Type 1 diabetes, eller insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM), er en sykdom karakterisert ved auto-ødeleggelse? av de pankreatiske beta-celler som produserer insulin. Overtid, kroppen stille ødelegger disse cellene som skaper en insulinmangel. IDDM ser ut til å stamme fra en arvelig defekt i immunsystemet, utløst av noen miljømessige stimuli. Den eksakte årsaken til sykdommen er fortsatt ukjent; Men forskere har isolert noen faktorer som kan være relatert til utviklingen av sykdommen. Formålet med denne gjennomgangen er å gi innsikt i hvor forskningen ledes og hva vi allerede vet om utviklingen av IDDM.
Genetics
Nyere kartlegging av det menneskelige genom har åpnet mange områder å utforske innen forskning diabetes. Dyremodeller og store befolkningsundersøkelser har ført til noen mulige genetiske koblinger. Den hovedhistokompatibilitetskompleks (MHC) på kromosom 6 er en regulator for immunresponsen, fordi det gjenkjenner «selv? og? ikke-selv? ting i kroppen. Dersom noe er sett på som fremmed, vil MHC stimulere antistoffproduksjon. Gener som er kodet på MHC er forbundet med IDDM, spesielt human leukocytt antigen (HLA) klasse II alleler, DQ og DR (1). Selv om HLA-DQ locus synes å være den beste enkelt markør for mottakelighet blant kaukasiere, minst 40% av familierelaterte diabetes tilfeller har kombinasjoner av både DQ og DR alleler (2,3). DQ og DR lene er nesten alltid funnet sammen på et kromosom, og risikoen er knyttet til dem som ikke er i likevekt. Mange kombinasjoner har blitt dokumentert, noe som viser både økt og redusert følsomhet, men det har vært vanskelig å bestemme bidraget av HLA-DQ uavhengig av DR. Insulingenet regionen på kromosom 11 er også forbundet med IDDM risiko.
Studier gjennomført i 1970 etablert en HLA forening og bidrag IDDM mens sammenligne søsken med sykdommen (4,5,6). Når man sammenligner forholdet mellom familiemedlemmer, resultatene er inkonsekvent. Nåværende anslag tyder på at HLA er 40-50% relatert til gener gått ned med familiemedlemmer (7,5). Risikoen for å utvikle IDDM for en tvilling av noen som allerede har sykdommen er ca 70%, og dette stiger avhengig av spesifikke HLA-alleler at tvillingene aksje (8). Når man sammenligner risikoen for å utvikle sykdommen for førstegradsslektninger kontra den amerikanske befolkningen, er risikoen 1/20 og 1/300, henholdsvis (1). Forskning på området HLA har vært ekstremt vanskelig. Definitive svar kan ikke trekkes fordi ikke alle holder disse «utsatt? gener utvikler IDDM. Faktisk, mindre enn 10% av genetisk disponerte individer utvikle seg til diabetes, noe som tyder på at andre faktorer som er ansvarlige for utviklingen av sykdommen. Forskere har undersøkt disse andre faktorene, spesielt miljøfaktorer som tidlig introduksjon av kumelk, feilregulering av tarmen immunsystemet, virusinfeksjoner, drikkevann og en rekke andre.
Kumelk
flere befolkningsstudier har funnet en sammenheng mellom eksponering for kumelk og økt risiko for IDDM hos genetisk disponerte individer. Noen studier har også vist en økt risiko for spedbarn eksponert mot kumelk eller kumelk baserte formler i løpet av de første 3 månedene, og også senere i livet. Det er blitt funnet at spedbarn matet kumelk har økte nivåer av bovint insulin antistoffer sammenlignet med de som ble ammet (9,10,11). Bovine insulin er funnet i melk fra kyr. Antistoffene binder til bovint insulin synes å kryssreagerer med humant insulin (9,10). Bovint insulin anses immunogene fordi det skiller seg fra human insulin ved 3 aminosyrer.
Insulin-spesifikke antistoffer (ISA), de som er spesifikke for IDDM, og økt T-celle-nivåer fra eksponering for kumelk har blitt funnet i disse bærer diabetes forbundet HLA risiko alleler. Av alle studiene hittil imidlertid nivåer av insulin bindende antistoffer synes å avta etter hvert som barnet nærmer 9-18 måneder. Dette tyder på at barnet er å bygge en toleranse for kosttilskudd antigener (12). Imidlertid Vaarala et al. oppdaget at spedbarn som utviklet ISA, også hadde økte nivåer av bovint insulin antistoffer, noe som tyder på at insulin spesifikke immunresponser hos barn utsatt for å utvikle autoimmunitet ikke kan forebygges (12). Andre studier har funnet bovint insulin antistoffnivåer for å minske når humaninsulin ble presentert i kroppen.
tidlig avvenning (2-3 måneder) fra morsmelk har vist seg å øke risikoen for IDDM. Morsmelk inneholder råmelk, en lys væske som inneholder en rekke beskyttende faktorer for barnet. Spedbarn har et umodent og lett gjennomtrenge gut system slik at mat, i dette tilfellet kumelk, for enkelt å krysse inn i blodet. Tarmen systemet fungerer på en av to måter: det vil enten godta (bygge toleranse til) eller avvise (utvikler immunitet mot) mat og dens kosttilskudd komponenter (13). Flere kumelkproteiner har blitt vist å være relatert til IDDM slik som bovint serumalbumin, beta-laktoglobulin, og beta kasein (14,15,16)
En studie av Karjalainen et al. i 1992 ble utført for å vurdere om bovint serumalbumin (BSA) var en utløser for IDDM (14). Forskere målte nivåene av anti-BSA og anti-ABBOS (spesifikk del av albumin protein) antistoffer i serumet til barn med nylig diagnostisert IDDM, barn uten IDDM, og blodgivere? (14). Antistoffer som reagerer på de ABBOS reagere også med en beta-celleoverflateprotein som kan representere et mål for autoimmunt angrep (14). Alle barna i studien med IDDM hadde det høyeste beløpet av begge antistoffer, spesielt ABBOS, sammenlignet med barn uten IDDM og blodgivere? (14). Antistoffnivåer falt etter ett eller to år med eksponering for kumelk (14). Dette tyder på at albumin har en del som er i stand til å reagere med? Beta-celle-spesifikke overflateproteiner ?, som kan bidra til holme celle dysfunksjon på grunn av molekylær etterligning (14). Hva er molekylær etterligning?
Når et antigen som er til stede i kroppen, T-celler låsen på et kort segment, som består av omtrent 10 aminosyrer. T-cellene deretter presentere antigenet til makrofager som sluker det og bryte det ned i mindre proteinfragmenter. Makrofagene bringe fragmentene til celleoverflaten hvor stand T-celler kan binde seg til den. Dette aktiverer T-celler, som fører til stimulering på andre områder for å angripe alle proteiner med tilsvarende aminosyre-segmenter. Bovint serumalbumin har en kort aminosyresekvens tilsvarende en beta-celleoverflate-reseptoren ICA69 (17) og beta kasein har tilsvarende sekvens med en glukosetransportør. Hvis molekylLigningen forekommer her, da presentasjon av BSA eller beta kasein i legemet ville føre til autoimmun destruksjon.
I motsetning til Karjalainen et al. Studie, Vaarala et al. fant ingen sammenheng med BSA, men fant en økt risiko for nydiagnostisert iddm med beta-laktoglobulin, en annen kumelk protein (15). En studie utført av Cavallo et al. funnet en sammenheng med økt risiko for nydiagnostisert IDDM med beta kasein, en annen melkeprotein (16). Det ble imidlertid ikke vist forskjeller med BSA og andre proteiner vurdert (16). Til tross for disse motstridende resultater, ser det ut til at noen form for? Kryssreaktivitet? kan oppstå med kumelk proteiner og holme-celleantigener, som fører til? auto-angrep? av beta-cellene.
Rollen kumelk knyttet til IDDM er ikke klart. Hypotesen om molekylære mimikk har blitt avhørt. Få studier har funnet en sammenheng mellom cellulær immunitet til BSA og IDDM. En fersk studie fant at reaktivitet til beta kasein var lik mellom nydiagnostiserte personer med iddm, deres nærstående parter uten sykdommen, og ikke-relaterte friske personer. En confounding faktor på forrige undersøkelse var mangel på riktig matchet fag, fordi forskerne ikke klarte å bruke HLA matchet slektninger. Også når man sammenligner amming vs kumelk formel, er det uklart på hvilket punkt det er en økt risiko, samt det faktiske beløpet som trengs for å indusere en immunrespons. Til tross for alle de bevis som presenteres her, er bare tankevekkende eksponering for kumelk og risiko for IDDM fordi den eksakte årsaken er ukjent (18).
viral infeksjoner
Virusinfeksjoner har vært ansett for å være «mer? ansvarlig for diabetes utvikling, enn melkeproteiner. Identifisere den nøyaktige viruset ansvarlig har vært svært skremmende for flere grunner. Enkeltpersoner er utsatt for mange virusinfeksjoner i sin levetid. Selv IDDM er først og fremst en juvenile sykdom, da sykdommen er diagnostisert, har barn blitt utsatt for mange virus. Således å lokalisere nøyaktig en ville være enhver vanskelig, om ikke umulig å lenke. Et annet problem er at immunologisk skade oppstår ofte etter at viruset er borte, uten å etterlate spor av viruset ansvarlig. Men store befolkningsstudier, samt menneskelige og mus studier, har ført til noen mulige virus ansvarlige.
Coxsackie B virus
Coxsackie B-viruset er et enterovirus, et virus del av en gruppe av pikornavirus, relatert til de som forårsaker polio. Flere studier har funnet at etter eller ved eksponering for Coxsackie B at personer utviklet IDDM. Også har store befolkningsstudier funnet antistoffer mot viruset hos barn med nylig diagnostisert IDDM. Coxsackie B virus har blitt isolert fra bukspyttkjertelen hos barn som har utviklet IDDM svært raskt. I tillegg indusere visse musestammer med viruset har forårsaket disse mus for å utvikle sykdommen.
molekylær etterligning er blitt postulert i tilfellet for Coxsackie B-viruset. Viruset øker ekspresjon av et enzym GAD i bukspyttkjertelen. GAD er en svært potent autoantigen av den autoimmune responsen hos mennesker og mus modeller. Coxsackie B og GAD dele en lignende sekvens som kan føre til kryssreaksjon.
Andre, men ikke begrenset til, faktorer som kan være ansvarlig for Coxsackie B og iddm er endret immunsystemet regulering på grunn av virusinfeksjon, endret minne av T-cellene forårsaker dem til å glemme som er «selv? og? ikke selv? i nærvær av virusinfeksjon, og vedvarende infeksjon av beta-cellene på grunn av virale antigener uttrykt i dem.
Selv om dette høres lovende, flere andre studier har ikke funnet motstridende resultater som for eksempel ingen forskjell i Coxsackie B-antistoffer mellom de med IDDM og de uten den, sammen med ingen forskjeller i utbredelsen og mengden av antistoffer som er ansvarlige.
rubella Virus Alt om 12-20% av fosterets infiserte personer med røde hunder vil utvikle diabetes innen 5-20 år (19,20). I noen voksne, har utvikling av diabetes forekom etter infeksjon med røde hunder. Selv om dette utgjør en trussel mot genetisk disponerte individer, har vaksinasjonsprogrammer redusert mengden av røde hunder tilfeller.
Cytomegalovirus (CMV)
Det har vært rapportert om tilfeller av barn utvikler iddm etter eksponering for CMV . Det har vært nyere studier gjort som viser at nydiagnostiserte personer med iddm ble nylig utsatt for CMV. Det har blitt foreslått at molekylære Ligningen kan være delvis ansvarlig fordi CMV-proteiner har en likhet med et protein i øyceller i bukspyttkjertelen. Pak et al. oppdaget at omtrent 20% av individer med IDDM har CMV DNA i øyceller (21). Til tross for alt dette bevis imidlertid en stor svensk studie fant ingen sammenheng mellom CMV infeksjon og risiko for diabetespasienter (22). I tillegg til alt dette, har vaksiner mot viruset senket utbredelsen av CMV infeksjoner.
Epstein-Barr-virus (EBV)
Enkeltsaker har vært registrert der de som blir smittet med EBV utvikle diabetes. Imidlertid er IDDM utvikling som et resultat av EBV-infeksjon sannsynligvis ikke ansvarlig for sykdommen hos de fleste individer. Lite forskning og enkeltsaker ikke er nok til å vurdere dette en viktig årsak.
Andre virus
Det har vært rapporter om enkeltpersoner utviklings iddm etter eksponering for influensa, hepatitt A, varicella zoster, kusma, meslinger, rotavirus, polio og Coxsackie virus.
andre miljøfaktorer
Nyere studier har funnet en positiv sammenheng mellom sink nivåer i drikkevann og beskyttelse mot diabetes. Magnesiumnivåer i vann fra springen har vist seg å være relatert til diabetes beskyttelse også, men motstridende bevis befinner seg med denne. Beskyttelsene at sink kan gi er uklart. Til tross for mulige relasjoner med tungmetaller og diabetes, må mer forskning gjøres for å fastslå det faktiske forholdet.
Av alle bevisene som presenteres her, har forskerne ikke kunnet finne den eksakte årsaken til utvikling av IDDM. Det vi vet er at genetisk disponerte individer har en økt risiko for diabetes. Som vist her, har forskere lokalisert gener som synes å disponere individer til diabetes. Gener er ikke nok imidlertid, fordi ikke alle som har disse genene utvikler diabetes. Miljøfaktorer er en annen del av bildet. Enten det er melkeproteiner, virale infeksjoner, eller svekket tarmfunksjon, de med genetisk disposisjon en tendens til å utvikle sykdommen etter eksponering for disse. Identifisere hvilke faktor er ansvarlig har vært vanskelig fordi eksakte mekanismene i kroppen er fortsatt uklart, og tester for å fastslå disse tingene kan ikke være spesifikk eller ennå ikke er utviklet. Plus, isolere en faktor ikke er rimelig fordi det er mange overlappinger i immunforsvaret og genetikk. Alt i alt, er forskning på vei i riktig retning, men for nå er det fortsatt ingen kjent årsak til IDDM.
Referanser
1. Gottlieb MD, P.A., Eisenbarth MD, Ph.D., G.S. diagnostisering og behandling av Pre-insulinavhengig diabetes. Annual Review of Medicine. 1998; 49:. 397-405
2. Nepom G.T. Immunogenics og IDDM. Diabetes Review. 1993; 1:. 93-103
3. Pugliese A, Eisenbarth G.S. Menneskelig Type 1 Diabetes Mellitus: Genetisk følsomhet og resistens. I Type 1 diabetes: Molecular, Cellular, og Clinical Immunology, red. G.S. Eisenbarth, K.J. Lafferty. New York: Oxford University Press. 1996; pp.
4. 134-152.
5. Singal DP, Blajchman MA. Histocompatibility (HL-A) antigener, Lymphocytotoxic Antistoffer og Tissue Antistoffer hos pasienter med diabetes mellitus. Diabetes. 1973; 22: 429-432
6. Thomsen M, Platz P, Andersen OO et al. MLC Typing i Juvenile Diabetes Mellitus og idiopatisk Addisons sykdom. Transplant Review. 1975; 22: 125-147
7. Nerup J, Platz P, Andersen OO et al. HLA-antigener og diabetes mellitus. Lancet. 1974; ii. 864-866
8. Risch N. Vurdere rolle HLA-Linked og uavhengig, Determinanter av sykdom. American Journal of Human Genetics. 1987; 40:. 1-14
9. Verge C.F., Gianani R, Yu L, et al. Late Progresjon til diabetes og bevis for kronisk Beta Cell autoimmunitet i eneggede tvillinger av pasienter med type 1 diabetes. Diabetes. 1995; 44: 1176-1179
10.. Vaarala O, et al. Cow Milk Feeding Induserer antistoffer mot insulin hos barn-A Link Between kumelk og insulinavhengig diabetes mellitus? Scandinavian Journal of Immunology. 1998; 47:. 131-135
11. Vaarala O, et al. Cow Milk Feeding Induserer primærvaksinasjon til Insulin i spedbarn på genetisk risiko for type 1 diabetes. Diabetes. 1999; 48: 1389-1394
12.. Paronen J, et al. Effekten av kumelk Eksponering og Maternal Type 1 Diabetes på celle- og humoral Immunisering til Kost Insulin i spedbarn på genetisk risiko for type 1 diabetes. Diabetes. 2000; 49: 1657-1665
13.. Vaarala O, et al. Kumelk Formel fôring induserer primærvaksinasjon til Insulin i spedbarn på genetisk risiko for type 1 diabetes. Diabetes. 2000; 49 (10). 1657-1665
14. Strobel S, Mowat A. immunresponser mot Dietary antigener: Oral Toleranse. Immunology Today. 1998; 19:. 173-181
15. Karjalainen J, et al. Et bovint serumalbumin peptid som en mulig årsak til insulinavhengig diabetes mellitus. New England Journal of Medicine. 1992; 327 (5):. 302-307
16. Vaarala O, et al. Cellulære immunresponsen mot kumelk B-laktoglobulin i pasienter med nylig diagnostisert IDDM. Diabetes. 1996; 45:. 178-182
17. Cavallo M. G. et al. Celle-mediert immunrespons til B Kasein i nylig oppståtte insulinavhengig diabetes: Konsekvenser for Disease patogenesen. Lancet. 1996; 348:. 926-928
18. Virtanen S.M., et al. Kumelk Forbruk, HLA-DQB1 Genotype, og Type 1 Diabetes Mellitus. En Nøstet case-control studie av søsken av barn med diabetes. Diabetes. 2000; 49:. 912-917
19. Vaarala O. Gut immunsystem og type 1 diabetes. Annals of New York Academy of Sciences. 2002; 958:. 39-46
20. Menser M.A., et al. Rubellainfeksjon og diabetes mellitus. Lancet. 1978; 1:. 57-60
21. Mclntosh E.D., et al. En femti-års oppfølging av medfødt rubella. Lancet. 1992; 340:. 414-415
22. Pak C.Y., et al. Association of Cytomegalovirus Infeksjon med autoimmun type 1 diabetes. Lancet. 1988; 2: 1-4.
23. Ivarsson S.A., et al. Forekomsten av type 1 diabetes mellitus ved oppfølging av svenske Spedbarn medfødt infisert med Cytomegalovirus. Diabetes Medicine. 1993; 10: 521-523
.
