Abstract
En rekke studier har undersøkt sammenhengen av aldehyd dehydrogenase-2 (ALDH2) Glu487Lys polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft; Men resultatene er inkonsekvent. Vi utførte denne meta-analyse for å avklare dette spørsmålet ved hjelp av alle tilgjengelige bevis. Relevante studier ble hentet ved å søke PubMed. Elleve case-kontrollstudier ble inkludert i meta-analysen, som representerer 2909 tilfeller og 4903 kontroller. De samlede resultater basert på alle inkluderte studiene viste en redusert kolorektal kreftrisiko i analysen av GA genotype
vs
. GG genotype (OR = 0,81, 95% CI = 0,68 til 0,98, p = 0,03) og i den dominerende genetisk modellanalyse (OR = 0,81, 95% CI = 0,67 til 0,98; p = 0,03). Imidlertid var det ingen statistisk forskjell i AA
vs
. GG analyse (OR = 0,74, 95% CI = 0,52 til 1,06, p = 0,11) og recessive genetiske modellen analyse (OR = 0,86, 95% CI = 0,69 til 1,07, p = 0,17). Akkumulert meta-analyse basert på publiserings gang bekreftet disse funnene. Pasienter med tykktarmskreft hadde en høyere frekvens av GG genotype (OR = 1,10, 95% CI = 01.02 til 01.20, p = 0,02) og en lavere frekvens av GA genotype (OR = 0,89, 95% CI = 0,81 til 0,98, p = 0,02) sammenligner med kontroll befolkningen. Våre resultater antydet at ALDH2 Glu487Lys polymorfisme kan være forbundet med en redusert risiko for tykktarmskreft
Citation. Zhao H, Liu KJ, Lei ZD, Lei SL, Tian YQ (2014) Meta-Analysis av aldehyd dehydrogenase-2 (ALDH2) Glu487Lys Polymorphism og tykktarmskreft risiko. PLoS ONE 9 (2): e88656. doi: 10,1371 /journal.pone.0088656
Redaktør: Junwen Wang, The University of Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 9. oktober 2013, Godkjent: 11 januar 2014; Publisert: 18 februar 2014
Copyright: © 2014 Zhao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen finansiering eller støtte til rapporten
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er fortsatt en av de mest diagnostisert kreft. over hele verden, med mer enn én million nye krefttilfeller og 600.000 dødsfall hvert år [1]. Kolorektal kreft er en flertrinns, multifaktoriell sykdom som innebærer et komplekst samspill mellom genetiske og miljømessige faktorer. Mange genet polymorfismer er forbundet med risiko for tykktarmskreft risiko [2], [3], [4]. Alkoholforbruket har vært ansett som en risikofaktor for kolorektal kreft i henhold til epidemiologiske studier [5], [6]. Faktisk har ethanol og dets metabolitt acetaldehyd blitt klassifisert som gruppe 1 humane kreftfremkallende [7].
Alkohol hos mennesker oksyderes til acetaldehyd, som i sin tur oxyderes til uskadelig acetat av aldehyd-dehydrogenase [8]. ALDH2 (aldehyd dehydrogenase-2) er det viktigste enzymet for acetaldehyd eliminering, og dets polymorfismer bestemme blod acetaldehyd konsentrasjoner etter alkoholforbruk. Den Glu487Lys polymorfisme (også kalt Glu504Lys, eller rs671, med Glutamat svarende til * en allel, og Lysin svarende til * 2 allelet, den nøyaktige plasseringen av varianten er 457 av NP_001191818.1 og 504 av NP_000681.2) har vært oftest studert. En enkeltnukleotidpolymorfi ved kodon 487 i ALDH2 genet fører til substitusjon av glutamat (Glu) med lysin (Lys), som er svært utbredt blant Østasiater [9]. En slik polymorfisme (Glu til Lys, eller G til A, eller * 1 til * 2) genererer et ALDH2 med mye lavere aktivitet og forårsaker mye høyere blodnivåer av acetaldehyd, som kan bidra til mottakelighet for karsinogenese [10].
Glu487Lys polymorfisme har blitt rapportert å være assosiert med mange typer kreft, slik som kreftfaren [11], hode og nakke kreft [12], magekreft [13] og endetarmskreft [14]. Flere case-control studier har blitt gjennomført for å avklare sammenhengen mellom denne polymorfisme og risiko for tykktarmskreft [15] – [25]; Men resultatene er inkonsekvent. Chiang studie [15] fant at allelet hyppigheten av ALDH2 A var betydelig høyere i kolorektal krefttilfeller; Men Miyasaka studie [16] fant at A /A genotype av ALDH2 ikke kan være en risikofaktor for tykktarmskreft. Yang studie [17] fant at ALDH2 A /A genotype kan øke mottakelighet for CRC (justert OR = 1,86 (95% CI, 1.12 til 3.9)); Men Yin studie [19] oppdaget at ALDH2A /A genotype var knyttet til en statistisk signifikant redusert risiko for tykktarmskreft (justert OR 0,55, 95% CI = 0,33 til 0,93). I lys av den usikre sammenhengen mellom ALDH2 Glu487Lys polymorfisme og tykktarmskreft, forsøkte vi å få mer presis informasjon ved å gjennomføre en meta-analyse inkludert alle bevisene produsert til dags dato.
Materialer og Metoder
Søkestrategi strategi~~POS=HEADCOMP
Kvalifiserte artikler ble hentet ved å søke på PubMed bibliografisk database (opp til 20 september 2013) med følgende kombinasjon av søkeord: (ALDH2 ELLER aldehyd dehydrogenase 2) og (colorectal OR kolorektalcancer) OG (polymorfisme OR polymorfismer eller varianter eller variant). I tillegg sjekket vi referansene i vurderinger og i de hentede artiklene for å unngå mangler noen av de relevante studier. Det var ingen begrensning på språket i søke
inklusjons- og eksklusjonskriterier
For en artikkel som skal inkluderes i meta-analysen, det måtte oppgi følgende informasjon:. 1) antallet av kolorektal kreft-tilfeller og kontroller; og 2) antallet personer med Glu /Glu, Glu /Lys og Lys /Lys i begge kolorektal kreft tilfeller og kontroller. De som ikke er utformet som case-kontrollstudier, systemiske vurderinger, og de som ga ingen kontroller eller ingen brukbare data ble ekskludert.
Data utvinning
To uavhengige lesere benyttet en forhånds data utvinning bordet for å hente ut dataen. Uenighet ble løst ved diskusjon. Følgende informasjon ble ekstrahert fra hver inkludert artikkel: tidsskrift navn, førsteforfatter, utgivelsesår, befolkning og etnisitet, inklusjons- og eksklusjonskriterier, kilden til kontroller, antall genotyper i kolorektal krefttilfeller og kontroller, og resultatene av undersøkelsene .
Statistisk analyse
I kontrollpopulasjoner, ble Hardy-Weinberg likevekt (HWE) testet. Styrken i sammenhengen mellom ALDH2 Glu487Lys polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft ble vurdert ved odds ratio (ORS) med tilsvarende 95% KI for hver undersøkelse. OR og dens 95% KI i hver sammenligning ble undersøkt for genotypene: 1) AA versus GG (A var for den mindre allel og G var for store allelet); 2) GA versus GG; 3) den dominerende genetiske modellen (AA + GA versus GG); og 4) den recessive genetiske modellen (AA versus GA + GG). Genotypefrekvensene av GG, GA og AA ble også beregnet. En chi-kvadrat (χ2) test ble brukt for å vurdere heterogenitet på tvers av studier, og
I
2 Statistisk ble beregnet å kvantifisere andelen av den totale variasjonen skyldes heterogenitet. En fast effekt modellen ble brukt når det var ingen heterogenitet blant studiene. Ellers ble vilkårlig effekt modellen som brukes. Meta-regresjonsanalyse ble utført for å finne kilden til heterogenitet og subgruppeanalyse for landet (Japan og Kina) og design type (HCC (sykehusbasert case-control studie) og PCC (populasjonsbasert case-control studie)) ble gjennomført. Potensiell publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av en trakt tomt, og graden av asymmetri ble testet ved Begg og Egger tester (P 0,05 ble ansett som en betydelig publikasjon bias) [26]. Innflytelse analyse ble utført ved å unnlate hver studie for å finne potensielle uteliggere. To forfattere utført statistisk analyse selvstendig og fått de samme resultatene. Statistisk analyse ble utført ved bruk av STATA statistisk programvare (versjon 11, Stata Corporation, College Station, Texas). p-verdier mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant.
Resultater
Litteratur utvalg og studere egenskapene
Figur 1 viser detaljert utvelgelsesprosessen. Tretti artikler ble hentet fra PubMed, femten av disse ble ekskludert etter screening av titler og sammendrag (seks var irrelevante studier og ni anmeldelser eller meta-analyser). Femten relevante artikler ble valgt ut for nærmere vurdering ved å lese hele teksten. Fire av disse ble ekskludert (Yin studie [27] og Otani studie [28] hadde ingen brukbare data og Landi studie [29] og Ferrari studie [30] var ikke om rs671 polymorfisme). Endelig elleve studier oppfylte inklusjonskriteriene (som omfatter 2909 tilfeller og 4903 kontroller). Genotype distribusjoner i kontrollene av Chiang studie [15] og Miyasaka er syudy [16] var ikke i samsvar med HWE. De detaljerte karakteristikker av studiene er vist i Tabell 1.
Kvantitative data syntese
De samlede resultater basert på alle inkluderte studiene viste en redusert risiko i analysen av GA genotype
vs
. GG genotype (OR = 0,81, 95% CI = 0,68 til 0,98; p = 0,03) (figur 2B) og i den dominerende genetisk modellanalyse (OR = 0,81, 95% CI = 0,67 til 0,98; p = 0,03) (figur 2C ). Imidlertid var det ingen statistisk forskjell i analysen av AA vs. GG genotyper (OR = 0,74, 95% CI = 0,52 til 1,06; p = 0,11) (figur 2A) eller recessive genetiske modellanalyse (OR = 0,86, 95 % CI = 0,69 til 1,07, p = 0,17) (figur 2D). Akkumulert meta-analyse basert på publiseringstidspunktet ytterligere bekreftet disse funnene (figur 3). Videre har vi beregnet genotypefrekvensene av GG, GA og AA basert på alle inkluderte studiene, og resultatene viste at pasienter med tykktarmskreft hadde en høyere frekvens av GG genotype (OR = 1,10, 95% CI = 01.02 til 01.20, p = 0,02) (fig S1.A) og en lavere hyppighet av GA-genotype (OR = 0,89, 95% CI = 0,81 til 0,98; p = 0,02) (fig S1.B) å sammenligne med kontrollpopulasjonen. Men det var ingen signifikant forskjell for AA genotype (OR = 0,87, 95% CI = 0,70-1,08, p = 0,20) (figur S1.C).
Tester av heterogenitet og subgruppeanalyse
Vi har funnet hetrogeniteter i tre typer analyser: AA
vs
. GG-analyse (χ2 = 19,07, p = 0,03); GA vs. GG analyse (χ2 = 24,10, p = 0,01); og Dominant genetisk modellanalyse (χ2 = 27,61, p 0,01). En tilfeldig effekt-modell ble vedtatt i disse analysene. Meta-regresjonsanalyse ble utført for å finne potensielle kilder til heterogenitet. Dessverre, størrelse publikasjonen år, country, studiedesign type og totale utvalget var ikke de betydelige kilder til heterogenitet.
Men vi fortsatt utføres subgruppeanalyse basert på landet andstudy designtype (HCC, sykehusbasert case- control studie, PCC, populasjonsbasert case-control studie) fordi en slik subgruppeanalyse var verdifull. Når stratifisering studiene etter land, fant vi en redusert kolorektal kreftrisiko i AA
vs
. GG analyse i den japanske befolkningen (OR = 0,71, 95% CI = 0,54 til 0,93, p = 0,01), en redusert risiko i GA
vs
. GG analyse i både den japanske befolkningen (OR = 0,76, 95% CI = 0,76 til 0,98, p = 0,02) og den kinesiske befolkningen (OR = 0,67, 95% CI = 0,55 til 0,82, p 0,01), en redusert risiko i den dominerende modellen analyse i den kinesiske befolkningen (OR = 0,63, 95% CI = 0,39 til 0,99, p = 0,05) og en redusert risiko i recessive modellen analyse i den japanske befolkningen (OR = 0,74, 95% CI = 0,57 til 0,97 , p = 0,03). Når stratifisering studiene ved studiedesign, oppdaget vi en redusert risiko i AA vs GG analyse i PCC gruppe (OR = 0,55, 95% CI = 0,37 til 0,82, p 0,01), en redusert risiko i GA vs. GG analyse i både HCC (OR = 0,81, 95% CI = 0,71 til 0,92, p 0,01) og PCC gruppe (OR = 0,79, 95% CI = 0,66 til 0,94, p 0,01), en redusert risiko i dominerende modellen analyse i PCC gruppe (OR = 0,76, 95% CI = 0,64 til 0,90, p 0,01) og en redusert risiko i recessive modellen analyse i PCC gruppe (OR = 0,60, 95% CI = 0,40 til 0,89, p = 0,01 ). De detaljerte resultatene er vist i tabell 2.
Men når vi korrigert p-verdier for flere tester ved bruk av Benjamini-Hochberg falske funnraten metode i R-pakke (www.r-project.org) noen av resultatene ikke lenger var statistisk signifikant (p = 0,06 for GA vs. GG analyse og dominerende modellen analyse) (beskrevet i Tabell S3), og derfor er resultatene fra vår meta-analyse kan være forsiktige og videre studier ble kalt for dette problemet.
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
Influence analyse ble utført for å vurdere følsomheten for hver enkelt studie på samlet ORS ved sekvensiell utelatelse av enkelte rettssak. Resultatene antydet at ingen individuelle prøve betydelig påvirket samle ORS i GA vs. GG analyse og dominerende modellen analyse (figur 4 A og B).
publiseringsskjevheter
Potential publikasjon skjevhet ble undersøkt kvalitativt av trakt plott og estimert kvantitativt ved Begg og Egger tester. Som vist i figur 5, gjorde figurer av trakt tomter indikerte ingen bevis for åpenbar asymmetri. Videre er p-verdiene fra Begg test og Egger test var større enn 0,05 (tabell S2), som indikerer ingen publikasjonsskjevhet
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er dette den første meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom en ALDH2 polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft. Vår meta-analysen inkluderte elleve studier med til sammen 2909 tilfeller og 4903 kontroller for Glu487Lys polymorfisme. I denne meta-analyse, oppdaget vi en redusert CRC risiko i analysen av GA genotype
vs
. GG genotype og i den dominerende genetisk modellanalyse. Akkumulert meta-analyse ytterligere bekreftet disse funnene. Videre har vi funnet en høyere frekvens av det GG genotype og en lavere hyppighet av GA-genotype i CRC-pasienter. Disse resultatene er interessante og uventede
Generelt ALDH2 spiller en nøkkelrolle i å rydde acetaldehyd generert fra alkoholforbruket.; Derfor, acetaldehyd konsentrasjonene etter å ha drukket er i hovedsak avhengig av enzymaktiviteten til ALDH2 [31]. I ALDH2 GA og ALDH2 AA-fag, blodkonsentrasjonen av acetaldehyd etter alkoholinntak var 6 og 19 folder høyere, henholdsvis enn den i ALDH2 GG fag ved å anta den samme mengde alkohol [32]. Oppbyggingen av acetaldehyd i blod og gjentatt eksponering for høy acetaldehyd etter drikking kan bidra til utvikling av kolorektal kreft [33]. Ifølge denne, bør GA og AA genotype være risikofaktorer for kreft. Faktisk, en tidligere studie fant at GA og AA var assosiert med økt risiko for spiserørskreft [34].
viser imidlertid vår meta-analyse svært ulike resultater. I vår meta-analyse, kan GA og AA genotyper være en beskyttende faktor for kolorektal kreftrisiko. Det kan være fordi ALDH2 GA og AA-fagene kan utvikle intense flushing svar med kvalme, hodepine, tretthet og andre ubehagelige symptomer som følge av høye blod acetaldehyd nivåer etter alkoholforbruk [35]. Denne ubehagelige ubehag kan hindre folk fra å konsumere alkohol og kan holde dem fra å utvikle alkoholisme og dermed har de mye lavere sjanse for å utsettes for den kreftfremkallende acetaldehyd [36], noe som kan redusere risikoen for å utvikle tykktarmskreft. Studier har vist at det var færre stordrikkere blant folk som bærer AA genotype [37]. Derfor kan den beskyttende rolle av AA-genotype være forårsaket av redusert alkoholforbruk. Faktisk har enkelte studier vist en beskyttende forhold ALDH2 GA genotype med leverkreft [38] og ALDH2 AA genotype med spiserørskreft [37], [39] og skrumplever [40].
Men gjør den beskyttende rollen GA og AA genotype for CRC kun eksisterer blant de ikke- eller sjeldne drinkers eller selv blant tunge drinkes? Det er vanskelig å svare på dette spørsmålet. fordi vi ikke kunne utføre subgruppeanalyse i henhold til drinkers og ikke drikker for å avklare alkohol-genotype interaksjon. Videre studier er nødvendig for å utforske denne viktige saken.
I vår meta-analyse, overordnet recessive modellen analyse og AA vs.GG analyse viste bare en tendens til beskyttende rolle for AA genotype heller enn statistisk signifikant. Det kan være på grunn av den lave frekvens av AA genotype i populasjonen (Hyppigheten av AA genotype er bare 5,65% i kontrollpopulasjon inkludert i meta-analyse, OR = 0,042, 95% CI = 0,037 til 0,048). I undergruppen analyse, fant vi en redusert kolorektal kreftrisiko i AA vs GG analyse og recessive modell analyse i japanske befolkningen, men ikke i kinesiske befolkningen, kan det være på grunn av A-allelet på japansk prøven er mye høyere enn det som i kinesisk prøven i HapMap prøven [41]. Faktisk, hyppigheten av AA genotype er mye høyere i japanske folk (hyppighet av AA genotype er 5,96%, OR = 0.045,95% CI = 0,038 til 0,052) enn i kinesiske folket (hyppighet av AA genotype er 4,59%, OR = 0.035,95% CI = 0,026 til 0,047) i de inkluderte studiene i denne meta-analyse (p = 0,005).
Selv om de primære resultatene av denne meta-analysen er tankevekkende, noen begrensninger eksisterer fortsatt. For det første, at vi ikke kunne utføre subgruppeanalyse i henhold til drikkevann status på grunn av mangel på tilstrekkelig opprinnelige data; derfor kan resultatene være inhabil fordi drikke status kan påvirke risikoen for CRC. For det andre, det var heterogenitet mellom studier av ALDH2 polymorfismer, og og meta-regresjonsanalyse ble ikke klarte å finne potensialet heterogenitet. For det tredje ble alle studiene utført i Japan og Kina, og andre områder med høy risiko for CRC ikke utforske forholdet mellom ALDH2 polymorfisme og CRC. Derfor blir videre studier hjemlet i andre høyrisikoområder. For det fjerde, selv om genotypen utdelinger i de sammenslåtte kontroller fra de inkluderte studiene var i enig med HWE, genotype utdelinger i kontrollene fra Chiang studie [15] og Miyasaka studie [16] var ikke enig i HWE, derfor kan resultatene være partisk. Endelig kan publikasjon skjevhet ha forekommet, selv om trakten plottet ikke indikerer dette; negative funn var trolig bli urapportert.
I konklusjonen, har denne omfattende meta-analyse evaluert alle publiserte data for tiden tilgjengelig på ALDH2 Glu487Lys polymorfisme og risikoen for tykktarmskreft. Vår meta-analyse antydet at GA og GA + AA genotyper kan redusere risikoen for CRC sammenlignet med GG genotype, noe som kan forklares med de ubehagelige symptomene på ALDH2 A bærere hindrer dem fra å konsumere alkohol.
Hjelpemiddel informasjon
Figur S1.
Meta-analyse av ALDH2 Glu487Lys genotyper og tykktarmskreft risiko: A) GG genotype frekvens; B) GA genotype frekvens; C) AA genotype frekvens
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s001 plakater (TIF)
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s002 plakater (DOC)
Tabell S2.
P vaues i Egger og begger test
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s003 plakater (XLS)
tabell S3.
Oppsummering OR og 95% KI justert for multippel testing med BH-FDR metode
doi:. 10,1371 /journal.pone.0088656.s004 plakater (XLS)
Takk
Vi takker Miss Wei-Feng Qu for hennes gode redaksjonelle arbeidet.
