. Videre strålebehandling for pasienter med T3N0 endetarmskreft har også blitt stilt spørsmål [15], [16]. Enten intensiv kjemoterapi uten strålebehandling kan forbedre prognose av lokalt avansert endetarmskreft er ukjent.
I denne retrospektive studien, observerte vi overlevelses forskjeller mellom pasienter med lokalt avansert kureres endetarmskreft som fikk kirurgi alene og de som fikk kirurgi og oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi. Våre funn viste at noen pasienter med stadium III endetarmskreft kan ha nytte av oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi, inkludert: (1) pasienter med stadium III sykdom under 50 år; (2) pasienter med stadium N2 sykdom, spesielt de med stadium N2b sykdom; og (3) pasienter med stadium N1A sykdom som fikk mer enn 8 uker med kjemoterapi. DSS og OS for pasienter med stadium II sykdom viste også en trend mot forbedring, men forskjellene versus Gruppe S nådde ikke statistisk signifikans. Det var interessant at ingen spesifikk undergruppe av pasientene fikk en redusert lokal tilbakefall med oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi. Dette indikerer at overlevelsesgevinst som ble oppnådd kan være et resultat av reduserte fjernmetastaser i stedet for redusert lokale tilbakefall.
I dag er det ingen direkte bevis for å støtte bruk av oksaliplatin kjemoterapi alene for midten og lave endetarms kreft. Nøkkelen rolle strålebehandling har blitt godt etablert, og alle forsøk som har studert oksaliplatin i kombinasjon med strålebehandling har mislyktes, som før denne studien, har gjort det etisk vanskelig å vurdere effekten av enkelt oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapiregimer for rektal kreft i kliniske studier. Sammenlignet med de rapporterte resultater med standard preoperativ radiochemotherapy, funnene i denne studien tyder på at enkelt oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi gir ikke dårligere total overlevelse. Den 5-års overlevelse av pasienter i gruppe SO var 68,8% (90,1% for stadium II sykdom og 61,2% for stadium III sykdom). I NSABP R-03 studien var 5-års OS rente var 74,5% for pasienter som fikk preoperativ radiochemotherapy som inneholdt 5-FU [5]. I EORTC 22921 studien ble pasienter med lokalt avansert resectable endetarmskreft randomisert til å få preoperativ strålebehandling, preoperativ kjemoradioterapi, preoperativ strålebehandling og postoperativ kjemoterapi, eller preoperativ kjemoradioterapi og postoperativ kjemoterapi. Den kombinerte 5-års OS sats for alle 4 gruppene var 65,2% [17]. Våre resultater tyder på at oksaliplatin holdige adjuvant kjemoterapi kan være så effektiv som den nåværende standard på radiochemotherapy. I lys av den non-inferior 5-års overlevelse for pasienter i gruppe slik i denne studien (61,2% for pasienter med stadium III sykdom og 76,7% for pasienter med stadium III sykdom under 50 år), synes det rimelig å utføre studier av oksaliplatin holdig kjemoterapi i stedet for strålebehandling hos noen pasienter, for eksempel unge kvinner på grunn av bekymringer over ovarial dysfunksjon med strålebehandling, og pasienter med kontraindikasjoner til strålebehandling [5], [6]. Dessuten kan pasienter med endetarmskreft hvor kirurgisk CRM er funnet å være klar ved magnetisk resonans imaging (MRI) også kunne motta intensiv adjuvant kjemoterapi og dermed unngå strålebehandling [18]. Gjennomførbarheten av denne tilnærmingen må bekreftes av prospektive, randomiserte studier.
Nylig har flere studier rapportert resultater med bruk av oksaliplatin i endetarmskreft i stedet for å kombinere det med preoperativ strålebehandling. Den store multisenter, fase II ADORE studien brukte postoperativ oksaliplatinbasert adjuvant kjemoterapi (FOLFOX) hos pasienter som hadde fått preoperativ radiochemotherapy [19]. Den 3-års sykdomsfri overlevelse var 71,6% hos pasienter som fikk FOLFOX postoperativ adjuvant kjemoterapi, sammenlignet med 62,9% hos pasienter som fikk 5-FU /folinsyre (
P
= 0,047). I en subgruppeanalyse, pasienter med yp stadium III, ypN1b, ypN2 og minimal-tilbakedannede tumorer dratt nytte mer fra FOLFOX enn 5-FU /leucovorin. To andre nyere studier har utforsket spørsmålet om intensiv kjemoterapi som inneholder oksaliplatin kunne erstatte preoperativ strålebehandling. En liten fase II studie utført i New York rapporterte en patologisk komplett svarprosent på 25% og en 4-års totaloverlevelse på 91% for pasienter med lokalt avansert kreft i endetarmen som fikk FOLFOX med bevacizumab som preoperativ behandling uten rutine strålebehandling [20 ]. En annen fase II studie utført i Japan rapportert at neoadjuvant terapi bruker mFOLFOX6 stedet for strålebehandling ble en trygg og effektiv behandling for kreft i endetarmen, med en patologisk komplett svarprosent på 10,3% og en R0 reseksjon rate på 91,0% [21]. Alle disse funnene tyder på at oksaliplatin holdige adjuvant kjemoterapi kan være effektive i endetarmskreft når synkron bruk av preoperativ strålebehandling skal unngås.
Denne studien hadde flere begrensninger. For det første, som det var en retrospektiv studie med bare et lite utvalg, var det seleksjonsskjevhet hos pasientene. Som beskrevet ovenfor, pasienter i gruppe S var eldre, inneholdt en høyere andel med trinn II sykdom, og hadde mer perioperative komplikasjoner enn pasienter i gruppe SO (
P
0,05). Pasienter som var unge med en god fysisk status og en høyere risiko for tilbakefall var mer tilbøyelig til å motta adjuvant kjemoterapi. Derfor, for å eliminere effekten av utvalgsskjevhet, vi brukte en lagdeling analyse.
For det andre, ingen CRM status ble rapportert. Som vi rapporterte i 2009 [10], er dette en alvorlig brist i behandling av endetarmskreft i Kina, selv i universitets tilknyttet sykehus. Men for pasienter i gruppe S, det høye antallet lymfeknuter høstet (gjennomsnitt 13,68), non-inferior 5-års lokale tilbakefall (8,3% i stadium II sykdom og 14,6% i stadium III sykdom), og sykdoms- spesifikk overlevelsesrate (84,6% i trinn II sykdom og 58,9% i stadium III sykdom) var sammenlignbare med resultatene rapportert av Heald et al. [22], noe som indikerer god kvalitet i kirurgi ved vårt senter. For det tredje, det var ikke mulig å sammenligne utfallet forskjeller mellom pasienter som fikk oksaliplatin holdig adjuvant kjemoterapi og de som fikk perioperative strålebehandling i denne studien, som bare 19 pasienter som hadde svært store svulster eller åpenlymfeknutemetastaser fått strålebehandling.
i konklusjonen, fant vi at adjuvant kjemoterapi som inneholder oksaliplatin uten strålebehandling kan forbedre overlevelsen av pasienter med lokalt avansert lav og middels endetarms kreft sammenlignet med observasjon. Randomiserte, er prospektive studier garantert å bekrefte denne fordelen av oksaliplatin for endetarmskreft.
Takk
Foreløpige resultater fra denne studien ble sendt til ASCO 2012 årlige kongressen som en abstrakt [J Clin Oncol 30 (suppl): abstrakt e14024, 2012]. Vi takknemlig takke innhold Ed Net, Shanghai Co. Ltd for redaksjonell bistand med manuskriptet.
