Abstract
Mål
Funksjonell enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) av mikroRNA (miRNA) sekvenser eller bindingsseter (miRNA-SNPs) er forbundet med risiko for lungekreft og overlevelse. Målet med denne studien var å systematisk gjennomgang genetiske assosiasjonsstudier om miRNA-SNPs i lungekreft.
Metoder
Kvalifiserte genetiske assosiasjonsstudier ble hentet fra databaser av PubMed, EMBASE, Kina Nasjonalt kunnskapsinfrastruktur og SinoMed. To etterforskere valgt relaterte studier og vurdert metodisk kvalitet uavhengig av hverandre. Kvantitative data syntese ble gjennomført for vanlige SNPs av miRNA (miRNA-196a2 rs11614913, miRNA146a rs2910164, miRNA149 rs2292832, miRNA-605 rs2043556 og miRNA499 rs3746444). GRADE profiler ble brukt til å gradere kvaliteten på bevis for hver miRNA-SNP.
Resultater
15 utvalgte studier og 27 miRNA-SNPs ble hentet og 10 miRNA-SNPs ble rapportert med en signifikant sammenheng med følsomhet for eller overlevelse av lungekreft. Metodiske kvaliteten av godkjente studier var tilstrekkelig med en gjennomsnittlig score på 8,5. miRNA-196a2 rs11614913 polymorfisme var assosiert med økt risiko for lungekreft (homozygot sammenligning, OR = 1,299, 95% KI: 1,096 til 1,540; dominerende modellen, OR = 1,217, 95% KI: 1,041 til 1,421) og redusert overlevelse. Og ifølge GRADE profiler, kvaliteten på bevisene var moderat for MYCL1 rs3134615, mens kvaliteten på de andre signifikante sammenhenger var lav.
Konklusjoner
Basert på denne første systema om miRNA-SNPs i lunge kreft, kvaliteten på bevisene var lav for de fleste genetiske assosiasjonsstudier. Polymorfismer av miRNA-196a2 rs11614913 og MYCL1 rs3134615 kunne være potensielle biomarkører for lungekreft
Citation. Chen Z, Xu L, Ye X, Shen S, Li Z, Niu X, et al. (2013) Polymorfisme av mikroRNA Sekvenser eller bindingsseter og Lung Cancer: A Meta-Analysis og Systematisk gjennomgang. PLoS ONE 8 (4): e61008. doi: 10,1371 /journal.pone.0061008
Redaktør: Ramon Andrade de Mello, Universitetet i Porto, Portugal
mottatt: 13 desember 2012; Godkjent: 05.03.2013; Publisert: 16 april 2013
Copyright: © 2013 Chen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder for denne studien
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft-dødsfall verdensomspennende [1]. Det er allment akseptert at både genetisk disposisjon og miljø eksponering bidra til lungekreft og mye enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) er forbundet med risiko for lungekreft [2], [3]. I tillegg nyere studier antydet at funksjonelle SNPs oppstår i micorRNA (miRNA) sekvenser eller bindingsseter av mirnas, nemlig miRNA-SNPs, var assosiert med mottakelighet for lungekreft [4] – [7], som fremhevet et nytt paradigme for genetisk mottakelighet .
mirnas, en slags endogene små ikke-kodende RNA, er ca ~22 nukleotider i lengde og funksjons som negative regulatorer av post-transcriptional gene expression [8] – [10]. Moden mirnas primært mot det 3 «ikke-translaterte region (3’UTR) i sin mål-mRNA, som fører til mRNA degradering eller undertrykkelse av translasjon [8], [11]. mirnas er avgjørende for regulering av forskjellige biologiske prosesser, slik som genregulering, tumorgenese, proliferasjon, apoptose, og metabolismen [12] – [14]. Det er beregnet at minst 30% av protein-kodende gener blir regulert av mirnas [15], og på den annen side kan en enkelt miRNA også binde seg til 3’UTR av mange mRNA [16]. SNPs forekommer i miRNA sekvenser kan påvirke behandlingen og bindende evne modne miRNAs. Funksjonelle SNPs av miRNA-146a [17], miRNA-499 [18], og miRNA-196a2 [19] har blitt funnet assosiert med kreft mottakelighet, inkludert lungekreft. Flere studier [4] – [6] har undersøkt sammenhengen mellom rs11614913 miRNA-196a2 polymorfisme og lungekreft risiko; Men resultatene er inkluderende.
I tillegg til polymorfismer av mirnas, polymorfismer i bindingsstedene for mirnas kan også bidra til mottakelighet for lungekreft. Chin og kolleger [20] identifisert en roman SNP i 3’UTR av KRAS-genet som endret bindingsaffiniteten av miRNA la-7. De fant også at dette SNP (LCS6) var assosiert med lungekreft i lavdose røykere. Videre kan funksjonelle miRNA-SNPs være potensielle biomarkører for å forutsi klinisk utfall av lungekreft.
Den aktuelle anmeldelsen er den første systematiske vurderinger om SNPs av miRNA sekvenser og bindingsseter i lungekreft. I denne studien, det primære målet var å evaluere foreningen styrke felles miRNA-SNPs med mottakelighet for lungekreft. Og sekundært mål ble systematisk gjennom aktuelle studier om miRNA-SNPs og risiko eller klinisk utfall av lungekreft og vurdere nivået av bevis ved hjelp av GRADE profiler.
Metoder
Søke Strategi
Kvalifiserte studier ble hentet ved å søke elektroniske databaser. Et omfattende søk av store databaser ble gjennomført, dvs. PubMed, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) og SinoMed (CBM) ble søkt. Følgende stikkord og medisinske underoverskrifter ble brukt, «microRNAs», «lunge svulster» og «enkeltnukleotidpolymorfi». Alternative stavemåter ble også vurdert. Den siste søk ble utført 3. desember 2012, og det var ingen grense for språk.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Kvalifiserte studier ble valgt av to korrekturlesere (Chen og Xu) uavhengig i henhold til følgende inklusjonskriterier: 1) å undersøke miRNA-SNPs og risikoen for lungekreft eller klinisk utfall; 2) publiserte fulltekstartikler. Etter primærscreening av titler og sammendrag, ble fulltekstartikler hentet og videre vurdering for valgbarhet. De to korrektur nådd enighet om hver undersøkelse.
Data Extraction
To anmeldere (Chen og Xu) hentet data fra gyldige studier i duplikat med en standard datainnsamling form, og nådde enighet på hver punkt. Følgende data ble hentet: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, land, etnisitet, antall deltakere, sammenligning modell, og odds ratio (OR) eller hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervall (CI). For studier som undersøker SNPs av miRNA sekvenser og risikoen for lungekreft, var detaljert genotype også samlet inn. Etnisitet utforkjøringer var bare klassifisert som europeisk og asiatisk. I studien rapportert av Nelson og medarbeidere [21], ingen puls eller 95% CI’er var tilgjengelig, således HR og 95% konfigurasjons ble estimert fra Kaplan-Meier-kurver ved bruk av metoden foreslått av Tierney et al [22].
metodisk Quality Assessment
To metodiske kvalitet skalaer ble vedtatt for å vurdere kvaliteten på utvalgte studier. For studier om miRNA-SNPs og risikoen for lungekreft, en kvalitetsskala ( «Table S2: Metodisk kvalitet vurderingsskala for risiko») rapportert av tidligere meta-analyse [19] ble brukt. For studier om overlevelse av lungekreft og miRNA-SNPs, en annen kvalitet skala (modifisert fra forrige undersøkelse [23], «Table S3: Metodisk kvalitetsvurdering skala for å overleve») ble brukt. Kvalitet score til begge skalaene variere fra 0 til 10, og en høy score indikerer god kvalitet. Metodiske kvaliteten av godkjente studier ble vurdert av to etterforskere uavhengig (Shen og Ye).
GRADE Quality Assessment
GRADE profiler (versjon 3.6) ble vedtatt å gradere kvaliteten på bevis for hver enkelt forening. Faktorer de ville oppgradere (stor effekt, plausible konfunderende, og doserespons) og nedgradere (risiko for bias, inkonsekvens, indirectness, upresishet, og publikasjonsskjevhet) kvaliteten på bevis ble evaluert. To etterforskere (Shen og Ye) vurderte kvalitet uavhengig av hverandre og løses uenighet ved diskusjon.
Statistical Analysis
ORS og 95% CI’er ble beregnet til å estimere sammenhengen styrke felles miRNA-SNPs med lungekreft fare. For lungekreft, ble data syntese utført for 5 vanlige SNPs av miRNA (miRNA-196a2 rs11614913, miRNA146a rs2910164, miRNA149 rs2292832, miRNA-605 rs2043556 og miRNA499 rs3746444), men kvantitativ syntese ble ikke utført for prognosen med begrensede data. En rekke 4 sammenligning modeller ble utført for hver SNP, nemlig homozygot sammenligning (M1: AA vs aa), heterozygot sammenligning (M2: Aa vs. aa), dominerende modellen (M3: AA /Aa vs. aa), og recessive modell (M4: AA vs AA /aa) (A: variant allel, en: wild allel). Tilfeldig effekt modell (DerSimonian-Laird metode) ble vedtatt i hver sammenligning for å minimere bias, om begrenset antall studier. En 95% KI uten 1for OR indikerte en signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft. Heterogenitet mellom studiene ble testet med kji-kvadrat basert Q test og en P 0,1 indikerte betydelig heterogenitet [24]. Gitt begrenset antall studier som inngår i data syntese, undergruppeanalyse og sensitivitetsanalyse ble ikke utført. Publikasjonsskjevhet ble testet av Begg test og Egger «test og en P-verdi mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant [25].
Alle P-verdiene var to-side. Alle statistiske analyser ble beregnet med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA).
Resultater
Valg av utvalgte studier
En totalt 135 poster var hentet fra databaser. Etter primær screening av titler og sammendrag ble 17 fulltekstartikler videre vurdering for valgbarhet. To artikler ble ekskludert på grunn av å være abstrakt [26] og ikke om miRNA-SNPs [27]. Således 15 utvalgte studier [4] – [7], [20], [21], [28] – [36] ble hentet og gjennomgått og fire av dem [4] – [7] ble inkludert i kvantitativt syntese (vist i figur 1).
kjennetegn på kvalifisert Studies
Tabell 1 viser egenskapene til utvalgte studier. Som vist, ble 12 av 15 studier utført i asiatiske befolkningen og bare tre studier [20], [21], [29] ble utført i europeiske befolkningen, noe som kan føre til et avvik på etnisitet. Utvalgsstørrelser av inkluderte studiene var tilstrekkelig med unntak av en studie rapportert av Ding et al [30]. Alle studiene var av høy metodisk kvalitet med en gjennomsnittlig kvalitet score på 8,5.
Association styrke for miRNA-SNPs og Lung Cancer
I alt 27 miRNA-SNPs ble rapportert i dagens studier og 10 av dem hadde en signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft eller overlevelse.
Fem vanlige SNP’er forekom i miRNA sekvenser ble inkludert i kvantitativt syntese, og detalj resultatene er vist i tabell 2. miRNA-196a2 rs11614913 polymorfisme har blitt demonstrert med økt risiko for mange kreftformer, men kun tre studier [4] – [6] undersøkt rs11614913 polymorfisme og risikoen for lungekreft. Ved å samle kvalifiserte data, fant vi at den varianten C allelet økt mottakelighet for lungekreft i homozygot sammenligning (OR = 1,299, 95% KI: 1,096 til 1,540, p
heterogenitet = 0,895) og dominerende modellen (OR = 1,217, 95 % KI: 1,041 til 1,421, p
heterogenitet = 0,281, p
Begg = 0,296, p
Egger = 0,094; figur 2). Men ifølge GRADE profiler, kvaliteten på denne foreningen var lav. Ingen signifikant sammenheng med risikoen for lungekreft ble oppdaget for miRNA-149 rs2292832 (dominerende modellen, OR = 1,068, 95% KI: 0,913 til 1,248, p
heterogenitet = 0,975), miRNA-146a rs2910164 (dominerende modellen, OR = 1,052 , 95% KI: 0,878 til 1,259), miRNA-499 rs3746444 (dominerende modellen, OR = 0,956, 95% KI: 0.788-1.161), eller miRNA-605 rs2043556 (dominerende modellen, OR = 0,840, 95% KI: 0.587- 1,203). Ingen bevis for publikasjonsskjevhet ble oppdaget.
Estimert ved tilfeldig-effekt modellen (CC + CT vs TT).
Hu og kolleger [31] undersøkte sammenhengen mellom vanlige SNPs av mirnas (miRNA-196a2 rs11614913, miRNA-149 rs2292832, miRNA-146a rs2910164, og miRNA-499 rs3746444) og langsiktig overlevelse av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). De fant rs2910164 og rs11614913 var assosiert med overlevelse og kvaliteten på denne foreningen var lav i henhold til GRADE pofiler (tabell 3). Men prediktiv rolle miRNA-196a2 rs11614913 polymorfisme skilte mellom NSCLC og småcellet lungekreft (SCLC). Zhan og kolleger [28] evaluert prediktiv verdi av rs11614913 polymorfisme i SCLC. Zhan [28] observerte ikke en signifikant sammenheng med rs11614913 polymorfisme med respons på kjemoterapi i SCLC (OR = 0,88, 95% KI: 0,50 til 1,55); men kan rs11614913 polymorfisme forutsi generell toksisitet (OR = 1,73, 95% KI: 1,10 til 2,71).
Andre SNPs av miRNAs ble også undersøkt. Hu et al [32] identifisert en roman SNPs av miRNA (MIR-30c-en rs928508) i kinesiske befolkningen, som ble assosiert med overlevelse i NSCLC. Yoon et al [35] utforsket den prognostiske betydningen av flere miRNA polymorfismer i resected NSCLC, og bare MIR-146a rs2910164 var av prediktiv verdi. Disse to studiene ble utført i Asia befolkningen og kvaliteten på bevisene var lav.
Flere SNPs av miRNA bindingsseter ble studert og signifikant sammenheng med følsomhet og overlevelse ble identifisert. Totalt 6 SNPs i miRNA bindingsseter ble funnet i forbindelse med lungekreft eller overlevelse så langt (tabell 3), men bare foreningen av rs3134615 (3’UTR av MYCL1 ELLER = 2,08; 95% KI: 1,39 til 3,12) hadde en moderat kvalitet [33] (Tabell 3). Spesielt, gener der polymorfismer av bindingssteder skjedd er onkogener eller involvert i DNA reparasjon veier. For eksempel er REV3L ansvarlig for DNA reparasjon [36] og MYCL1 er medlem av MYC onkogener familie [33]. I tillegg kan disse polymorfismer påvirke genet funksjoner og protein uttrykk, som var i tråd med prediktiv rolle disse miRNA-SNPs.
Chin et al [20] identifisert en polymorfisme i 3’UTR av KRAS (LCS6) og LCS6 polymorfisme økt kreftrisiko lunge i lavdose røykere (GRADE kvaliteten på bevis, lav), men denne foreningen var ikke signifikant i generelle befolkningen (GRADE kvaliteten på bevis, svært lav). Deretter Nelson og kolleger [21] undersøkte LCS6 polymorfisme og overlevelse av lungekreft og klarte ikke å finne noen signifikant sammenheng (HR = 0,99, 95% KI: 0,56 til 1,74). Forbløffende nok disse to studier om LCS6 polymorfisme ble begge gjennomført i Europa befolkningen, og LCS6 polymorfisme er ikke validert i andre etnisiteter.
Hver av de 6 SNPs i miRNA bindingssteder ble rapportert i én studie, og på grunn av unøyaktigheter, kan disse studiene ikke gir bevis på høy kvalitet.
Diskusjoner
i denne første omfattende systematisk gjennomgang om miRNA-SNPs i lungekreft, identifiserte vi 15 genetiske assosiasjonsstudier på dette tema og vurdere kvaliteten av bevis for 27 miRNA-SNPs. Metodiske kvaliteten av godkjente studier var tilstrekkelig og GRADE profiler foreslo at foreningen nivået av de fleste miRNA-SNPs var lav, med unntak av rs3134615 polymorfisme i 3’UTR av MYCL1 [33] (moderat).
Mange studier har undersøkte vanlige SNPs av miRNA og risiko for ulike typer kreft. I denne studien fant vi polymorfisme av miRNA-196a2 økte risikoen for lungekreft i homozygot sammenligning (OR = 1,299, 95% KI: 1,096 til 1,540) og dominerende modellen (OR = 1,217, 95% KI: 1,041 til 1,421). Og polymorfismer av miRNA-146a, Miran-149, og miRNA-499 viste ingen signifikant sammenheng, men endret risiko ble observert i andre kreftformer. Men i studien av Hu et al [31], polymorfismer av miRNA-149 og miRNA-196a2 var signifikant korrelert med langsiktig overlevelse av NSCLC. I tillegg Zhan og kolleger [28] viste at miRNA-196a2 rs11614913 kunne forutsi generell toksisitet av kjemoterapi i NSCLC. Disse resultatene tyder på at miRNA-196a2 rs11614913 polymorfismer kan være en potensiell biomarkør for risikoen for lungekreft og klinisk utfall av NSCLC.
Seks SNPs i bindingsstedene for miRNA ble hentet fra utvalgte studier og alle av dem var assosiert med følsomhet for eller overlevelse av lungekreft. Men bare rs3134615 (3’UTR av MYCL1) viste moderat kvalitet [33], som fremhever rollen rs3134615 som en potensiell biomarkør i SCLC. Som få studier undersøkt genetisk variasjon i SCLC, den polymorfisme av MYCL1should ytterligere validert i ulike etniske grupper med en stor utvalgsstørrelsen. Ding og kolleger identifisert en SNP ved rs16917496, den 3’UTR av SET8 [30], og fant det forbundet med overlevelse av SCLC. Forbløffende nok SET8, en metyltransferase, modulerer p53 uttrykk [37]. I tillegg den prognostiske verdien av KRT81 rs3660 polymorfisme ble mer markert i plateepitelkreft [29]. Selv om foreningen nivået KRT81 rs3660 og SET8 rs16917496 var lav i henhold til GRADE profiler, videre studier er warrant.
Disse SNPs av miRNA bindingsseter ble plassert i onkogener eller kritiske gener involvert i DNA-reparasjon veier. Disse genene er avgjørende for kreftutvikling og integritet genom. Basert på funksjonene i disse verts gener, kan vi antyde at andre SNPs i 3’UTR av onkogener eller DNA reparasjonsgener ville være mulig for prediktiv verdi for kreftrisiko eller overlevelse.
Basert på vår systematiske, noen svakheten med dagens studier ble identifisert. Ved første foreningen nivå identifisert av aktuelle studiene var lav på grunn av unøyaktighet i henhold til GRADE profiler. I tillegg var de fleste SNP’er identifisert ved en enkelt undersøkelse, og ingen ytterligere validering var tilgjengelig. Dernest ble de fleste studier utført i asiatiske befolkningen og bare tre studier [20], [21], [29] og 2 SNPs ble utført i europeisk polulation. Videre er fra 7 studier [20], [21], [29], [30], [33], [34], [36] om SNP’er av miRNA bindingsseter, bare en studie [33] rapporterte ubetydelig korrelasjon med lunge kreft overlevelse, noe som indikerte eksistensen av publikasjonsskjevhet.
i konklusjonen, identifiserte vi 10 SNPs av miRNA sekvenser eller bindingsseter som var knyttet til risikoen for lungekreft eller overlevelse. Men kvaliteten på bevis var lav i henhold til GRADE profiler. Svakhet av aktuelle studier ble stresset og translasjonell potensialet av miRNA-196a2 rs11614913 og MYCL1rs3134615 ble også diskutert.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0061008.s001 plakater (DOC)
Tabell S2. .
Metodisk kvalitet vurderingsskala for risiko
doi: 10,1371 /journal.pone.0061008.s002 plakater (DOC)
tabell S3.
Metodisk kvalitetsvurdering skala for å overleve
doi:. 10,1371 /journal.pone.0061008.s003 plakater (DOC)
