Abstract
Bakgrunn
Polymorfisme i APEX nuklease (multifunksjonell DNA-reparasjon enzym) 1 genet (
APEX1
) kan være involvert i kreftutvikling ved å påvirke DNA reparasjon. Vi forsøkte å oppsummere tilgjengelige data på foreningen av
APEX1
Asp148Glu (rs1130409) polymorfisme med risikoen for flere typer kreft via en meta-analyse.
metoder og resultater
I alt 58 kvalifiserte artikler inkludert 22,398 kreftpasienter og 26,505 kontroller ble analysert, og dataene ble hentet uavhengig av to etterforskere. Analyser av hele datasettet indikerte en marginalt signifikant sammenheng av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med kreft risiko under allel (odds ratio (OR) = 1,05; 95% konfidensintervall (95% CI): 0,99 til 1,11; P = 0,071), dominant (OR = 1,09; 95% CI: 01.01 til 01.17; P = 0,028), og heterozygot genotypisk (OR = 1,08; 95% CI: 01.01 til 01.16; P = 0,026) modeller, med betydelig heterogenitet og publikasjonsskjevhet. I subgruppeanalyser av krefttype, med en Bonferroni korrigert alfa på 0,05 /6, ble signifikant sammenheng observert for magekreft under både dominant (OR = 1,74; 95% KI: 1,2 til 2,51; P = 0,003) og heterozygot genotypisk (OR = 1,66; 95% CI: 01.02 til 02.31; p = 0,002) modeller. I subgruppeanalyse etnisitet, ble risikoestimater utvidet i kaukasiere, spesielt under dominant (OR = 1,11; 95% KI: 1,0 til 1,24; P = 0,049) og heterozygot genotypisk (OR = 1,11; 95% KI: 0,99 til 1,24; P = 0,063) modeller. Ved å studere design, var det ingen signifikante forskjeller mellom befolkningsbaserte og sykehus-baserte studier. I subgruppeanalyse utvalgsstørrelsen, ble risikoestimater bemerkelsesverdig overvurdert i små studier, og ingen betydning ble nådd i store studier unntatt under heterozygot genotypiske modellen (OR = 1,23; 95% KI: 1,06 til 1,43; P = 0,006, signifikant på Bonferroni korrigert alfa på 0,05 /2). Av kvalitetspoeng, estimater risiko, riktignok betydnigsløst, var høyere i lav kvalitet studier enn i studier av høy kvalitet. Videre meta-regresjonsanalyse ikke klarte å identifisere eventuelle medvirkende confounders for de tilknyttede risikoestimater.
Konklusjoner
Våre funn tyder på at
APEX1
Asp148Glu polymorfisme kan være en genetisk risikofaktor for utvikling av magekreft. Videre undersøkelser på store populasjoner er garantert
Citation. Hu D, Lin X, Zhang H, Zheng X, Niu W (2013) APEX Nuclease (Multifunksjonell DNA Repair Enzyme) en Gene Asp148Glu Polymorphism og kreftrisiko: A Meta-Analysis Involvering 58 artikler og 48903 deltakere. PLoS ONE 8 (12): e83527. doi: 10,1371 /journal.pone.0083527
Redaktør: Steven George Rozen, Duke-NUS, Singapore
mottatt: May 16, 2013; Godkjent: 05.11.2013; Publisert: 12.12.2013
Copyright: © 2013 Hu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av Science Foundation Natural i Fujian-provinsen (2012J01328). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Polymorfisme i APEX nuklease (multifunksjonelle DNA-reparasjon enzym) 1 genet (
APEX1
) kan være involvert i kreftutvikling ved å korrigere DNA-skade [1].
APEX1
koder de store apurinic /apyrimidinic endonuklease i humane celler, og tap av baser i apurinic /apyrimidinic kan vanligvis blokkere fremdriften av DNA replikasjon apparater og forårsake mutasjoner. Derfor er de genetiske defekter ansvarlig for reparasjon kapasiteten til
APEX1
ofte ansett som den logiske kandidater til sine funksjonelle undersøkelser. Det er verdt å merke seg at en enkelt overgang av 1349
th basepar T-allelet til G allel, indusere substitusjon av 148
th aminosyre aspartat (Asp) til glutamat (Glu) (Asp148Glu, rs1130409), i 5
th exon av
APEX1
, har blitt omfattende undersøkt i forbindelse med et bredt spekter av cancere, slik som lungecancer, brystcancer, og blærekreft [2-4]. Resultatene av de enkelte forening studier i litteraturen, men er ofte kontroversielle og mangelfulle. Tar lungekreft som et eksempel,
APEX1
148Glu allele var en risiko givende faktor i kaukasiere [5], men en risikoreduserende faktor i asiater [6]. Som en påminnelse, kan denne mangelen på konsistens tilskrives tilstedeværelse av genetisk heterogenitet på tvers av etniske befolkningsgrupper, størrelser utilstrekkelig prøve involvert, og muligens ukontrollerte konfunderende effekter. For å belyse disse spørsmålene og til å generere mer informasjon, søkte vi å oppsummere tilgjengelige data på foreningen av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med alle typer kreft fra både engelsk og kinesisk litteratur via en meta-analyse, og videre til å utforske mulige kilder til mellom-studie heterogenitet og mulige eksistensen av publikasjonsskjevhet.
Metoder
Meta-analyse av observasjonsstudier utgjør spesielle utfordringer på grunn av sine iboende skjevheter og avvik i studere design. Vi har derfor gjennomført denne meta-analyse i henhold til retningslinjer fastsatt av meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (MOOSE) uttalelse [7] (Se Sjekkliste S1).
Søkestrategi
Fire databaser inkludert PubMed, EMBASE (Excerpta Medica database), Wanfang (https://www.wanfangdata.com.cn), og CNKI (China National Kunnskap Infrastruktur, https://www.cnki.net) var søkte på 1 mai 2013 for observasjonsstudier som undersøker sammenhengen mellom
APEX1
Asp148Glu polymorfisme og alle typer kreft. Subject begreper som brukes for søket var: «apurinic /apyrimidinic «,» APE1 «,»
APEX1
«,» kreft «,» svulst «,» svulst «, kombinert med» gen «,» polymorfisme «, «variant», «mutasjon», «allel», eller «genotype». Referanselistene til alle hentet artikler samt de av vurderinger på det samme emnet ble også søkt å identifisere de ekstra manglende artikler. Søker resultater ble begrenset til studier med en case-control design og artikler publisert i engelsk eller kinesisk språk.
Study utvalg
To etterforskere (Dan Hu og Wenquan NIU) uavhengig oppnådd full tekster av potensielt kvalifiserte artikler på grunnlag av sine titler og sammendrag. For å unngå dobbelttelling av deltakerne rekruttert i mer enn én publikasjon, ble artikkelen forfattere sendt for undersøkelse når det er nødvendig. Ved mer enn en publikasjon fra samme studiepopulasjonen, ble data fra den nyeste eller den mest komplette publikasjonen hentet.
Inklusjons /eksklusjonskriterier
Våre analyser ble begrenset til studiene som strengt oppfylt følgende inklusjonskriterier (alle punkter må være oppfylt for inkludering): (1) klinisk endepunkt (avhengig variabel): alle typer kreft; (2) studiedesign: enten retrospektiv eller nestet case-control design; (3) uavhengige variabler: genotypen og /eller allel tellinger av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme. Studiene ble ekskludert (ett poeng var nok for utelukkelse) hvis de undersøkte progresjon, alvorlighetsgrad, fenotype modifikasjon, og responsen på behandling eller overlevelse, så vel som om de var konferanse abstracts, kasuistikker eller serier, ledere, narrative anmeldelser og de ikke-engelske og ikke-kinesiske artikler.
data~~POS=TRUNC utvinning
dataene ble hentet fra alle kvalifiserte artikler uavhengig av to forskere (Dan Hu og Wenquan Niu) i henhold til en standardisert Excel-mal (Microsoft Corp, Redmond, Washington). Avvikene ble løst ved diskusjon og gjennomgang av originalartikler, og en enighet ble nådd endelig.
Dataene ble samlet på den første forfatter, utgivelsesår, etnisitet av studiepopulasjonen, krefttype, studiedesign , case-control status, de genotyper /alleler av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme mellom pasienter og kontroller, og de demografiske data, hvis tilgjengelig, inkludert alder, kjønn, røyking og drikking.
kvalitets~~POS=TRUNC vurdering
studiekvalitet ble evaluert ved hjelp av en kvalitetsvurdering poengsum utviklet for genetiske assosiasjonsstudier av Thakkinstian og kolleger [8]. Totalt score varierer fra 0 (verste) til 12 (best). Kriteriene for kvalitetsvurdering av genetiske assosiasjoner mellom
APEX1
Asp148Glu polymorfisme og kreft er beskrevet i tabell S1.
Statistiske analyser
I denne meta-analysen, fire genetisk modeller av arv ble utført for
APEX1
Asp148Glu polymorfisme inkludert allel modellen (148Glu allelet versus 148Asp allelet), dominerende modellen (148Glu /148Glu genotype pluss 148Glu /Asp genotype versus 148Asp /Asp genotype), homozygot (den 148Glu /148Glu genotype versus 148Asp /Asp genotype) og heterozygot (det 148Glu /Asp genotype versus 148Asp /Asp genotype) genotypiske modeller
den tilfeldig effekt modellen ved hjelp av DerSimonian Laird metoden ble benyttet til å beregne vektet odds ratio (ORS) og tilsvarende 95% konfidensintervall (95% CIS). Heterogenitet mellom studiene ble evaluert av χ
2 test, og ble kvantifisert ved inkonsekvens indeks (
Jeg
2) statistikk, som går fra 0% til 100%, og er definert som den prosent av den observerte mellom-studie variasjon som skyldes heterogenitet snarere enn en tilfeldighet.
Forhåndsdefinert subgruppeanalyser ble utført a priori henhold til krefttype, etnisitet av studie populasjoner (kaukasiske, asiatisk, afrikansk-amerikaner, eller blandet), studiedesign (populasjonsbasert eller sykehusbasert), den totale utvalgsstørrelsen ( 300 fag eller ≥300 fag), og kvaliteten score (poengsum 7 eller poengsum ≥7). For en viss kreft, ble dataene presentert og oppsummert hvis det var tre eller flere uavhengige studier som følger genotypen eller allel teller i Asp148Glu polymorfisme mellom pasienter og kontroller.
Meta-regresjon analyser ble utført for å estimere hvilken grad ulike studienivå variabler, som alder, røyking, drikking og kvalitetspoeng, forklarte potensialet heterogenitet samlede effektestimater av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme på kreftrisiko.
i tillegg Egger test, publikasjonsskjevhet ble evaluert ved trim-og-fill-metoden, noe som kan anslå antall og utfall av teoretisk mangler studier på grunn av publikasjonsskjevhet. P 0,05 ble ansett som statistisk signifikans, med unntak av
Jeg
2 og Egger statistikk, som signifikans ble definert som P 0,10 [9]. Alle statistiske analyser ble utført av STATA programvare (StataCorp, TX, versjon 11.2 for Windows).
Resultater
Kvalifiserte artikler
Et flytdiagram skjematisk fremstilling av prosessen med artikkelen utvalg med spesifikke årsaker er presentert i Figur 1. i alt ble 413 potensielt relevante artikler identifisert etter det første søket, og 58 av dem ble ansett som kvalifisert etter å ha påført ytterligere inkludering /eksklusjonskriterier [3-6,10-63]. Alle kvalifiserte artikler, inkludert 52 artikler skrevet på engelsk og 6 artikler i kinesisk [39,48,51,52,55,57], ble publisert mellom år 2003 og 2013. Fordi fem artikler tilgjengelig data av etnisitet, to av krefttype , og to av tilstedeværelsen av overgangsalderen, var det 68 uavhengige populasjoner for sammenligninger i siste analysene.
Studie egenskaper
baseline karakteristika av alle kvalifiserte populasjoner er vist i tabell 1, og genotypen fordelinger og allelfrekvenser av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme mellom kreftpasienter og kontroller av alle kvalifiserte populasjoner er presentert i Tabell S2. Av 68 kvalifiserte populasjoner, 14 ble gjennomført for lungekreft, 10 for tykktarmskreft, 9 for blærekreft, 8 for brystkreft, 6 for prostatakreft, 4 for magekreft, 2 for kreft i bukspyttkjertelen, to for hode og nakke kreft, 2 for leukemi kreft, og en for melanom, galleveier, cervical, esophageal, skjoldbruskkjertelen, hepatocellulær, gioma, cervical, nyre-, endometrical karsinom, og prostatakreft, henholdsvis. Kvalitets score av alle 68 populasjoner varierte fra 3 til 12, med en middelverdi på 6,9 (standardavvik: 1,92). Videre var det 30 bestander som involverer kaukasiere, 29 involverer asiater, 4 involverer afrikansk-amerikanere og fem involverer de blandede bestander. Det var 27 bestander gjennomført på en populasjonsbasert design og 41 på en sykehusbasert design. 32 av 68 populasjoner (47,1%) hadde den totale utvalgsstørrelsen (summen av pasienter og kontroller) lik eller større enn 300 deltakere i denne meta-analysen.
Førsteforfatter (år)
Quality scorer
krefttype
Etnisitet
design
Utvalgsstørrelse størrelse~~POS=HEADCOMP
Alder (år)
Skaper
Controls
Cases
Controls
Misra RR et al (2003) 5LungCaucasianPopulation3153156059Popanda O et al (2004) 7LungCaucasianHospital4634606155Ito H et al (2004) 9LungAsianHospital17844962.962.6Chen L et al (2005) 6ProstateAfrican-AmericansPopulation1241166459Chen L et al (2005) 6ProstateCaucasianPopulation2282196462Shen M et al (2005) 5LungAsianPopulation1191135555Broberg K et al (2005) 6BladderCaucasianPopulation631586969Zienolddiny S et al (2006) 9LungCaucasianPopulation3434136560Zhang Y et al (2006) (menopause) 7BreastCaucasianPopulation839679NANAZhang Y et al (2006) (Premenopausal) 7BreastCaucasianPopulation587434NANATerry PD et al (2006) 6BladderMixedHospital23921565.763.3Moreno V et al (2006) 10ColorectalCaucasianHospital359312NANALi C et al (2006) 6MelanomaCaucasianHospital602603NANALi J et al (2006) 6PancreaticMixedHospital384357NANALi C et al (2007) 6Head og neckCaucasianHospital830854NANAHuang M et al (2007) 5BladderCaucasianHospital59659063.9462.77Figueroa JD et al (2007) 7BladderCaucasianHospital115011496665De Ruyck K et al ( 2007) 6LungCaucasianHospital1101106261Berndt S et al (2007) 11ColorectalMixedPopulation767773NANABerndt S et al (2007) 11ColorectalCaucasianPopulation720725NANAChang JS et al (2008) 5LungMixedPopulation11329965.8566.3Chang JS et al (2008) 5LungAfrican-AmericansPopulation25528063.5161.81Zhu R et al (2008) 5LeukaemiaAsianHospital105108NANATse D et al ( 2008) 8EsophagealCaucasianHospital3124546464Smith TR et al (2008) 7BreastCaucasianHospital33641657.458.7Smith TR et al (2008) 7BreastAfrican-AmericansHospital637857.458.7Shekari M et al (2008) 6CervicalAsianHospital13818048.5548.81Pardini B et al (2008) 7ColorectalCaucasianHospital53253258.557.4Mitra AK et al (2008 ) 5BreastAsianPopulation155235NANAKasahara M et al (2008) 6ColorectalAsianHospital6812167.367.4Huang WY et al (2008) 7Biliary tractAsianPopulation411786NANAChiang FY et al (2008) 7ThyroidAsianHospital28346945.343.9Andrew AS et al (2008) 8BladderCaucasianHospital10291281NANASangrajrang S et al (2008) (menopause) 9BreastAsianHospital2391804845.3Sangrajrang S et al (2008) (Premenopausal) 9BreastAsianHospital2682454845.3Narter KF et al (2009) 4BladderCaucasianHospital834563.4359.98Lu J et al (2009) 9LungAsianPopulation500517NANALo YL et al (2009) 7LungAsianHospital73073060.7760.8Liu Y et al (2009) 7GliomaCaucasianPopulation373365NANAGangwar R et al (2009 ) 7BladderAsianHospital2062505957.8Agachan B et al (2009) 3LungCaucasianHospital986751.2648.81Ji L et al (2009) 4HepatocellularAsianHospital500507NANAYe CC et al (2010) 6ColorectalAsianHospital12315860.9NAWang M et al (2010) 6BladderAsianHospital23425363.562.9Palli D et al (2010) 9GastricCaucasianPopulation31454868.855.5Osawa K et al (2010) 6LungAsianHospital10412066.367.3Jelonek K et al (2010) 5ColorectalCaucasianHospital103153NANAJelonek K et al (2010) 5Head og neckCaucasianHospital104110NANAJelonek K et al (2010) 5BreastCaucasianHospital91412NANABrevik A et al (2010) 5ColorectalCaucasianPopulation304359NANACanbay E et al (2010) 7GastricCaucasianPopulation5024760.0752.8Agalliu I et al (2010) 9ProstateCaucasianPopulation13081266NANAAgalliu jeg et al (2010) 9ProstateAfrican-AmericansPopulation14985NANAWang MM et al (2010) 6CervicalAsianHospital30630646.8446.04Huang LZ et al (2011) 6LeukaemiaAsianHospital415519NANALi Z et al (2011) 10LungAsianHospital45544359.6858.39Kuasne H et al (2011) 4ProstateMixedHospital17217265 .6463.86Gu D et al (2011) 7GastricAsianHospital33836261.7662.46Cao Q et al (2011) 6RenalAsianHospital61263256.956.7Canbay E et al (2011) 9ColorectalCaucasianPopulation7924760.2259.73Deng Q et al (2011) 4LungAsianPopulation3153155958Zhonghua L et al (2011) 5GastricAsianHospital12615658.753.1Nakao M et al (2012) 9PancreaticAsianPopulation1851465NANAMittal RD et al (2012) 9ProstateAsianPopulation1952506664.7Mittal RD et al (2012) 9BladderAsianPopulation212250NANAMandal R et al (2012) 12ProstateAsianPopulation19222462.659.1Cincin Z et al (2012) 4Endometrial carcinomaCaucasianHospital10415856.253.71Li Y et al (2013) 6ColorectalAsianHospital45163159.457Table 1. baseline karakteristikker av studien populasjoner analyseres i denne meta-analysen
Forkortelser:. NA, ikke tilgjengelig. CSV Last ned CSV
Generelt analyserer
Analyser av hele datasettet indikerte en marginalt signifikant sammenheng av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med kreft risiko under allel (OR = 1,05; 95% CI: 0,99 til 1,11; P = 0,071), dominant (OR = 1,09; 95% CI: 01.01 til 01.17; P = 0,028), og heterozygot genotypisk (OR = 1,08; 95% CI: 01.01 til 01.16; P = 0,026) modeller, med høye sannsynligheten for heterogenitet (
jeg
henholdsvis 2 = 70,6%, 67,1% og 59,5%, alle P 0,0005 fra χ
2 test) (tabell 2 og tabell 3). Videre sannsynligheten for publikasjonsskjevhet var høy som reflekteres av både den Egger tester og trim-and-fi ll trakt tomter for disse tre modellene (figur 2). Vi regner med at det var henholdsvis 10, 11 og 10 mangler uavhengige populasjoner for å gjøre trakt tomter symmetrisk henhold allel, dominerende, og heterozygote genotypiske modeller.
Grupper /undergrupper
Antall studier (saker /kontroller)
Allelic modell
Dominant modell
OR; 95% KI; P
Jeg
2 (P)
P
Egger
OR; 95% KI; P
Jeg
2 (P)
P
Egger
Totalt estimates68 (22398/26505) 1.05; 0,99 til 1,11; 0.07170.6% ( 0,0005) 0.0491.09; 01.01 til 01.17; 0.02867.1% ( 0,0005) 0.003Cancer typeLung cancer14 (4007/4513) 1,06; 0,95 til 1,19; 0.32566.8% ( 0,0005) 0.0181.1; 0,93 til 1,3; 0.26867.6% ( 0,0005) 0.01Colorectal cancer10 (3459/3978) 1.07; 0,94 til 1,22; 0.32572.2% ( 0,0005) 0.8141.2; 0,97 til 1,49; 0.10175.2% ( 0,0005) 0.681Bladder cancer9 (3618/3918) 0,99; 0,92 til 1,06; 0.7013.4% (0,406) 0.4810.99; 0,89 til 1,11; 0.90310.4% (0,348) 0.058Breast cancer8 (2546/2655) 1,03; 0,88 til 1,21; 0.69569.3% (0,002) 0.681.05; 0,82 til 1,34; 0.70471.8% (0,001) 0.681Prostate cancer6 (2122/2046) 1.08; 0,98 til 1,2; 0.115.7% (0,38) 0.1031.13; 0,95 til 1,35; 0.17228.9% (0,218) 0.191Gastric cancer4 (803/1311) 1.42; 1,09 til 1,84; 0.00971.0% (0,016) 0.161.74; 1,2 til 2,51; 0.00364.9% (0,036) 0.082EthnicityCaucasian30 (12044/13249) 1,06; 0,99 til 1,13; 0.11666.5% ( 0,0005) 0.0221.11; 1,0 til 1,24; 0.04967.8% ( 0,0005) 0.011Asian29 (8161/10945) 1,03; 0,64 til 1,14; 0.50878.8% ( 0,0005) 0.6171.05; 0,93 til 1,19; 0.43871.6% ( 0,0005) 0.076African-American4 (573/546) 1,03; 0,86 til 1,22; 0.7620.0% (0,578) 0.560.98; 0,77 til 1,25; 0.8680.0% (0,507) 0.461Mixed5 (1620/1765) 1.07; 0,92 til 1,23; 0.37544.1% (0,128) 0.6371.2; 0,95 til 1,53; 0.13254.2% (0,068) 0.802Study designPopulation-based27 (8984/11489) 1,04; 0,97 til 1,11; 0.25553.7% (0,001) 0.0541.10; 0,99 til 1,22; 0.08560.9% ( 0,0005) 0.035Hospital-based41 (13414/15016) 1.05; 0,98 til 1,14; 0.18776.7% ( 0,0005) 0.251.08; 0,97 til 1,19; 0.14870.8% ( 0,0005) 0.039Sample size≥300 participants32 (17084/18154) 0,99; 0,94 til 1,04; 0.66763.2% ( 0,0005) 0.0710.99; 0,93 til 1,06; 0.83450.2% (0,001) 0,509 300 participants36 (5314/8351) 1.16; 01.05 til 01.03; 0.00673.5% ( 0,0005) 0.0161.26; 1,08 til 1,47; 0.00373.1% ( 0,0005) 0.003Quality score≥734 (13846/16752) 1,03; 0,98 til 1,08; 0.23846.0% (0,0085) 0.2021.06; 0,98 til 1,14; 0.15249.1% (0,001) 0,061 7 (8477/9718) 1.07; 0,97 til 1,19; 0.17580.7% ( 0,0005) 0.1431.13; 0,98 til 1,3; 0.09976.8% ( 0,0005) 0.019Table 2. Samlet og undergruppe anslag på sammenslutninger av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med kreft risiko under allele og dominerende modeller
Forkortelser:. OR, odds ratio; 95% KI, 95% konfidensintervall. CSV Last ned CSV grupper /undergrupper
Homozygot genotypisk modell
Heterozygot genotypisk modell
OR; 95% KI; P
Jeg
2 (P)
P
Egger
OR; 95% KI; P
Jeg
2 (P)
P
Egger
Totalt estimates1.06; 0,96 til 1,17; 0.23662.5% ( 0,0005) 0.4891.08; 01.01 til 01.16; 0.02659.5% ( 0,0005) 0.002Cancer typeLung cancer1.07; 0,87 til 1,3; 0.53754.9% (0,009) 0.0581.11; 0,93 til 1,32; 0.2665.9% ( 0,0005) 0.008Colorectal cancer1.03; 0,8 til 1,33; 0.81565.1% (0,005) 0.1581.25; 1,0 til 1,56; 0.05574.7% ( 0,0005) 0.529Bladder cancer0.94; 0,71 til 1,26; 0.68656.5% (0,032) 0.4821.0; 0,9 til 1,11; 0.9743.3% (0,404) 0.045Breast cancer1.0; 0,78 til 1,27; 0.96743.9% (0,086) 0.6871.05; 0,82 til 1,34; 0.69767.9% (0,003) 0.703Prostate cancer1.15; 0,95 til 1,4; 0.1480.0% (0,705) 0.0011.1; 0,91 til 1,33; 0.59129.4% (0,214) 0.271Gastric cancer1.79; 1,11 til 2,89; 0.01764.2% (0,039) 0.3321.66; 01.02 til 02.31; 0.00250.7% (0,107) 0.054EthnicityCaucasian1.06; 0,94 til 1,2; 0.33254.5% ( 0,0005) 0.2131.11; 0,99 til 1,24; 0.06365.1% ( 0,0005) 0.014Asian1.04; 0,85 til 1,27; 0.72374.7% ( 0,0005) 0.6461.05; 0,94 til 1,17; 0.39658.1% ( 0,0005) 0.033African-American1.11; 0,77 til 1,61; 0.5730.0% (0,71) 0.5330.94; 0,73 til 1,22; 0.6460.0% (0,554) 0.421Mixed1.05; 0,81 til 1,36; 0.72421.2% (0,28) 0.7081.24; 0,97 til 1,58; 0.08352.1% (0,08) 0.83Study designPopulation-based1.03; 0,92 til 1,16; 0.57133.2% (0,052) 0.1511.12; 1,0 til 1,26; 0.05163.2% ( 0,0005) 0.025Hospital-based1.06; 0,92 til 1,23; 0.42671.9% ( 0,0005) 0.981.06; 0,97 til 1,16; 0.21557.1% ( 0,0005) 0.043Sample size≥300 participants1.21; 0,98 til 1,51; 0.08264.6% ( 0,0005) 0.1641.23; 1,06 til 1,43; 0.00669.1% ( 0,0005) 0,812 300 participants0.99; 0,9 til 1,09; 0.84957.3% ( 0,0005) 0.9181.01; 0,95 til 1,07; 0.79731.1% (0,05) 0.005Quality score≥71.05; 0,95 til 1,16; 0.31743.5% (0,005) 0.7361.06; 0,98 til 1,15; 0.13150.8% ( 0,0005) 0,056 71,08; 0,89 til 1,32; 0.43373.6% ( 0,0005) 0.5361.12; 0,98 til 1,27; 0.08766.6% ( 0,0005) 0.011Table 3. Samlet og undergruppe anslag på sammenslutninger av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med kreftrisiko under to genotypiske modeller
Forkortelser:. OR, odds ratio; 95% KI, 95% konfidensintervall. CSV Last ned CSV
Hollow sirkler er selve studiene som inngår i denne meta-analysen, og hele firkanter mangler studier er nødvendig for å oppnå symmetri.
Subgruppeanalyser
For å ta høyde for potensielle kilder til mellom-studie heterogenitet, et sett med forhåndsdefinert subgruppeanalyser ble gjennomført (Tabell 2, Tabell 3 og Figur S1-S5).
etter krefttype, etter Bonferroni korreksjon for multippel testing ( Bonferroni betydning terskel P = 0,05 delt på antall krefttilfeller (n = 6): P = 0,0083), ble det observert signifikant sammenheng for magekreft under både dominant (OR = 1,74; 95% KI: 1,2 til 2,51; P = 0,003) og heterozygot genotypisk (OR = 1,66; 95% CI: 01.02 til 02.31; P = 0,002) modeller, mens ingen betydning ble nådd for de andre kreftformer under etterforskning. Den heterogenitet mellom studiene var relativt lav for blære og prostata cancer
Etter etnisitet, omfanget av risikoestimater var marginalt signifikant i kaukasiere under både dominant (OR = 1,11; 95% CI:. 1,0 til 1,24; P = 0,049) og heterozygot genotypisk (OR = 1,11; 95% KI: 0,99 til 1,24; P = 0,063) modeller, mens dette betydning klarte å overleve den strenge Bonferroni korreksjon (Bonferroni betydning terskel P = 0,05 dividert med antall etniske grupper (n = 4): P = 0,0125). I asiater og afrikansk-amerikanere, var det ingen signifikant sammenheng observert i denne meta-analysen.
Ved å studere design, var det ingen signifikante forskjeller i de samlede risikoestimater mellom populasjonsbasert og sykehus-baserte studier, . med høye sannsynligheten for mellom-studie heterogenitet og publikasjonsskjevhet
Ved å sample størrelse, risikoestimater ble betydelig overvurdert i små studier (den totale utvalgsstørrelsen 300 deltakere), og ingen betydning ble nådd i store studier (den totale utvalgsstørrelsen ≥300 deltakere) under alle, men heterozygot genotypisk modell (OR = 1,23; 95% CI: 1,06 til 1,43; P = 0.006), selv etter Bonferroni korreksjon (Bonferroni betydning terskel P = 0,05 dividert på antall 2 grupper: P = 0,025). Det var moderat bevis for heterogenitet
Etter kvalitetspoeng, estimater risiko var relativt høyere i lav kvalitet studier. (Kvalitetsscore 7) enn i studier av høy kvalitet (kvalitetspoeng ≥7), og det var ingen betydning observert under alle fire genetiske modeller. Tilstedeværelsen av heterogenitet var mer tydelig i lav kvalitet studier enn i studier av høy kvalitet. Betydelig publikasjonsskjevhet ble funnet under begge dominerende og heterozygot genotypiske modeller.
Meta-regresjonsanalyser
For ytterligere å undersøke flere kilder til mellom-studie heterogenitet, bygget vi en multivariabel meta-regresjon modell som inkluderte alder, røyking, drikking og kvalitet poengsum som uavhengige variabler. Imidlertid ble det observert ingen av disse variablene for å påvirke forholdet mellom
APEX1
Asp148Glu polymorfisme og kreft mottakelighet.
Diskusjoner
Via en meta-analyse av data fra 58 artikler og på 48903 deltakere, vi undersøkt foreningen av den ikke-synonyme polymorfisme Asp148Glu i
APEX1
med kreftrisiko. Prinsippet funn av denne studien var at
APEX1
148Glu allel var forbundet med betydelig risiko for å utvikle magekreft under begge dominerende og heterozygote genotypiske modeller, selv etter Bonferroni korreksjon. Videre analyserer vår undergruppe indikerte at etnisitet kan være en underliggende årsak til heterogenitet mellom studiene. Selv om andre kilder til heterogenitet ikke lett kan utelukkes, denne studien, til vår beste overbevisning, er så langt den største meta-analyse undersøke sammenhengen av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med kreftrisiko.
Nylig, Zhou og kolleger har syntetisert data fra 32 case-control artikler om de to polymorfismer av
APEX1
, og de klarte ikke å finne noen sammenheng mellom kreftrisiko og Asp148Glu polymorfisme [64]. I motsetning funnene i denne meta-analysen støttet viktige roller i 148Glu allelet i mottakelighet for magekreft. Imidlertid bør en advarsel legges fordi risikoestimater for magekreft var basert på 803 pasienter og 1311 kontroller fra 4 uavhengige populasjoner i denne meta-analysen, kan utvalgsstørrelsen ikke være tilstrekkelig nok til å utlede en fast konklusjon. Det anbefales at for å generere robuste data, et mye større prøvesett som omfatter mer enn 1000 deltakere i hver gruppe kan være nødvendig for [65]. En stor, godt designet studie er derfor garantert å bekrefte eller avkrefte betydningen av våre funn.
Videre utvider funnene i meta-analyse av Zhou og medarbeidere [64], vi, i subgruppeanalyser, observert en marginalt signifikant sammenheng av
APEX1
Asp148Glu polymorfisme med kreftrisiko hos kaukasiere under begge dominerende og heterozygote genotypiske modeller, men ikke i asiater og afrikansk-amerikanere. En mulig forklaring på dette avviket er genetisk heterogenitet på tvers av etniske grupper. For eksempel i denne meta-analyse er gjennomsnittlig frekvens av
APEX1
148Glu allel var 34,82% i asiatiske kontroller, men var så overmåte høyt som 45,21% i kaukasiske kontroller. Generelt er genetisk heterogenitet en uunngåelig problem på noen sykdom identifikasjon strategi. Dette etnisitet spesifikk effekt tyder på at ulike genetiske bakgrunn kan forklare dette avviket, eller at ulike populasjoner kan ha ulike koblingsulikevekt mønstre på grunn av den evolusjonære historien. Som sådan, er det nødvendig å bygge en database hos mottagelige gener og polymorfismer innblandet i kreftutvikling i hver etnisk gruppe
Å søke flere kilder til heterogenitet, er en alternativ metode for å utføre en meta-regresjonsanalyse.; Men ingen av de confounders som studeres bidratt bemerkelsesverdig til tilstedeværelsen av heterogeniteten i denne meta-analyse. Det er viktig å huske på at meta-regresjonsanalyse, riktignok slik at kvantitative kovariatene som skal vurderes, ikke har den metodiske rigor av et riktig utformet studie som er ment for å teste effekten av disse kovariatene formelt. Riktignok en begrensning overfor denne metoden var antallet tilgjengelige studier med detaljert informasjon som røyking og drikking. Faktisk gjorde de fleste studiene ikke rapportere studienivå kovariater av interesse, utelukker en mer robust vurdering av flere kilder til heterogenitet.
Noen begrensninger må bli anerkjent for denne meta-analysen. Først ble alle kvalifiserte studier utført på case-control design, som utelukker ytterligere kommentarer om et årsak-virkningsforhold. For det andre, både generelle og subgruppeanalyser, mest resulterende foreninger kan være forutinntatt av moderat til høy grad av mellom-studie heterogenitet, noe som forbedrer vanskeligheter med å trekke bastante konklusjoner, og oppfordrer til utforskning av andre mulige årsaker til heterogenitet. Tredje, ble de samlede funnene i denne studien fordreid av publikasjonsskjevhet, selv om publikasjonsskjevhet ble forbedret i de fleste undergruppene, muligens på grunn av mangel på strøm for lite antall studier som er involvert. Saklig som foreslått av Hannah og kolleger, er studiet makt lavt dersom antall studier som inngår i en meta-analyse er 10 eller færre [66]. Videre potensial utvalgsskjevhet kan ikke utelukkes helt, fordi vi bare hentet studier fra engelske og kinesiske tidsskrifter og publisert artikler. Fjerde, på grunn av de relativt små utvalgsstørrelser som er involvert i subgruppeanalyser, må vi holde noen reservasjoner om tolkningen av våre undergruppe resultater. Sist men ikke minst, vi bare fokusert på
APEX1
Asp148Glu polymorfisme, og dekker ikke de andre polymorfismer av
APEX1
. Det er mulig at den potensielle rolle av det undersøkte polymorfismen er fortynnet eller maskert av andre gen-gen eller gen-miljø interaksjoner. Derfor kan vi ikke bare til en konklusjon inntil videre bekreftelse på våre funn har blitt gjennomført.
I konklusjonen, via en meta-analyse av data fra 58 artikler og på 48903 deltakere, gir vi bevis for at
MOOSE sjekkliste.
