Abstract
bakgrunn
Genetiske variasjoner i en
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
signaliserer akse kan påvirke cellefunksjoner inkludert cellevekst, spredning og apoptose, og deretter øke den enkeltes risiko for kreft. Følgelig vi utforske sammenhengen mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) av disse genene og prostatakreft (PCA) i vår kinesiske befolkningen.
Metoder
Forsøkspersonene ble rekruttert fra 666 PCA pasienter og 708 kreft -fri kontroller og åtte SNPs i
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
aksen ble bestemt av TaqMan analysen. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble evaluert av logistisk regresjon.
Resultater
Vi har observert signifikant sammenheng mellom PCa risiko og
mTOR
rs2295080 [
P
= 0,027, OR = 0,85, 95% CI = 0,74 til 0,98], og
akt2
rs7254617 (
P
= 0,003, OR = 1,35, 95% CI = 1,11 til 1,64). Når anslått disse to SNPs sammen, de kombinerte genotyper med 2-4 risiko alleler (rs2295080 T og rs7254617 A alleler) ble forbundet med en økt risiko for PCa sammenlignet med 0-1 risiko alleler, som var mer uttalt blant undergrupper av alder 71 år, røykere, drikker og ingen familiehistorie med kreft. Resultater av stratifiserte analyser av cliniopathological parametere avslørte at frekvensene av de kombinerte genotyper med 2-4 risiko alleler i avansert stadium var betydelig høyere enn i lokalisert stadium (
P
= 0,022), men det var ingen signifikant sammenheng i Gleason score og PSA-nivå.
Konklusjon
Våre resultater tyder på, for første gang at de to variantene i
akt2 Hotell og
mTOR
, spesielt felles genotyper med 2-4 risiko alleler kan påvirke PCa mottakelighet og progresjon i kinesisk, og foreningen syntes å være mer sterk i undergruppen av røykere og drinkers
Citation. Chen J, Shao P, Cao Q, Li P, Li J, Cai H, et al. (2012) genetiske variasjoner i PTEN /AKT /mTOR Axis og prostatakreft Risiko i en kinesisk befolkning. PLoS ONE syv (7): e40817. doi: 10,1371 /journal.pone.0040817
Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal
mottatt: 22 februar 2012; Akseptert: 13. juni 2012; Publisert: 18.07.2012
Copyright: © 2012 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Program for utvikling av innovative Research team i First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Provincial Initiative Program for Excellency Disciplines, ved Natural Science Foundation National Kina [stipend nummer 81171963 og 81102089] og Jiangsu-provinsen og naturvitenskap Foundation of Jiangsu-provinsen [stipend nummer BK2008473 og BK2011773]. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Prostatakreft (PCA) står for en fjerdedel av alle svulster diagnostisert hos menn i USA, med anslagsvis 217,730 nye tilfeller og 32,050 dødsfall i 2010 [1]. I kontrast, er PCa sykelighet påfallende lav i asiater. Imidlertid har forekomsten av PCa økt jevnt de siste årene i Kina [2]. Store risikofaktorer for PCa er alder, etnisk opprinnelse, livsstil, miljøfaktorer og genetiske varianter [3]. Selv om mange mennesker er utsatt for disse risikofaktorene, bare en liten del av de eksponerte individer utvikler PCa, noe som indikerer at genetisk variasjon delvis bidra til utvikling og progresjon av PCa [4]. Derfor er det av stor klinisk betydning å identifisere flere molekylære markører for deteksjon og diagnose av PCa. Blant disse molekylære markører, har assosiasjoner mellom genet polymorfismer og predisposisjon til PCa blitt grundig undersøkt i de senere år [5], [6], [7].
feilregulering i celle spredning, overlevelse og vekst drive progressive transformasjon av normale celler mot en ondartet fenotype.
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
aksen spiller en avgjørende rolle i å regulere cellevekst, spredning, apoptose og narkotika reaksjoner [8], [9], [10 ]. Oppstrøms, fosfatidylinositol-3′-kinase (
PI3K
) er deregulert gjennom forskjellige mekanismer, inkludert aktivering eller overekspresjon av vekstfaktorer og hormoner som binder reseptor-tyrosin-kinaser så som insulin-lignende vekstfaktor-reseptor (
), human epidermal vekstfaktor 2 (
HER-2
), vaskulær endotelial vekstfaktor (
VEGF
), og vaskulær endotelial vekstfaktor (
PDGFR
) eller mutasjon i
PI3K product: [11], [12], [13], [14]. Deretter deregulert
PI3K
aktivere kinase kaskade av
AKT Anmeldelser –
mTOR
i sin tur fører til fosforylering av nedstrøms elementer, inkludert S6 kinase1 (S6K1) og 4E-binding protein1 (4E-BP1), genererer cellen overlevelse, vekst, eller apoptose signal og som resulterer i protein oversettelse ved å kontrollere ribosom biogenesis og ribosomale mRNA oversettelse [15], [16]. Svulsten suppressor
PTEN
er en plasma membranen er forbundet lipid fosfatase fungerer som en negativ regulator av
PI3K
signal ved dephosphorylating phosphatidylinositol trisphosphate (
PIP3
) [17].
Tidligere konstitutiv aktivering av
PTEN /AKT /mTOR
signaliserer aksen har blitt godt etablert som en viktig faktor for tumorcellevekst og overlevelse i en rekke solide tumorer [18]. Tilsvarende har betydelige bevis vist at
AKT /mTOR
var ofte over-uttrykk og
PTEN
uttrykk ble markert redusert i forhold til proliferativ feilregulering og en rekke solide tumorer inkludert PCa [19] , [20]. Videre ukontrollert
PTEN /AKT /mTOR
signale også fører til dårlig klinisk prognose av lunge, cervix, eggstokk, spiserøret og blærekreft [8], [21], [22], [23], [24 ]. På grunn av den viktige rollen som
PTEN /AKT /mTOR
aksen i tumor patofysiologi, dukker opp forskning på aksen bekymring sitt potensial som et mål på rasjonelt molekylære kreft terapier [15], [25].
Som nevnt ovenfor, til tross for den kjente rollen til denne reaksjonsveien i tumor patogenese og progresjon, genetiske varianter i
PTEN /AKT /mTOR
gener som ikke hadde blitt godt undersøkt. Totalt sett, bare noen assosiasjonsstudier vurderes relevansen mellom polymorfisme i veien og forekomst og prognose av ulike typen svulster, inkludert blærekreft, tykktarmskreft og livmorkreft [26], [27], [28], [29], [30 ]. For PCA hadde bare én studie undersøkte merking SNP i
mTOR
sti og PCa risiko i det europeiske Prospective Investigation [31]. I lys av den begrensede verdivurdering av
PTEN /AKT /mTOR
genvarianter, forsøkte vi å systematisk undersøke assosiasjoner mellom enkeltnukleotidpolymorfi (SNP), som kan endre deres uttrykk eller aktivitet, og PCa mottakelighet og progresjon i vår case-control studie i en kinesisk befolkning.
Materialer og metoder
Etikk erklæringen
studiet ble godkjent av Institutional Review Board of Nanjing Medical University, Nanjing, Kina . Ved rekruttering, ble skriftlig informert samtykke innhentes fra alle deltakerne i denne studien.
Studiepopulasjon
Fra september 2003 til januar 2010, totalt 666 pasienter med histopathologically bekreftet og ubehandlet PCa var prospektivt rekruttert fra det første sykehuset i Nanjing Medical University, Nanjing, Kina. Alle disse fagene var genetisk urelaterte etniske Han-kinesere og var fra provinsen Jiangsu. I mellomtiden ble totalt 708 kreftfrie kontroller tilfeldig rekruttert fra friske personer som søkte helsetjenester i poliklinikker på sykehuset. Utvalgskriteriene for kontrollene inngår ingen individuelle historie av kreft og frekvenstilpasning til de tilfeller på alder (gjennomsnitt ± 5 år). Før rekruttering, ble en standard spørreskjema administrert gjennom ansikt-til-ansikt intervjuer av erfarne intervjuere til å samle inn demografiske data, kliniske data og relaterte faktorer, som alder, rase, tobakksbruk, alkoholbruk, og familiehistorie med kreft. Den kliniske fasen er klassifisert i henhold til TNM klassifiseringssystemet. Lokalisert prostatakreft kan være påviselig klinisk på eksamen, men har ikke spredt seg utenfor prostata (T
1-2N
0M
0). Avansert kreft betyr at kreften har spredd seg gjennom prostatakapselen (T
3-4N
XM
X eller T
XN
1 mill
X eller T
XN
XM
1). Gleason score ble anslått av patologer som arbeider på sykehuset med Gleason scoring system. Røyking status, alkoholbruk, familiehistorie med kreft og deres undergrupper ble definert som beskrevet tidligere [5]. Etter intervjuet hvert fag donert 5 ml blod etter skriftlig informert samtykke. Svarprosenten for både case og kontrollpersoner var . 85%
SNP Utvalg
På grunn av det store antallet av SNPs i det menneskelige genom, effektiv utvalg av SNPs mest sannsynlig til å bidra til fenotypiske effekter var den første utfordringen. Derfor fortrinnsrett strategi ble opprettet ved hjelp av offentlige databaser som gir diverse informasjon om mulige fenotypiske risiko for SNPs. Vi valgte fire kjerne funksjonelle gener (
PTEN /akt1 /akt2 /mTOR
) i aksen. SNPs i
PTEN Twitter /
AKT Twitter /
mTOR
var basert på HapMap data (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og PubMed data ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). De potensielt funksjonelle polymorfismer ble identifisert i henhold til følgende standard: (1) lokalisert i den 5 «flankerende regioner, 5» utranslatert region (UTR), 3 «UTR, og kodende regioner med aminosyreendringer; (2) mindre allel frekvens (MAF) 5% i kinesiske befolkningen; (3) forbundet med PCa risiko i tidligere studier. Når noen av SNP var i fullstendig koblingsulikevekt (R «> 2 = 1), bare én SNP ble valgt for genotyping. Ifølge standarden, valgte vi åtte SNPs. Blant dem, to SNPs (rs11202607 og rs701848 i 3’UTR) i
PTEN
, to SNPs (rs2494750 og rs2498786 i 5’flanking regioner) i
akt1
, to SNPs (rs7254617 i 5’flanking regioner og rs33933140 i 3’UTR) i
akt2 Kjøpe og to SNPs (rs2536 i 3’UTR og rs2295080 i 5’flanking regioner) i
mTOR
.
DNA Extraction og Polymorphism Genotyping
Genomisk DNA ble ekstrahert av proteinase K fordøyelsen og fenol-kloroform ekstraksjon. Sekvensen med primer og sonde er tilgjengelig som forespurt. De åtte utvalgte SNPs av PTEN /AKT /mTOR akse gener ble bestemt ved bruk av TaqMan teknologi (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) i henhold til produsentens instruksjoner. ABI PRISM 7900HT Fast Real-Time PCR System ble brukt for genotyping analysen. Sequence Detection Systems programvare (SDS 2.3, Applied Biosystems) ble brukt til å automatisk samle inn og analysere data og generere genotypen samtaler. For kvalitetskontroll, ble utført genotyping analyse i en blind måte. En 10% maskert, tilfeldig utvalg av saker og kontroller ble tilfeldig valgt for gjentatt genotyping og alle resultatene var 100% samstemmighet.
Statistical Analysis
En godhet-of-fit chi-kvadrat test var brukes til å oppdage de genotype distribusjons avvik fra HWE. Forskjeller i fordelingen av demografiske karakteristika, utvalgte variabler, og frekvenser av genotyper mellom saker og kontroller ble analysert ved hjelp av t-test (for kontinuerlige variabler) eller chi-kvadrat test (for kategoriske variabler). Odds ratio (ORS) og tilhørende 95% konfidensintervall (CIS) ble beregnet for hver SNP i forbindelse med PCa bruker en ubetinget logistisk regresjonsmodell, med og uten justering for konfunderende der det passer. Potensiell modifikasjon av virkningen av polymorfisme på risikoen for PCa ble evaluert med hensyn på de mulige forstyrrende faktorer ved tilsetning av interaksjons termer i logistisk modell og ved hjelp av respektive analyser av lagdeling av individer som bestemmes av disse faktorer. Alle statistiske tester var tosidig og utføres ved hjelp av SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) og
P
verdi. 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
kjennetegn på Studiepopulasjon
de valgte karakteristikker av 666 pasienter og 708 kontroller er oppført i Tabell 1. Totalt sakene og kontroller syntes å være godt matchet av alder (
P
= 0,723). Gjennomsnittsalderen til PCA pasientene var 71,4 år, og at kontrollene var 71,3 år. Likevel, en betydelig høyere andel av sakene var av røyking, drikking og positivt for familiens historie sammenlignet med kontroller (
P
= 0,013,
P
= 0,023,
P
0,001, respektivt). Videre, når i henhold til de parametre clinicopathologic, 391 (58,7%) av de 666 pasientene var i lokalisert stadium, resten var i avansert stadium. Omtrent 58,9% av pasientene PSA verdi 20 ng /ml og 41,1% ≤20 ng /ml. I tillegg prosent av Gleason score på 7, = 7 og . 7 var 33,6%, 33,3% og 33,1%, henholdsvis
Distribusjon av
PTEN /AKT /mTOR
Genotype mellom saker og kontroller
Tabell 2 oppsummert genotypen og allel distribusjoner av SNPs blant sakene og kontroller. De observerte genotypefrekvensene av disse åtte SNPs i kontrollene var alle i avtalen med HWE (
P
0,05). Som vist i tabell 2, for
mTOR
rs2295080, genotypen og allel distribusjoner var avgjørende forskjellig mellom PCA saker og kontroller i den dominerende modus (OR = 0,77, 95% CI = 0,61-0,98,
P
= 0,021). Videre individene bærer G allel hadde en betydelig redusert risiko for PCa sammenlignet med de som bærer T-allelet (OR = 0,86, 95% CI = 0,74 til 0,98,
P
= 0,027). For
akt2
rs7254617, frekvensene av GG, GA og AA genotype blant sakene var forskjellige fra de blant kontrollene (
P
= 0,01), disse avvikene i hovedsak stammer fra en høyere frekvens av GA genotypen hos tilfeller sammenlignet med kontroller (25,8% mot 19,5%). Basert på logistisk regresjonsanalyse med justering for konfunderende faktorer, vi brukte den vanligste GG genotype som referanse, enkeltpersoner som bærer GA /AA genotype hadde en vital økt mottakelighet for PCa sammenlignet med de som bærer GG genotype (OR = 1,46, 95% CI = 1,13 -1,88). Men ingen forskjeller i frekvensene av de resterende SNPs i
PTEN /AKT /mTOR
ble observert mellom PCA tilfeller og kontroller.
Kombinert analyse mellom
mTOR
rs2295080 og
akt2
rs7254617 polymorfisme og PCa Følsomhet
i lys av mulige kombinasjonseffekter fra ulike varianter eller genotyper og potensielle interaksjoner av
PTEN /AKT /mTOR
genet polymorfisme på risikoen for PCa, vi deretter kombineres de to SNP basert på antallet av det antatte risiko allelet (rs2295080 T og rs7254617 G allel som syntes å være statistisk forbundet med en økt risiko for PCA). Som angitt i tabell 3, vi har oppdaget at antall personer med risiko allel var annerledes mellom saker og kontroller (
P
= 0,011). En større prosent av personer som bærer to eller tre risiko alleler og færre individer med en risiko alleler ble oppdaget hos pasientene enn hos kontrollene. Videre har vi dikotomisert de kombinerte risikolene inn i to grupper med antall risiko alleler og benyttes de kombinerte genotyper med 0-1 risiko alleler som referanse, har vi funnet at genotyper med 2-4 risiko alleler var i overensstemmelse med en statistisk signifikant økning mottakelighet for PCa (OR = 1,41, 95% CI = 1,12-1,79,
P
= 0,004).
Stratifisering Analyse av Association of Combined genotyper og risikoen for PCa
Vi undersøkte videre effekten av den kombinerte genotyper av rs2295080 og rs7254617 polymorfismer på PCa risiko stratifisert etter alder, røykestatus, paknings år, drikker status og familiehistorie med kreft (tabell 4). Vi fant at sammenhengen mellom samlede risiko alleler og PCa risiko var mer tydelig hos personer som var mer enn 71 år (justert OR = 1,53, 95% CI = 01.10 til 02.13,
P
= 0,01), røyking ( justert OR = 1,37, 95% CI = 1,01 til 1,88,
P
= 0,026), som var storrøykere (pack-årene 22,5, justert OR = 1,56, 95% CI = 1,03 til 2,37,
P
= 0,018), drikke (justert OR = 1,82, 95% CI = 1,16 til 2,85,
P
= 0,009) og uten familiehistorie med kreft (justert OR = 1,44, 95% KI = 1,12 til 1,85,
P
= 0,006). Det ble imidlertid ikke statistisk bevis funnet for eventuelle interaksjoner mellom de kombinerte genotyper og konfunderende faktorer (data ikke vist).
Association mellom Combined genotyper og progresjon av PCa
Vi utførte lagdeling analyse for å utforske sammenhengen mellom polymorfismer av
PTEN /AKT /mTOR
gener og ulike clinicopathological kjennetegn PCa. Det ble ikke observert signifikante forskjeller mellom SNPs i
PTEN /AKT /mTOR
genet og progresjon av PCa (data ikke vist). Imidlertid, i den kombinerte analysen (tabell 5), var det en viktig sammenheng mellom de kombinerte genotyper og klinisk stadium. Vi fant at frekvensene av pasienter med 2-4 risiko alleler i avansert stadium av PCa (77,8%) var mye høyere enn i det lokaliserte trinn (69,8%) (
P
= 0,022).
Diskusjoner
Opp til dato, økende bevis har validert at
PTEN /AKT /mTOR
aksen er universelt aktivert i en rekke kreftformer, inkludert PCA og hemmere av disse kjernegener er viser store løftet som de latente cytostatika [32], [33], [34]. I mellomtiden, er oppdagelsen av genetiske variabler i mottakelighet for ulike kreftformer tiden emner fokus på omfattende epidemiologiske studier. Derfor anslår vi om disse SNPs kan påvirke mottakelighet og progresjon av PCa.
I denne studien med en relativt omfattende utvalg av SNPs i
PTEN /AKT /mTOR
akse, vi kartlagt assosiasjoner mellom de åtte potensielt funksjonelle SNPs og PCa risiko. Den store funn var at signifikante sammenhenger hadde blitt identifisert mellom SNPs i
AKT
2 genet rs7254617,
mTOR
genet 2.295.080 og PCa mottakelighet. Vi observerte at
akt2
rs7254617A allel var assosiert med en betydelig økt risiko for PCa sammenlignet med G-allelet. For
mTOR
rs2295080 polymorfisme, med TT genotype som referanse, TG /GG genotyper ble assosiert med statistisk redusert risiko for PCa. Men vi fant ikke noen viktige sammenhenger mellom de resterende SNPs og PCa risiko. Betydelige bevis ble foreslått å støtte våre resultater. Tidligere mutasjoner som enslige aminosyre endringer som ble gruppert i kinase aktive områder av genetiske metoder ved hjelp av gjær overdratt den konstituerende hyperaktive av mTOR og somatiske avvik av
PTEN /AKT /mTOR
akse gener hadde vært generelt observert i ulike kreftformer, inkludert PCa [35], [36], [37], [38], [39]. Noen immunhistokjemi studier hadde vist forhøyede uttrykk for fosfor-Akt ble fosfor-mTOR observert i PCA vev sammenlignet med benign prostatahyperplasi (BPH) og høyverdig prostata intraepitelial neoplasi (HGPIN) vev [40], [41], [42 ]. Dessuten en mengde grupper hadde blir utføre de prekliniske forsøk for å identifisere PCa som reagerer på
PTEN /AKT /mTOR
hemmere, enten alene eller i kombinasjon med andre behandlinger in vitro og in vivo-modeller [25], [43], [44], [45]. Det var biologisk sannsynlig at genetiske variasjoner i PTEN /AKT /mTOR akse kan bidra til PCa ved å påvirke ekspresjon av disse kjerne gener. Selv om vi ikke finne noe bevis publisert på funksjonen av de to SNP i promoteren for genene, gitt sted hvor disse SNPs plassert og i silico analyse, kan T til G baseendring av rs2295080 endre den forutsagte bindingen av Cap og Gata-en transkripsjonsfaktorer, deretter noe som resulterer i en minskning av mTOR genekspresjon. Angå rs7254617, fant vi ikke det mulig tydelig binding med transkripsjonsfaktorer ved nettbasert SNP analyseverktøy, TFSEARCH 1,3 (https://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html). En mulig forklaring var at sammenhengen mellom rs7254617 SNP og PCa risiko kan bli mediert av koblingsulikevekt med andre årsaks loci som kan påvirke proteinet uttrykket. Ytterligere funksjonelle eksperimenter av disse to SNPs ble pålagt å demonstrere våre resultater. I tillegg, til tross for flere bevislinjer hadde bekreftet at mutasjon av
PTEN
var faktisk en vanlig detektert i forskjellige typer av kreft inkludert PCa [46], [47], men resultatene indikerte at det var ingen avvik i genotypen fordelinger av de to SNPs (rs11202607 og rs710848) i de funksjonelle regioner i
PTEN
mellom PCA saker og kontroller, i overensstemmelse med resultatene ved PCA rapportert av Haiman
et al product: [48], de låne avgjørende støtte til vår studie viser ingen sterke assosiasjoner mellom vanlig arvelig variasjon i
PTEN Hotell og PCa risiko i multi-race blant afrikansk-amerikansk, Native Hawaiian, japansk, Latina og hvite mann. En mulighet var at de molekylære mekanismene som epigenetisk inaktivering, tap av heterozygositet (LOH) og sletting av PTEN ikke SNP i
PTEN
, kan føre til en sann tap av funksjon og senere bidra til PCa.
i tillegg observerte vi at felles genotyper med 2-4 risiko alleler var signifikant assosiert med økt risiko for PCA støtter perspektivet at den kombinerte analysen kan gi en helhetlig vurdering av genetisk mottakelighet kandidat gener med lav penetrasjon og dermed forbedre risiko prediksjon sammenlignet med en SNP. PCa var en kompleks sykdom tilskrives flere miljømessige og genetiske faktorer, genetiske variasjoner i forbindelse med miljøfaktorer kan gi bedre innsikt i PCA kreftutvikling. Dermed har vi gjort en subgruppeanalyse utsett risikofaktorer, og våre resultater indikerte at felles effekten av de to SNPs på risikoen for PCa var mer tydelig i eldre enn 71, som ble støttet av stor mengde bevis som knytter DNA skade opphopning med alderen. Vi fant også en høyere risiko i drikker og røyker (særlig i disse paknings år mer enn 22,5), noe som tyder på at de antatte risiko genotyper bærere var større risiko hvis de hadde kontinuerlig eksponering.
Med hensyn til klinisk prognose , er det interessant å observere at frekvensene av de kombinerte genotypene med 2-4 risiko alleler i avansert stadium var betydelig høyere enn i lokaliserte fasen, noe som indikerer at den mulige risiko genotypene ble statistisk forbundet med progresjon av PCa. Stor mengde antakelse hadde blitt foreslått å gi biologiske mekanismer som
PTEN /AKT /mTOR
akse kan fremme utviklingen og metastasering av tumor. Wang
et al
rapportert at blokkering av
CXCR6 /AKT /mTOR
signalveien induserer antimetastatic eiendommer i PCA celler [49]. Shimizu
et al
demonstrert at
AKT /mTOR /p70S6 kinase
trasé var involvert i biologisk og klinisk aggressivitet progresjon av PCa i PCA celler og kirurgiske PCA prøver [50]. Sarkar
et al
fant at uttrykket nivået av p-Akt og p-mTOR var assosiert med PCA utvikling og dårlig progresjon ved hjelp av immunhistokjemi, som er lik med resultatene som rapporteres av Malik
et al
[51]. Dessuten, noen studier bekreftet at økt uttrykk av p-AKT fungerte som en prediktor for biokjemisk tilbakefall etter radikal prostatektomi [52], [53]. Derfor er det biologisk plausibel at antatte risiko genotypene i
PTEN /AKT /mTOR
aksen er innblandet i utviklingen av PCA indikerer at denne veien er en spennende og rasjonell molekylære mål for terapi ved PCA. Men vurderer den begrensede lite utvalg størrelse, kan vi ikke utelukke muligheten for at disse observerte resultatene er bare skyldes tilfeldigheter. Vår konklusjon bør tolkes med forsiktighet.
I går gjennom resultatene av denne studien, bør noen begrensninger i denne studien bli notert. Først, i lys av vår studie er en retrospektiv sykehusbasert case-control design, den iboende utvalgsskjevhet og hente skjevhet kan ikke helt utelukkes. Men genotype frekvensfordelingene av de valgte SNPs blant våre kontroller ble alle bekreftet å HWE, noe som tyder på at utvalget bias er usannsynlig å være betydelig. For det andre, vi kan ikke få detaljerte overlevelsesdata fra alle deltakere, som begrenser vår evne til å utforske forholdet mellom SNPs i PTEN /AKT /mTOR aksen og prognose og overlevelse av PCa.
I konklusjonen til vår kunnskap , gir denne studien bevis for å systematisk vurdere arvelig genetisk variasjon i
PTEN /AKT /mTOR
akse i referanse til patogenesen og progresjon av PCa. Vi har for det første sertifiserte at to SNPs i
PTEN /AKT /mTOR
aksen, særlig i kombinasjon, kan gi økt risiko for PCa i den kinesiske befolkningen, selv etter justering for samvariasjon mellom risikofaktorer. Disse konklusjonene kan utvide vår horisont i det biologiske grunnlaget for kreftutvikling av PCa. Likevel, våre funn må bekreftes av flere populasjonsbaserte prospektive studier med detaljerte overlevelsesdata i ulike etniske grupper.
