Abstract
tumorkontroll sannsynlighet (TCP) er en formalisme avledet sammenligne ulike behandlingsregimer med strålebehandling, definert som sannsynligheten for at gitt en foreskrevet dose av stråling har en svulst er utryddet eller kontrollert. I den tradisjonelle lys av kreft, alle celler har evnen til å dele seg uten grense, og har således potensiale til å generere en ondartet svulst. Imidlertid er en ny forestilling om at bare en sub-populasjon av celler, de såkalte kreftstamceller (cscs), er ansvarlig for initiering og vedlikehold av svulsten. En viktig implikasjon av CSC hypotese er at disse cellene skal utryddes for å oppnå kurer, og dermed vi definere TCP
S som sannsynligheten for å utrydde cscs for en gitt dose av stråling. En celleoverflateprotein ekspresjon profil, for eksempel CD44high /CD24low for brystkreft eller CD133 for gliom, blir ofte brukt som en biomarkør for å overvåke cscs anrikning. Imidlertid er det i økende grad erkjent at ikke alle celler som bærer denne ekspresjonsprofilen nødvendigvis cscs, og spesielt tidlige generasjoner av stamceller kan dele det samme fenotype. Derfor, på grunn av mangel på et perfekt biomarkør for cscs, vi definerer også en ny målbar TCP
CD +, er at sannsynligheten for å eliminere eller regulere biomarkør-positive celler. Basert på disse definisjonene, bruker vi stokastiske metoder og numeriske simuleringer parametriseres for tilfelle av hjernesvulst, å sammenligne den teoretiske TCP
S og målbare TCP
CD +. Vi bruker også målbar TCP til å sammenligne effekten av ulike strålings protokoller
Citation. Dhawan A, Kohandel M, Hill R, Sivaloganathan S (2014) Tumor Kontroll Sannsynlighets i kreftstamceller hypotese. PLoS ONE 9 (5): e96093. doi: 10,1371 /journal.pone.0096093
Redaktør: Shree Ram Singh, National Cancer Institute, USA
mottatt: 19 desember 2013; Godkjent: 02.04.2014; Publisert: 8. mai 2014
Copyright: © 2014 Dhawan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble finansielt støttet av NSERC /CIHR Collaborative helseforskningsstipend (SS og MK). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Strålebehandling har blitt en primær redskap for kreftbehandling, og det fortsatte bruk som en effektiv terapeutisk og palliativ behandling kan bare rettferdiggjøres hvis risikoen for mulige bivirkninger som kan oppstå er minimert. Teoretisk kan dette rettes som et optimaliseringsproblem, hvor risikoen for-nyttefunksjon for strålingen dosering og planlegging må optimaliseres. I dette arbeidet, en sentral del av denne funksjonen, den oppnåelige nytte av behandlingen, er undersøkt. Klassisk, har svulsten kontroll sannsynlighet (TCP) blitt brukt som et verktøy i strålebehandling for å måle sannsynligheten for at målet for behandlingen – eliminering av alle klonogene celler – er oppnådd [1] Ved hjelp av data i form av overlevelse fraksjons kurver (som bærer informasjon fra den andel av celler som overlever en bestemt dose av stråling), som en sannsynlighetsmodell for strålings-indusert individuell klonogene celledød, beregner TCP sannsynligheten for tumor utrydding ved å ta hensyn til faktorer slik som celleproliferasjon mellom stråling behandling fraksjoner, og naturlige celle dødelighet.
Det tradisjonelle synet av kreft hevder at alle celler i en ondartet svulst er klonogene, med genetiske og epigenetiske forskjeller. En voksende hypotese er forestillingen om at mange kreftformer er drevet av kreft stamceller (cscs), en undergruppe av celler som har evnen til å spre seg på ubestemt tid, og dermed til å drive og vedlikeholde tumorvekst. Eksistensen av cscs har blitt godt identifisert i leukemi [2], og mer nylig i mange solide tumorer inkludert brystkreft [3] og hjernesvulster [4] -. [5]
Videre andre arbeider har en hypotese ( og vist i sammenheng med hematopoetiske kreft) eksistensen av et hierarki av celler på ulike stadier av differensiering som omfatter en svulst, som starter med stamceller differensiere til stamceller, som differensierer til modne celler. En viktig implikasjon av CSC hypotese er at cscs kan generere alle cellene innenfor et gitt tumor som mangler kreft forplanter potensial (ikke-cscs), og også at cscs må utryddet for å kontrollere tumor [6]. Derfor definerer vi TCP
S som sannsynligheten for å utrydde eller kontrollere cscs for en gitt total strålingsdose.
Som normale stamceller, celleoverflateprotein ekspresjonsprofiler blir ofte brukt til å identifisere og isolere cscs. Dette inkluderer CD34highCD38low for leukemi, CD133 + for hjernesvulster og CD44highCD24low for brystsvulster. Men det er økende bevis for at ikke alle celler som bærer dette uttrykket profilen er nødvendigvis cscs (se [6] og referanser deri). Vurderer cscs som toppen av hierarkiet, kan de gjennomgå enten symmetriske eller asymmetriske divisjoner å etterfylle CSC bassenget og å generere stamceller med begrenset proliferativ potensial og lav karsinogent potensial. Vanligvis vil en tidlig stamfar dele inn senere (mer modne) stamfedre, gjennomgår bare flere runder med selvfornyende celledeling før terminalt differensiere. Emerging bevis støtter konklusjonen om at tidlige generasjoner av stamceller har samme biomarkør. Således antar vi at celleoverflateprotein uttrykket (vi bruker den generelle notasjon CD +) er delt av cscs og de første tre generasjoner av stamceller [7] – [8], figur 1. Således vi definerer også en TCP
CD + som sannsynligheten for å eliminere eller kontrollere biomarkør positive (CD +) celler.
Vi antar at cscs og tidlig forfedre (fra ikke-CSC rommet) dele CD133 biomarkør. Her, (), og betegner stilk, stamfedre og modne celler, henholdsvis.
En funksjon av CSC hypotese er dens enveis natur. Imidlertid har nyere studier støttet eksistensen av betydelige plastisitet mellom de ikke-CSC og CSC bestander, noe som tyder på toveis konverteringer mellom disse to kamrene [9]. Slike dedifferentiation kan oppstå på grunn av stokastisk oppkjøp av genetiske eller epigenetiske mutasjoner i gener som fremmer CSC lignende tilstand (for eksempel MBI1). Eksperimentelle studier har også vist at den omvendte prosess kan skje gjennom epiteliale til mesenchymal overgang [10] – [11]. I denne artikkelen, antar vi at dedifferentiation kan ignoreres under strålebehandling og vurdere en utelukkende enveis hierarki for CSC hypotese; fremtidige arbeider i dette området kan omfatte en analyse av hvordan frekvensen av dedifferentiation påvirker TCP.
På den teoretiske siden, flere modeller har blitt utviklet for å studere TCP (se [12], for en gjennomgang). En forenklet modell for TCP kan beregnes basert på binomiske statistikk, hvor vi kan definere en suksess å være en celledød, og deretter tumorkontroll sannsynlighet er definert som sannsynligheten for at det er
n
0 suksesser, der
n
0 er den totale klonogene cellepopulasjon. Denne modellen unnlater å inkludere celleproliferasjon mellom fraksjonene, så vel som stokastiske effekter. En annen modell som har blitt studert inngå er basert på Poisson statistikk, som brukes for å tilnærme den stokastiske prosessen med stråling-indusert celledreping. I denne modellen er determinisdifferensialligninger formulert som står for cellevekst og død på grunn av både naturlige årsaker, samt stråling, og så sannsynligheten for tumor-kontroll er gitt ved en Poisson-fordeling, hvis midlere er løsningen på det deterministiske ligning . En tredje modell som har blitt formulert som beskriver stokastiske effekter av stråling-indusert celledød med stor nøyaktighet er det Zaider-Minerbo TCP-modell [13], hvor de stokastiske prosesser som ligger til grunn celle fødsel og død er formalisert, og brukes til å definere en mester ligningen. Deretter, via en genererende funksjon tilnærming, er denne hoved ligning forvandlet til en partiell differensialligning, som deretter kan løses for TCP. Nyere arbeider har konsentrert seg om regnskapsføring av cellesyklus effekter på styrken av strålebehandling, etter sto for den ekstra radioresistance gitt av tilstedeværelsen av hvile (ikke-aktive) tumorceller [14] -. [15]
Til tross for alle utvidelser til TCP som kan finnes i litteraturen, den primære argumentet flatet mot TCP, at det ikke er en målbar mengde under behandling, holder fortsatt. Ettersom tumorkontroll er bare oppnås når hele klonogene cellepopulasjonen er eliminert, for å eksperimentelt bekrefte dette, ville det være nødvendig å undersøke hvert resterende tumorcelle for clonogenicity. Utvidelsen til det TCP som er presentert her står for nærvær av kreft stamceller, og fordi (sperring effektene av dedifferentiation under stråling) utrydding av kreft stamceller innebærer en effektiv tumorkontroll, TCP
S er definert som kontroll av kreft stilk cellepopulasjon bare. I tillegg, på grunn av mangel på et perfekt biomarkør definerer vi en andre variant av TCP, kalt TCP
CD + definert som bare kontroll av biomarkør-positive celler. Videre er den modell som brukes for å beskrive stamceller i dette arbeidet er en hierarkisk en, som ikke tidligere har vært betraktet i litteraturen.
Vi bruker stokastiske metoder, kombinert med analytiske og beregningsteknikker, for å beregne TCP
S og TCP
CD +. Vi viser forholdet mellom disse to varianter av TCP under forskjellige scenarier. Således vi i det vesentlige viser forholdet mellom en målbar mengde og en teoretisk mengde, og viser at den foreslåtte erstatning målbar mengde er, generelt, en effektiv surrogat for den teoretiske TCP. Vi merker at motivasjonen for den teoretiske TCP (TCP
S) følger av forslaget om kreftstamcelle hypotese om at eliminering av kreftstamcelle befolkningen oppnår fundamentalt tumorkontroll.
Denne romanen formulering vil være anvendelig som et mål på behandlingssuksess i situasjoner for eksempel hvor en biopsi av tumorceller blir utført, og som anvender celle-gjenkjenning protokoller, graden av kontroll av biomarkør positive celler blir bestemt. Fra denne kan det nivået på tumorkontroll sluttes, og strålebehandling justert for å nå det terapeutiske målet beregnet av den teoretiske TCP. På denne måte, ved hjelp av målbar mengde av kontroll av biomarkør positive celler, kan den teoretiske TCP estimeres, og målene for terapi kan oppnås med større effekt.
I tillegg, for tumorer med små mengder celler, slik som mikrometastaser eller de dyrkes in vitro, vil utformingen av TCP utledet i dette arbeidet være av stor nytte. I disse tilfellene stokastiske effekter dominerer, og dermed blir TCP en betydelig mengde for å bestemme strålings dosering [16]. Igjen, ved hjelp av data om tumoren i form av graden av kontroll av biomarkør positive celler ved forskjellige tidspunkter langs løpet av behandlingen, den teoretiske TCP kan utledes, og dermed å lede den terapeutiske protokoll.
den praktiske anvendelsen av TCP, i en klinisk setting, fokuserer på bruken i å forutsi behandlingsresultatene, sammenligne forskjellige behandlingsplaner. Når den brukes sammen med en passende modell for normalt vev komplikasjon sannsynlighet (NTCP), kan TCP brukes til å bestemme en optimal stråledose.
Materialer og metoder
De matematiske detaljer om fullstendig avledning og bevis for beregning av både teoretisk og målbar TCP kan finnes i File S1. Her presenterer vi en kort beskrivelse av disse teknikkene.
Med mål om å utvikle en fullstendig stokastisk modell for tumorvekst og behandling av stråling, vi først definere et hierarki av de kritiske celle populasjoner innen en svulst som er sentrale for videre analyse på en måte tilsvarende [7]. Vi anser tre populasjoner, stem
S
, stamfar
P
og modne
M
, celler. Fundamentalt, stamceller differensiere til stamceller, som skiller seg til modne celler, eller
S
→
P
→
M
. Men ser vi at mens stamceller har kapasitet for ubegrenset divisjon, stamceller dele bare et begrenset antall ganger, og modne celler ikke dele. Derfor antar vi at en stamcelle deler nøyaktig
N
ganger før endelig differensiere seg til en moden celle
M
. Det er, har vi endret hierarkiet. I tillegg ser vi at enhver type celle kan bli drept av strålingen, og vi antar at det skjer med rente, for, som representerer stammen, stamfar, og modne celler, henholdsvis. Nå, for modellen er følgende inndeling og apoptose trasé er aktive, med priser for hver type avdeling som følger (merk det og):
Hvor og henviser til fødselsrater for stilk og stamceller, henholdsvis, og, og refererer til sannsynlighetene for hver type stamcelle divisjon. Ved anvendelse av denne modellen, så vel som den etterfølgende analyse, antar vi at celle dødsfall er uavhengige av hverandre. Vi antar også at cellene kan spre seg i tiden mellom strålefraksjoner.
For å kunne beregne TCP, må vi først definere felles sannsynlighetsfunksjonen for systemet. Det vil si at vi må definere sannsynligheten for at systemet inneholder et gitt antall av hver type av celle ved tidspunktet
t
. Vi gjør den antagelse at ved den første tiden, antallet av hver type celle er kjent, og disse verdiene er angitt, for stamceller, hver av generasjoner av stamceller og modne celler, respektivt.
deretter fortsette ved å definere et sett av funksjoner som gir sannsynligheten for hver mulig kombinasjon av celler i hver klasse, når som helst. Ved hjelp av disse funksjonene, vi utlede et sett av master likninger definert som derivater av disse funksjoner med hensyn til tid. Denne informasjonen blir brukt til å isolere den funksjon som gir sannsynligheten for å ha utryddet alle stamceller ved en gitt tid, som vi kan løse for analytisk, for derved å utlede den teoretiske TCP. Ved anvendelse av en analog fremgangsmåte, får vi en differensialligning definerer funksjon som representerer TCP for kontroll av biomarkør positive celler (f.eks). Denne differensialligningen kan løses numerisk ved en ny metode basert på metoden av egenskaper, som er et veletablert differensialligning løsning metode (File S1).
Resultater
Detaljene i modell som brukes for å beskrive den strålingsinduserte celle-dreping (dvs. fare funksjon) er definert i File S1. Modellen er en modifisert versjon av den lineære-kvadratisk (LQ) modell, med det primære antagelsen om at alle celledød finner sted direkte i intervallet under bestrålingsbehandling. Innenfor denne modellen, er det Radiosensitivity parametere
α Hotell og
β Hotell som endres basert på cellen eller vevstype, siden ulike celler (f.eks biomarkør-positive celler vs biomarkør-negative celler) har vist seg å ha forskjellige radioresponses [17]. For eksempel, [18] har observert at CD133 + celler viser større radioresistance enn CD133- cellene i menneske glioblastomas. Basert på disse dataene, følgende [19], antar vi at det er en tredobling i LQ radio-sensitivity parametre,
α Hotell og
β
, for biomarkør-negative celler som i forhold til biomarkør-positive celler (parameterverdier som er lik de som brukes ved [20] – [21]). Dette viser det faktum at det ikke bare er kontroll av disse radioresistente biomarkør-positive celler svært ønskelig, fordi det teoretisk gir kontroll av stamceller, men også at utføre det ville ta en tilsvarende mengde av stråling som kontroll av alle tumorceller, fordi av denne forskjellen i radio-følsomhet. Figur 2 gir en grafisk visualisering av denne forskjellen i radiosensitivities som det gjelder overlevelse fraksjoner, eller brøkdel av en gitt mengde celler som overlever bestråling for en gitt dose.
For å illustrere forskjellene mellom å bruke en målbar mengde som en passende representant for TCP, ble TCP
S (teoretisk TCP) og TCP
CD + (målbar TCP) verdier beregnes numerisk (File S1) i tre forskjellige strålings tidsplaner, og sammenlignet. I mangel av eksperimentelle data for det antall biomarkør positive generasjoner av stamceller,
N
, for hver av strålingsbehandlingsskjemaer, TCP
CD + ble beregnet for forskjellige tilfeller av ett, to, eller 3 biomarkør positive generasjoner av stamceller. Ved hjelp av en konvensjonell behandling tidsplan (2 Gy /fr, 5 fr /wk, opp til 60 Gy), fra [22], sammenligner vi TCP
S og de tre kurvene generert for TCP
CD +, med enten en , 2, eller 3 generasjoner av stamceller som biomarkør-positive i figur 3. resultatene av simuleringer viser at fundamentalt, for realistiske biologiske parametre, er ikke drastisk forskjellen mellom TCP
S og TCP
CD + kurver , som kurvene nå en betydelig sannsynlighet alle i nærheten av samme tidspunkt (figur 3). Det vil si, hvis TCP
CD + ble anvendt som en erstatning for TCP
S, tumorkontroll ville klinisk tilsvare 1-2 ekstra dager med strålebehandling eller 2-4 Gy av ytterligere bestråling, under mer konservative TCP
CD + verdi, avhengig av strålingsplan det gjelder. Disse resultatene er oppmuntrende, og tyder på at bruk av TCP
CD + som en erstatning for den teoretiske verdien er faktisk mulig, og den ekstra kostnaden for tumorkontroll ved hjelp av en mer forsiktig anslag er marginal.
Den venstre grafen er for TCP som funksjon av tid i dager, og til høyre er en for TCP som funksjon av dose radiaton administrert
i tillegg ble tre behandlingsprotokoller sammenlignes direkte. konvensjonelt, hyper-fraksjonert og akselerert hyper-fraksjonert, tatt fra [22]. Strålings tidsplaner var som følger: konvensjonelle (skjema 1): 2 Gy /fr, 5 fr /wk, opp til 60 Gy; hyper-fraksjonert (skjema 2): 1,2 Gy /fr, 2 fr /d, 5 d /uke, opp til 60 Gy; akselerert hyper-fraksjonert (skjema 3): 1,5 Gy /fr, 2 fr /d, 5 d /uke, opp til 60 Gy. Resultatene av disse simuleringene er vist i figurene 4 og 5 kan det utledes at TCP
S-kurver som oppnås er kvalitativt i overensstemmelse med TCP
CD + kurver, noe som ytterligere antyder at de målbar mengde er tilstrekkelig til å virke som en klinisk erstatning for den teoretiske TCP.
den venstre grafen er for TCP som funksjon av tid i dager, og til høyre er en for TCP som funksjon av dose radiaton administreres.
den venstre grafen er for TCP som funksjon av tid i dager, og til høyre er en for TCP som funksjon av dose radiaton administreres.
det er også viktig å merke seg at i simuleringer betraktet, effekten av innstillingen, noe som gir, som gir en karakteristisk biomarkør-positiv celle dødsraten, er en økt separasjon av TCP-kurvene oppnådd for et økende antall stamceller i biomarkør-positive rommet. Hvis denne antagelse ikke er gjort, så kan det antas at stamceller er mindre radiosensitive enn progenitor-celler, og dermed gi det resultat at det oppnådde TCP avhenger meget sterkt på denne populasjon, så se på et biomarkør basert TCP ville være nesten identisk ser på den teoretiske TCP, fordi effekten av de ekstra generasjoner av tidlige stamceller er så ubetydelig.
diskusjon
ved å beskrive en tumormodell bestående av en ensrettet hierarki av kreft stamcelleproliferasjon inn i stamceller, og deretter inn i modne celler i en tumor (figur 1), og modellerings utviklingen av dette system som en stokastisk prosess, to mengdene ble samlet og deretter analysert. Nemlig TCP
S og TCP
CD +, som representerer sannsynligheten for å utrydde alle cscs og sannsynligheten for å utrydde alle biomarkør-positive celler, henholdsvis, ble samlet fra vår modell via matematisk analyse og numerisk beregning. Disse mengder ble så beregnet og sammenlignet for tre forskjellige strålingsterapibehandlingsskjemaer. Den generelle konklusjonen er at TCP
CD +, som representerer en målbar mengde, kan sikkert anslå TCP
S, noe som tyder på at bruk av TCP
CD + som en klinisk erstatning for den teoretiske TCP
S er faktisk meget mulig.
de oppnådde resultater heri også gi en mulig forklaring i forbindelse med visse motstridende eksperimentelle resultater som er oppnådd. Nærmere bestemt ble det rapportert av McCord et al. (2009) at CD133 + glioblastom celler isolert fra to forskjellige neurosfære kulturer ikke vise konsekvent radioresponse atferd i forhold til tilsvarende CD133- celler [23]. De oppnådde overlevelsesfraksjon kurvene viste at biomarkør-positive celler fra en neurosfære kulturen var mer radioresistant enn de tilsvarende biomarkør negative celler fra samme tumor, men biomarkør positive celler fra en annen tumor ble funnet å være omtrent den samme radiosensitiviteten som biomarkør negative celler fra den aktuelle svulst. Basert på resultatene av dette forsøk, hypoteser vi at den observerte at overlevelsen fraksjon (og tilsvarende TCP) varierer, avhengig av andelen av stamceller som finnes i biomarkør positiv rommet. Fra vårt perspektiv, dette er forklart ettersom biomarkør positive celler er ikke nødvendigvis en homogen populasjon av kreft stamceller, men kan også omfatte generasjoner av stamceller med et annet radiosensitiviteten, slik at overlevelsesfraksjonen kurven for biomarkør-positive celler kan ligge hvor som helst mellom de to overlevelsesfraksjon kurver for en homogen populasjon av bare stamceller og en homogen populasjon av progenitorceller (selv om formen på kurven ikke nødvendigvis være den samme). Tjener således denne observasjonen som en mulig forklaring på de resultater som biomarkør-positive celler fra forskjellige tumorcellelinjer gir ikke nødvendigvis den samme overlevelsesfraksjonen kurve fordi de ikke nødvendigvis bestå utelukkende av den samme andel av stamceller, til og med gjennom alle cellene i begge prøvene er biomarkør positive. Faktisk kan overlevelsen kurve erholdt rasjonaliseres som en form for en veid (uten aritmetisk) gjennomsnitt av radiosensitivities av de to tumorcelle subpopulasjoner som kan klassifiseres som biomarkør-positiv.
Mens resultatene oppnådd i dette arbeidet representerer en ny beregnings tilnærming for å beregne TCP, og legge til en målbar, eksperimentelt kvantifiserbare aspekt til det (nemlig TCP
CD +), en uadressert begrensning av TCP er at den unnlater å ta hensyn til romlige effekter i svulsten mikromiljøet som har vist seg å bidra sterkt til sin radioresponse. Ett bestemt fremtidig retning i å utforske denne avenue av forskningen er å forlenge den presenterte modellen for å inkludere effektene av oksygen enhancement ratio [24] – [26]. På grunn av tilstedeværelsen av oksygen er kritisk i strålebiologi på grunn av sin rolle i dannelsen av frie radikaler, er frekvensen av strålings-indusert celledreping sterkt avhengig av den. Det er, i en klinisk sammenheng, OER ville forklare effekten av en hypoksisk mikromiljøet og endringene i Radiosensitivity av tumorceller. Ved hjelp av disse dataene sammen med TCP-modellen ville tillate for TCP å ta hensyn til romlige effekter, ved å justere for lokal oksygentilgang og fordeling. Utvidelsen i denne retningen er først og fremst motivert av dagens forskning tyder på at svulsten mikromiljøet spiller en nøkkelrolle i å bestemme egenskapene til stamceller, og deres tilsvarende radioresponse.
En annen avenue for denne forskningen vil være å kombinere resultatene presenteres her med tidligere studert kupé metoder, for eksempel aktiv hvile modell [14] – [15], for å dra full nytte av strålebiologisk data. Gjør du det ville tillate for en enda mer nøyaktig, og muligens klinisk relevant formulering av TCP, ettersom faktorer ikke tatt hensyn til i den presenterte modellen, for eksempel celle fasen i cellesyklus, kan gjøres rede for.
til slutt, et alternativ er eksperimentell forskning retning for å kvantifisere virkningene av radioterapi, nærmere bestemt ved hjelp av verktøy som er presentert ovenfor for å analysere TCP ved observerbare midler. Det krever genereringen av overlevelseskurver, og fra denne kurvetilpasning for å oppnå Radiosensitivity parametere. Ved hjelp av resultatene av slike forsøk vil gjøre det mulig for helsepersonell å utnytte mer klinisk relevante parametere, og dermed bedre anvendelse av resultatene som presenteres i siste instans forbedre pasientens utfall [27].
Hjelpemiddel Informasjon
Fil S1.
Støtte Information. Inkludert følgende: (1) detaljene matematisk modell, (2) de parametrene som brukes for å oppnå resultater, og (5) referanser sitert i saksdokumenter
doi:. 10,1371 /journal.pone.0096093.s001
(PDF)
takk
Vi takker K. Kaveh for nyttige diskusjoner.
