Abstract
HOGG1 genet katalyserer eksisjon av modifiserte baser og fjerning av DNA skade addukter. Det kan spille en viktig rolle i forebygging av kreftutvikling. Ser
326Cys polymorfisme lokaliserer i ekson 7 av hOGG1 genet. Det tar form av en aminosyre substitusjon, fra serin til cystein, i kodon 326. Flere epidemiologiske assosiasjonsstudier har blitt gjennomført på denne polymorfisme og sitt forhold til risiko for prostatakreft. Imidlertid har resultatene vært motstridende. For å løse denne konflikten, gjennomførte vi en meta-analyse på sammenhengen mellom denne polymorfisme og prostatakreft, tar hensyn til rase, land, kilder til kontroller, og røykestatus. I alt ni studier som dekker 2779 tilfeller og 3484 kontroller ble inkludert i den aktuelle meta-analyse. Selv om ingen signifikant sammenheng ble funnet mellom hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme og prostatakreft mottakelighet i den samlede analysen, personer med Ser /Cys + Cys /Cys genotyper ble funnet å ha større risiko for prostatakreft om de var også røykere (OR = 2,66, 95% CI = 1,58 til 4,47) snarere enn ikke-røykere (OR = 2,18, 95% CI = 01.13 til 04.19), sammenlignet med de med Ser /Ser genotype. I konklusjonen, viser vår meta-analyse som hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme er en risikofaktor for prostatakreft hos røykere. Videre studier er nødvendig for å bekrefte dette forholdet
Citation. Xu B, Tong N, Chen S-Q, Yang Y, Zhang X-W, Liu J et al. (2012) Tilskudd av HOGG1 Ser
326Cys Polymorphism til utvikling av prostatakreft i Røykere: Meta-Analysis of 2779 Saker og 3484 kontroller. PLoS ONE 7 (1): e30309. doi: 10,1371 /journal.pone.0030309
Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA
mottatt: 10 august 2011; Godkjent: 13 desember 2011; Publisert: 18 januar 2012
Copyright: © 2012 Xu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av National Natural Science Foundation of China (nr 81070592) og Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2009275). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Oksidativt DNA-skade er involvert i kreftutvikling. Det fører til mutasjoner som kan inaktivere tumorsuppressorgener og aktivere onkogener. Den store form av DNA adduksjon indusert av oksidativ skade er 8-OH-dG (8-hydroksy-2-deoksyguanin) og økt 8-OH-dG formasjonen i DNA resulterer i mutagenese og karsinogenese [1]. En DNA glycosylase /apurinic-apyrimidinic lyase som kodes av det humane oxoguanine glykosylase 1 (hOGG1) genet katalyserer eksisjon av modifiserte baser og fjerning av 8-OH-dG-addukter og har vært antatt å spille en viktig rolle i forebygging av carcinogenese [2 ].
Prostatakreft er hyppigst diagnostisert kreft hos eldre menn i utviklede land, og forekomsten øker hvert år. Mangel DNA reparasjonsmekanismer kan spille en rolle i den aldersrelatert økning i prostata kreftrisiko ved at kreftfremkallende DNA skade arrangementer for å samle ukorrigert. Høyere nivåer av 8-OH-dG og nedregulering av hOGG1 også har blitt observert i benign prostatahyperplasi (BPH) og prostatakreft.
Variasjoner i hOGG1 genet har blitt identifisert og reparasjonsvirksomhet av varianten proteiner har blitt undersøkt i flere studier. En av de mest analysert variasjoner er i exon 7 av hOGG1 gen, som har form av en enkelt aminosyresubstitusjon, fra serin til cystein ved kodon 326 (Ser
326Cys, rs1052133). Den hOGG1 protein kodet av Ser
326 allel viste mye mer DNA-reparasjon aktivitet enn det som kodes av Cys
326 allel
in vitro product: [3]. Det har også vært flere epidemiologiske studier om sammenhengen mellom denne variasjonen og risiko for prostatakreft. Imidlertid har resultatene ikke vært avgjørende. For eksempel, Chen et al. funnet ut at bærere med Cys
326 allel hadde en signifikant økt risiko for prostatakreft, men Xu et al. fant at pasienter med Cys
326 allel hadde en redusert risiko for prostatakreft. Av denne grunn, gjennomførte vi en meta-analyse på hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme og risiko for prostatakreft, hensyntatt visse egenskaper av fag og studier, for eksempel rase, land, kilden til kontroller og røykestatus. Vi tror at dette vil hjelpe oss å bedre forstå risikoen for prostatakreft.
Materialer og metoder
Publikasjonssøk
De to online bibliografiske databaser (PubMed og Embase) ble konsul med følgende søkestrategi: «human oxoguanine glykosylase 1, hOGG1 eller OGG1, Hogg eller OGG», «polymorfisme eller variant,» og «prostatakreft eller prostata svulst» (siste søket ble oppdatert den 27 oktober 2011). Originale studier i engelsk på hOGG1 polymorfisme i prostatakreft ble inkludert; vurderinger, ledere og brev ble ekskludert. Alle henvisninger til relevante anmeldelser og kvalifiserte artikler som vårt søk hentet ble sjekket nøye.
Inklusjonskriterier og data abstraksjon
To etterforskere søkte litteraturen og hentet ut data uavhengig av hverandre. Inklusjonskriteriene var som følger: (i) Hver studie måtte diskutere eller bekymring hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme og risiko for prostatakreft. (Ii) Hver studie måtte bruke en case-control design. (Iii) Hver studie måtte inneholde informasjon om tilgjengelige genotype frekvens som kan hjelpe teknikere antyde resultatene fra avisene. For hver av de kvalifiserte case-kontrollstudier, ble følgende data innsamlet: den første forfatterens etternavn, årstall, opprinnelsesland av fagene, rase av fagene, kilder til kontroller, røykestatus av fagene, antall genotypet saker og kontroller, og Hardy-Weinberg likevekt status.
Statistisk analyse
Sammenhengen mellom hOGG1 ulike genotyper (inkludert heterozygote sammenligning (Ser /Cys vs. Ser /Ser) og homozygot sammenligning (Cys /Cys vs. Ser /Ser), den dominerende genetisk modell (Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser) og den recessive genetiske modellen (Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser)) og mottakelighet for prostatacancer ble målt ved bruk av rå odds ratio (OR) med tilhørende 95% konfidensintervall (CI). En χ
2-baserte Q-test ble brukt til å kontrollere heterogenitet av denne studien og bestemme beregningsmåter for OR. Hvis
P
0,05 for en gitt
Q
-test indikerte en mangel på heterogenitet blant studiene, deretter sammendrags ORS ble beregnet ved hjelp av faste effekt-modell (den Mantel-Haenszel metode ). Ellers ble de tilfeldige virkninger modellen (DerSimonian og Laird metoden) anvendt. Betydningen av den samlede OR ble bestemt ved hjelp av
Z
-test, og
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Subgruppeanalyser ble også gjennomført på grunnlag av faget rase, land, kilden til kontroller, og røykestatus. Den statistiske styrken ble beregnet ved hjelp PS programvare (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize).
publikasjonsskjevhet ble bestemt ved hjelp av Egger lineære regresjon test av visuell inspeksjon av trakt tomten. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av Stata 10,0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).
Resultater
Studie egenskaper
Kjennetegn på utvalgte studier er presentert i tabell 1 [4] – [12]. I alt ble 6,968 papirer hentet ved å søke etter de vilkår som er nevnt ovenfor (PubMed: 3464 og Embase: 3504). Studien Utvelgelsesprosessen er vist i fig. 1. Ni studier med 2779 tilfeller og 3484 kontroller ble inkludert i stede meta-analyse ,,,,,,,, [4-12].
Fire studier hadde blitt gjennomført på kaukasiere , en på asiater, en studie om afrikanere, og tre i blandede bestander (kaukasiere og afrikanske amerikanere). Seks studier var populasjonsbasert ,,,,, [4,5,8,10-12]. De andre var sykehusbasert ,, [6,7,9]. I de sykehusbaserte studier ble kontroller alle valgt blant pasienter uten tegn til noen form for kreft. Fordelingen av genotyper blant kontrollene var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg likevekt i alle studier, bortsett fra to, [8,9]. To studier samlet informasjon om mulige konfunderende faktorer som røyking status, [4,6]. På denne måten ble foreningen mellom Ser326Cys polymorfisme og prostatakreft separat evaluert blant røykere og ikke-røykere. Men disse to studiene bare gitt frekvens data om Ser /Cys + Cys /Cys- og Ser /Tjen genotyper. Av denne grunn, bare en sammenligning av Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser ble gjennomført.
Meta-analyse
Hovedresultatene fra denne studien på sammenhengen mellom hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme og risikoen for prostatakreft er vist i tabell 2. Totalt, ble ingen signifikant sammenheng med prostatakreft observert ved anvendelse av et tilfeldig effekter modell i de sammenligninger av Ser /Cys til Ser /Ser (OR = 1,09, 95 % KI: 0,93 til 1,28;
P
heterogenitet /
P
= 0,047 /0,409), Cys /Cys vs. Ser /Ser (OR = 0,91, 95% KI: 0,55 -1,52;
P
heterogenitet /
P
= 0,001 /0,449), Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser (OR = 1,12, 95% KI : 0,92 til 1,37;
P
heterogenitet /
P
= 0,002 /0,271), eller Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser (OR = 1,03, 95% KI: 0,66 til 1,60;
P
heterogenitet /
P
= 0,001 /0,913) i den samlede analysen (figur 2).. Vi fant ingen signifikante resultater når vi stratifisert studier av rase, land eller kilde av kontrollene.
De torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
Genotype informasjon av Ser
326Cys polymorfisme stratifisert etter røykestatus var tilgjengelig i to artikler. Som vist på fig. 3, personer med Ser /Cys + Cys /Cys genotypene viste mer uttalt økt prostatakreft risiko hvis de var røykere (OR = 2,66, 95% CI = 1,58 til 4,47;
P
heterogenitet /
P
= 0,365 /0,019) snarere enn ikke-røykere (OR = 2,18, 95% KI = 1.13 til 4.19;
P
heterogenitet /
P
= 0,995 /. 0,001), i forhold til de med Ser /Ser genotype
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer vekt (inverse av variansen). Diamanten representerer sammendraget OR og 95% CI.
Følsomhetsanalyse og publikasjonsskjevhet
Følsomhetsanalyse ble utført for å vurdere påvirkning av hver studie på sammenslått ELLER ved unnlatelse av individuelle studier. Som vist på fig. 4, resultatene antydet at ingen selvstudium vil i betydelig grad påvirke den generelle OR. Trakt plott og Egger test (Fig. 5) ble brukt for å vurdere publikasjonsskjevhet. Resultatene viste at det var ingen bevis for publikasjonsskjevhet (
t
= 2,08,
P
= 0,076 for Ser /Cys vs. Ser /Ser).
Hvert punkt representerer en egen studie for den angitte foreningen. Logg [OR], naturlig logaritme av OR. Horisontal linje, mener omfanget av effekten.
Diskusjoner
Den potensielle rolle hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme som en determinant av prostatakreft risikoen ble undersøkt i et utvalg av 6263 fag fra ni publiserte kasus-kontrollstudier. Men ingen signifikant sammenheng ble funnet under noen genetisk modell i den samlede analysen. Helt siden hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme ble funnet å forekommer ofte i menneskelige befolkninger, har studier på dette polymorfisme og risikoen for kreft er gjennomført og publisert. Xu et al. første syntes denne polymorfisme å være forbundet med risiko for prostatakreft hos en kaukasiske befolkning i 2002 [5]. Etter at flere etterforskere duplisert sitt arbeid i ulike populasjoner. Imidlertid forble resultatene forvirrende, selv innenfor samme populasjonen. Mens vi forberedte denne studien ble en meta-analyse for samme polymorfisme publisert av Zhang et al. Deres studie inkluderte 8 papirer med 2584 tilfeller og 3234 kontroller, og de fant en sammenheng mellom hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme og prostatakreft hos en afrikansk-kaukasisk blandet befolkningen. I denne studien, hentet vi 9 papirer med flere fag, og vi også stratifisert analysene ikke bare av rase, men også fra land til land, kilden til kontroller, og røykestatus. Vi fant ut at Cys
326 allel var assosiert med en mer uttalt økt risiko for prostatakreft hos røykere enn hos ikke-røykere.
HOGG1 er en viktig protein som er involvert i basen excision reparasjon. Den gjenkjenner og Toll lesjoner fra oligodeoksynukleotider med DNA-skade. Nylig har studier antydet at hOGG1 Cys
326 allel kan være forbundet med en økt risiko og alvorlighetsgraden av mange typer kreft [13]. Disse resultater er sannsynligvis støtter hypotesen om at en minimal aktiv hOGG1 * Cys
326 allozyme mangler evnen til å reparere DNA-skade indusert av miljømessige kjemikalier i karsinogenese. Men nøyaktig reparasjon funksjon i forbindelse med denne polymorfisme er fortsatt uklart. Kohno et al. observert at Cys
326 allel var mindre i stand til å komplettere en reparasjon-manglende belastning enn Ser
326 allele, mens Dherin et al. fant ingen signifikante forskjeller i hOGG1 protein enzymatisk aktivitet in vitro, [3,14]. Janssen et al. fant at DNA-reparasjon aktivitet av hOGG1 i lymfocytter var ikke avhengig av Ser
326Cys polymorphism [15]. Våre resultater viste at hOGG1 Cys
326 allele var ikke assosiert med risiko for prostatakreft, noe som bekrefter at den enzymatiske aktiviteten til hOGG1 ikke kan fastslås ved å Ser
326Cys polymorfisme alene. Snarere er det mulig at andre konfunderende faktorer kan samhandle med denne polymorfisme i ferd med DNA-reparasjon.
Selv om røyking har vist seg å være involvert i mange kreftformer og er en av de viktigste årsakene til kreft-relaterte død, forblir dens rolle i prostata cancer dårlig definerte [16]. Nylig ble en meta-analyse av 24 prospektive kohortstudier fant røyking å være assosiert med høyere risiko for å utvikle og å dø av prostatakreft [17]. Ngo et al. også funnet at røyking ikke bare uavhengig spådd større tumorvolum og høyere karakterer i prostatakreft, men også en større risiko for biokjemisk tilbakefall etter radikal prostatektomi [18]. Videre røyking ble funnet å ha en ødeleggende effekt på DNA [19]. I denne studien ble det gen-miljø interaksjoner også undersøkt mellom hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme, sigarettrøyking, og risikoen for prostatakreft. Vi fant at risikoen effekten av Tjen /Cys + Cys /Cys genotyper var mer uttalt blant røykere enn blant ikke-røykere. Makter subtype analysene var 0,60 i den ikke-røyker gruppen og 0,95 i røyker gruppen, noe som tyder på en interaksjon mellom hOGG1 polymorfisme og røyking med hensyn til prostatakreft. En slik interaksjon er rimelig med tanke på at hOGG1 protein beskytter cellene mot de reaktive oksygenforbindelser og DNA-addukter som kan være forårsaket av fra sigarettrøyking. Den Cys326 allelet har blitt rapportert å være assosiert med redusert DNA-reparasjon aktivitet. Av denne grunn dette allelet ble antatt å være en risikofaktor for røykere.
Den aktuelle studien har noen mangler som bør rettes. Først ble den amerikanske, kanadiske og australske populasjoner klassifisert som kaukasiske. Men befolkningen i disse områdene består både av urfolk og mange typer innvandrere, og ikke alle studiene uttalte ancestries av sine deltakere tydelig. Sekund, kontrollene var ikke ensartet heller. I sykehusbaserte studier, de fleste av kontrollene var BPH pasienter. Noen individer i kontrollgruppen kan være sannsynlig å utvikle kreft i senere år, selv om de viste ingen kliniske symptomer på tidspunktet for undersøkelsen. Feilklassifisering skjevhet kan forårsake avveket genotype distribusjon i kontrollene. På tross av disse, den foreliggende meta-analyse hadde også noen fordeler i forhold til tidligere studier. For første gang gjennomførte vi en meta-analyse på hOGG1 polymorfisme på prostatakreft mottakelighet mens vurderer mulige konfunderende faktorer, for eksempel røykestatus ved polling resultatene av alle publiserte uavhengige studier. Den statistiske kraft av analysen er større enn for en enkelt undersøkelse, selv om det fortsatt er forholdsvis liten. Kvaliteten på studiene som inngår i vår meta-analysen var tilfredsstillende og perfekt møtte våre inklusjonskriteriene.
I konklusjonen, viser vår meta-analyse som hOGG1 Ser
326Cys polymorfisme er en risikofaktor for prostatakreft hos røykere . Videre studier er nødvendig for å bekrefte forholdet. Vi mener at disse resultatene vil fremme helhetlig forståelse av sammenhengen mellom hOGG1 polymorfisme og risikoen for prostatakreft med hensyn til gen-gen og gen-miljø interaksjoner.
