Abstract
Bakgrunn
Bone metastaser representerer et økende klinisk problem i avansert magekreft (GC) som sykdomsrelatert overlevelse blir bedre. I litteraturen er det få data om naturhistorie av skjelettsykdommer i GC er tilgjengelig.
Pasienter og metoder
Data på clinicopathology, skjelett utfall, skjelettrelaterte hendelser (SRE), og ben- rettet terapi for 208 omkomne GC pasienter med påvist beinmetastaser ble statistisk analysert.
Resultater
Median tid til beinmetastaser var 8 måneder (KI 95%, 6.125-9.875 måneder) vurderer alt inkludert pasienter. Median antall skjelettrelaterte hendelser /pasient var ett. Mindre enn halvparten av pasientene (31%) opplevde minst én og bare 4 og 2% opplevd minst to og tre hendelser, henholdsvis. Median ganger til første og andre SRE var 2 og 4 måneder, respektivt. Median overlevelse var 6 måneder etter beinmetastaser diagnose og 3 måneder etter første SRE. Median overlevelse hos pasienter som ikke opplever skjelettrelaterte hendelser var 5 måneder. Blant pasienter som fikk zoledronsyre før første SRE, median tid til utseendet på første SRE ble betydelig forlenget sammenlignet med kontroll (7 måneder vs 4 måneder for kontroll;
P
: 0,0005).
Konklusjoner
så vidt vi vet, er dette retrospektiv analyse den største multisenterstudie for å vise at benmetastaser fra GC er ikke så sjelden, er ofte aggressive og resultere i relativt tidlig debut av skjelettrelaterte hendelser i flertallet av pasientene. Faktisk vår stor studie, som omfattet 90 pasienter som ble behandlet med ZOL, viste for første gang i litteraturen, en betydelig forlengelse av tid til første SRE og økningen i median overlevelsestid etter diagnose av benmetastase. Til sammen kan disse dataene støtter de gunstige effektene av ZOL i GC pasienter
Citation. Silvestris N, Pantano F, Ibrahim T, Gamucci T, De Vita F, Di Palma T, et al. (2013) Natural History of Ondartet Bone Disease in Gastric Cancer: endelige resultatene av en multi Bone Metastase Survey. PLoS ONE 8 (10): e74402. doi: 10,1371 /journal.pone.0074402
Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kina
mottatt: 13 februar 2013; Godkjent: 01.08.2013; Publisert: 28 oktober 2013
Copyright: © 2013 Silvestris et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Magekreft kreft~~POS=HEADCOMP (GC) er den fjerde mest vanlige. kreftdiagnose i verden i menn etter lunge, prostata og tykk- og den femte i kvinner etter brystkreft, tykktarms, cervical og lunge med en forventet forekomst av 640.000 og 350.000 saker i 2011, henholdsvis [1]. Omtrent 8% av totalt antall tilfeller og 10% av årlige kreftdødsfall på verdensbasis er knyttet til GC [2]. Kurativ behandling av lokalt begrenset GC er gastrisk reseksjon med regional lymphadenectomy ment å fjerne makroskopisk og mikroskopisk sykdom. Motsatt, når fjerne områder er involvert, er ennå ikke etablert noen optimal terapeutisk strategi. Nesten en tredjedel av GC pasienter presenterer metastatisk sykdom, og etter kurativ reseksjon, over en tredjedel av alle pasienter vil etter hvert utvikle leverspesifikke tilbakefall [3]. I tillegg til leveren spre, andre store områder av GC metastaser er peritoneum, lunger og bein. Til dags dato har kun noen få studier er gjennomført på utbruddet av benmetastaser i GC, med en rapport fokusert på emnet [4]. Videre få internasjonale retningslinjer anbefaler å rutinemessig vurdere beinmetastaser ved diagnosetidspunktet eller under oppfølging eller farmakologisk behandling. Skjelettmetastaser i GC er i hovedsak osteolytic svekke bein integritet og indusere skjelettsmerter. Faktisk, de fører til betydelig sykelighet for pasienter fra de tilknyttede skjelettrelaterte hendelser (SRE), definert som patologiske frakturer, behovet for strålebehandling for skjelettsmerter, kirurgiske inngrep for å behandle eller forebygge en forestående brudd, ryggmarg og nerverøtter kompresjoner, og hypercalcemia [4]. SREs forårsake betydelig reduksjon av funksjonell uavhengighet, tap av autonomi og nedskrivning av pasientenes livskvalitet [5]. Radioterapi synes å være den mest vanlige SRE i GC pasienter dvs. ca. 95% av pasientene som mottar radioterapi, 8% av dem å utvikle patologiske frakturer og ytterligere 8% kreve kirurgisk dekompresjon [4]. Til tross for beinmetastaser som forårsaker høy forekomst av skjelettrelaterte hendelser, har dette temaet i GC fikk bare litt oppmerksomhet. Tidlig oppdagelse og tilgjengeligheten av nye primære behandlingsformer har utvidet pasient overlevelse, og dermed forlate pasienter med benmetastaser med risiko for skjelettrelaterte hendelser for en lengre tid.
Til slutt dette er, så vidt vi vet, den største multisenterstudie undersøkte naturhistorie av pasienter med benmetastaser fra GC eksisterende litteratur.
pasienter og metoder
Etikk uttalelse
Denne multi retrospektiv observasjonsstudie er godkjent av etikkomiteen av koordinator sentrum (National Cancer Institute of Bari). Ifølge vår Ethics Committee, ble skriftlig samtykke ikke nødvendig. Faktisk er dette en retrospektiv observasjonsstudie vurderer bare døde pasienter med rekruttering i undersøkelsen ikke påvirket deres behandling.
Studiedesign
En retrospektiv, observasjonsmultisenterstudie forsøkte å definere naturhistorie av GC pasienter med benmetastaser ble gjennomført i 22 italienske sykehus sentre der disse pasientene fikk diagnose og behandling av sykdom fra 1998 til 2011. data ble samlet inn fra GC pasienter i alle aldre som fikk standard behandling i samsvar med hver eier behandlende lege praksis og ble ikke inkludert verken i kliniske studier eller eksperimentelle protokoller. Videre pasientene hadde minst ett bein metastasering i løpet av sin sykdom og døde av GC eller mage kreft-relaterte komplikasjoner. I detaljer, ble pasientene identifisert som å ha bein metastase hvis to av følgende kriterier ble oppfylt: lege rapporterte beinmetastaser; benmetastaser identifisert av bein scan; registrering av radioterapi på benvev som en palliativ terapi; identifisering av beinmetastase ved andre bildevurdering (f.eks standard røntgen, computertomografi skanner, eller magnetisk resonans avbildning av skjelettet).
Data ble samlet inn gjennom hele sykdomsforløpet og under alle kreft behandlinger, inkludert kirurgi, stråleterapi, kjemoterapi, og biologisk behandling. Variabler som vurderes inkludert alder, kjønn, histotype, antall og områder av bein metastasering, nodal scenen, nodal disseksjon, viscerale metastaser, ECOG funksjonsstatus i øyeblikket av benmetastaser diagnose, tid til utseendet på beinmetastaser, ganger til første og påfølgende SRE ( fra diagnose av beinmetastase), SRE typer, overlevelse etter første SRE, og type og tider av bisfosfonater.
Statistisk analyse
Beskrivende statistikk ble brukt for demografi og forekomst av skjelettrelaterte hendelser pasient. Alle overlevelses intervaller ble bestemt ved Kaplan-Meier-metoden [6]. Forskjellene i overlevelse i henhold til kliniske parametre eller behandling ble evaluert av log-rank test og beskrevet av Kaplan-Meier metoden [7] med mindre annet er spesifisert. I univariate modellen, ble alle de kliniske variabler vurderes som predikator for kortere tid til bein metastasering, kortere tid fra benmetastaser til SRE og kortere tid fra benmetastaser til døden. Pasienter som ikke har en registrert dato for en bestemt hendelse ble sensurert på tidspunktet for dødsfallet. Til slutt ble Cox-modellen anvendt på multivariat overlevelsesanalyse. Alle de viktige variablene i univariate modellen ble brukt til å bygge den multivariate modellen for å overleve, og medianverdier ble avledet fra hel-måneders verdier snarere enn fraksjoner. SPSS (versjon 20.00, SPSS, Chicago, IL) ble brukt for statistisk analyse. En
P
verdi 0,05 ble ansett som statistisk signifikant
Resultater
Pasient egenskaper
Analysen av registreringer av mer enn 2000 pasienter, døde av. GC, tillates å identifisere 208 pasienter (10%) med benmetastase. 59 av dem (28%) hadde benmetastase ved GC diagnose og 149 (62%) utviklet benmetastase etter GC diagnose. 137/208 pasienter inkludert i denne studien (66%) var menn, i samsvar med den velkjente mannlig overvekt av GC. Median alder var 61 år. Tumorhistologi var tarm i 38,9% av pasientene, diffus på 33,7% og blandet pluss udifferensiert i de resterende 27,4%. 81,4% av pasientene har blitt sendt til D2 node disseksjon, de resterende 18,6% til D1 disseksjon. 86,3% av pasientene utviklet også viscerale metastaser (tabell 1).
skjelettmetastaser
De fleste pasientene (68,6%) hadde flere skjelettmetastaser og de resterende 31,4% viste enkelt lesjon . Lange bein var det vanligste stedet for bein metastasering (52% av pasientene), etterfulgt av hip (38%) og ryggrad (bare 20% s). Osteolytiske lesjoner (52%) var langt mer utbredt i denne gruppen enn de blandede de (25%), mens osteoblastiske lesjoner var ikke så sjeldent som forventet (23%) (tabell 2). Mindre enn halvparten av pasientene (31%) rapporterte minst en SRE stund, to og tre skjelettrelaterte hendelser blitt rapportert i bare 4% og 2% av pasientene, respektivt. I figur 1, er forekomsten av ulike skjelettrelaterte hendelser rapporteres og er i samsvar med tidligere rapporter vil si, er radioterapi på benvev den vanligste SRE (47,1% av alle hendelser), etterfulgt av patologiske frakturer (22,4%), benkirurgi (15,3% ) og ved ryggmargskompresjon, som utgjorde 10,6% av det totale antall av skjelettrelaterte hendelser erfarne i denne analysen. Kun 4,7% av alle hendelser er representert ved hyperkalsemi.
Predictive faktorer for overlevelse etter benmetastaser diagnose
Den univariate analysen, rapportert i tabell 3, viser at overlevelse etter diagnostisering av benmetastaser var signifikant kortere i yngre befolkning ( 61 år) (p: 0,025) hos pasienter som sendes til D2 lymfeknuter disseksjon (p: 0,009), i ECOG 2/3 pasienter (p: 0,002), og hos pasienter som ikke behandles med bisfosfonater (p: 0,001). Forbløffende nok i multivariat analyse (Tabell 4.) bare D2 lymfeknuter disseksjon uavhengig korrelerer med kortere overlevelse etter bein sykdom forekomst (p: 0,008; HR: 2,285).
Prediktiv faktorer av utbruddet av beinmetastaser
i univariat analyse (tabell 5), median tid til utbruddet av skjelettsykdom var betydelig kortere i henhold til T scenen (p 0,001) og hos pasienter med andre enn intestinal og diffuse hystology ( p: 0,007), med G3 tumor (p: 0,026), og som hadde gjennomgått til D2 lymfeknuter disseksjon (p: 0,026). Den multivariat analyse (tabell 6) viser at kun D2 lymfeknuter disseksjon uavhengig korrelert med kortere tid til diagnostisering av skjelettmetastaser (p: 0,013; HR: 2,708).
Veksel utfall og skjelettrelaterte hendelser i den generelle befolkningen
Alle GC pasientene i denne studien (
N
= 208) viste en median total overlevelse på 14 måneder (KI 95%, 12,025 til 15,975) og en median tid til diagnostisering av bein metastasering av 8 måneder (CI 95%, 6.125-9.875 måneder). Medianverdien av maksimal beinsmerter opplevde etter diagnose av beinmetastaser var 8 måneder (range 0-10), mens median smertenivå opplevde på diagnosetidspunktet var 5 måneder (spredning, 0-9). På tidspunktet for benmetastaser diagnose, 27% av pasientene viste en ECOG funksjonsstatus 2 eller 3. Median antall skjelettrelaterte hendelser oppleves av pasientene var en (område, 0-3). Median tid til første SRE etter bekreftet diagnose av beinmetastaser var 2 måneder (CI 95%, 1.536-0-2.464 måneder), som indikerer alvorlighetsgraden av bein metastasering i GC. Median tid til andre SRE var 4 måneder (CI 95%, 3.457-4.865 måneder). Median overlevelse fra diagnose av beinmetastaser var 6 måneder (CI 95%, 5.068-6.932 måneder). Median overlevelse etter utviklingen av den første SRE var 3 måneder (CI 95%, 2.049-3.951 måneder). Median overlevelse hos pasienter som ikke opplever skjelettrelaterte hendelser var 5 måneder (CI 95%, 3.785-6.125 måneder). Alle data som er beskrevet er rapportert i tabell 7.
Veksel utfall og skjelettrelaterte hendelser i henhold til tidspunktet for benmetastaser utseende
Hele befolkningen ble delt i tre subpopulasjoner (synkron benmetastaser, metachronous bein metastaser og pasienter med kun benmetastaser), og hver undergrupper ble karakterisert for følgende parametere: kliniske, patologiske og skjelettmetastaser egenskaper, skjelettrelaterte hendelser og skjelett utfall. Noen signifikant forskjell ble funnet i form av alder, kjønn, histologi, viscerale metastaser, type, område og antall bein lesjoner. Forbløffende nok de fleste pasientene (66,7%) med bare benmetastaser erfarne, som hyppigere SRE, strålebehandling av benet sammenlignet med 55,6% og 52,2% av pasientene med synkrone og metachronous metastaser, henholdsvis. Interessant, median overlevelse etter benmetastaser diagnose resulterte de samme (5 måneder) i de tre grupper av pasienter, som indikerer dårlig prognose strengt relatert til forekomsten av skjelettsykdommer i GC pasienter. Alle data er oppsummert i tabell 8.
bisfosfonatbehandling
Blant 208 pasienter med beinmetastaser, 43,5% ble behandlet med zoledronsyre (ZOL) (administrert i en dose på 4 mg hver 4. uke via 15-minutters infusjon, med dosejustering basert på kreatininclearance), fikk 3,4% pamidronat (administrert i en dose på 90 mg hver 4. uke via to-timers infusjon), og 53,1% har ikke mottatt noen bisfosfonatbehandlingen (Tabell 2). ZOL var generelt godt tolerert; Kun én pasient utviklet osteonekrose i kjeven (ONJ). Pasient med ONJ gikk en CT scan for bekreftelse; retrospektiv pådømmelse ble utført. Det bør bemerkes at ingen forebyggende tannpleie ble tilbudt før bisfosfonatbehandling fordi mange pasienter inkludert i studien fikk behandling før 2006. Pasienter som får ZOL behandling hadde lengre median overlevelsestid etter diagnose av beinmetastaser sammenlignet med pasienter naives for behandling med bisfosfonater ( 8 måneder [CI%, 6.210-9.790 måneder] sammenstilt med 5 måneder [CI%, 4.147-5.853 måneder], henholdsvis) (
P
: 0,001, tabell 3). I tillegg har pasienter som fikk ZOL før utbruddet av SRE (31 pasienter) opplevde det, etter diagnostisering av skjelettmetastaser, i en tid statistisk høyere enn pasienter som ikke fikk behandling med bisfosfonater (7 måneder [CI%, 6.790- 12.430 måneder] versus fire måneder [CI%, 3.870-6.600 måneder],
P
: 0,0005). (Figur 2).
Data er presentert som gjennomsnitt ± SEM Statistisk signifikans ble bestemt av Mann-Whitney test.
Diskusjoner
Så vidt vi vet, denne studien er den største multisenterundersøkelse undersøke naturhistorie av skjelettmetastaser hos pasienter med GC. Benmetastase ble bekreftet i omtrent 10% av de skjermede GC pasienter, og denne prosentdelen er ganske høyere enn ventet [8] – [11]. I den foreliggende studien ble alle pasienter med minst en kjent benmetastase inkludert, omvendt, ble flere pasienter med dårlig dokumentert benmetastase utelatt. Videre pasienter med dokumenterte skjelettmetastaser, men som var i live ved studiestart, ble ekskludert. Det høye antallet inkluderte pasienter og de restriktive inklusjonskriteriene støtte påliteligheten av denne forekomsten. Blant de 10% av pasientene med GC benmetastase, omtrent en tredjedel presentert ved den første gangs GC diagnose, mens den andre utviklet benmetastase i løpet av sykdomsprogresjon. Interessant, median overlevelse etter benmetastaser diagnose resulterte den samme i begge studiegruppene (5 måneder). Dessuten gjorde disse to populasjoner av bein GC pasienter med metastatisk ikke vist noen signifikant forskjell i forhold til kliniske, patologiske og skjelettmetastaser egenskaper, skjelettrelaterte hendelser og skjelett utfall. Mangelen på utfallet forskjeller kan være et tegn på dårlig prognose knyttet til bensykdom i GC pasienter. Bare halvparten av benlesjoner var lytisk og blastiske lesjoner (23%) var ikke så sjeldent som tidligere er rapportert i litteraturen [12], [13]. Den aksiale skjelettet var involvert i bare 20% av GC pasienter inkludert i undersøkelsen, er frekvensen lavere enn det som ble observert i brystkreft (83%) [14] eller rapportert av Park i GC (86%) [15]. Pasientene viste flertallet av metastaser i den lange bein (52%), etterfulgt av hip (38%) og ryggrad. Imidlertid kan områder av metastatisk vekst styres av mekanismen av metastaser.
Blant alle de kliniske og patologiske parametrene korrelerte med median tid til diagnostisering av bein metastasering og median overlevelse etter skjelettsykdom utseende, noder bare D2 lymfe disseksjon ved multivariat analyse, resulterte uavhengig korrelert med begge utfall. Videre, i univariat analyse, noder staging korrelerte ikke verken med tid til skjelettsykdom, og heller ikke med overlevelse etter bein sykdom (data ikke vist). Det er ikke en klar klinisk eller biologisk rasjonelt for å forklare disse sammenhengene. Det er tydelig demonstrert i litteraturen at antall undersøkte noder i GC er en sterk uavhengige prediktorer for bedre overlevelse [16] – [18], og ingen data er rapportert om en potensiell skadelig effekt av en omfattende lymphadenectomy. Med den faktiske kunnskapen, kan vi bare hypoteser på en potensiell kreftcelle «bein å spre effekten» utløst av D2 disseksjon. Median overlevelsestid på 6 måneder etter diagnose av skjelettmetastaser i vårt studiepopulasjonen er høyere enn det som tidligere er rapportert i litteraturen [12]. Av denne grunn de fleste av disse pasientene kan oppleve ekstremt ødeleggende skjelettkomplikasjoner (dvs. SRE) som dypt påvirke deres livskvalitet. Median overlevelse etter SRE forekomst var bare 3 måneder, muligens på grunn av aggressive skjelettrelaterte hendelser som påvirker overlevelse, eller andre komplikasjoner knyttet til skjelettrelaterte hendelser. Median tid til diagnose av beinmetastaser var 8 måneder og median tid til første SRE var veldig kort (bare 2 måneder), og dermed fremhever behovet for effektiv ben-rettet behandling tar sikte på å forsinke bein metastase utseende og skjelettrelaterte hendelser. Bisfosfonater (som ZOL, pamidronat, og klodronat) er svært effektive hemmere av osteoklastmediert benresorpsjon og har vært mye brukt for behandling og forebygging av skjelettrelaterte hendelser fra benmetastaser i solide svulster og myelomatose [18] – [22]. ZOL er den eneste bisfosfonat med godkjent effekt i alle solide tumorer. Perspektiv data om effekt av bisfosfonater i beinmetastatisk ventrikkelkreft mangler i litteraturen. Mer nylig har reseptoren aktivator av kjernefysiske faktor kappa-B ligand hemmer denosumab også vist bred effekt for SRE reduksjon hos pasienter med benmetastaser fra solide tumorer [23] men denosumab var ikke tilgjengelig utenfor en klinisk studie i perioden spredt av vår retrospektiv database analyse. Vår stor studie, som omfattet 90 pasienter som ble behandlet med ZOL, viste for første gang i litteraturen, en betydelig forlengelse av tid til første SRE og økningen i median overlevelsestid etter diagnose av benmetastase. Til sammen kan disse dataene støtter de gunstige effektene av ZOL i GC pasienter. Dette funn er i samsvar med nylig publiserte data som viser at zoledronsyre behandling betydelig forlenge median tid til første SRE og føre i tillegg til en trend mot en bedre total overlevelse i bein pasienter med kolorektal kreft metastatiske [24]. I tillegg, selv intravenøse bisfosfonater har vært forbundet med dose og infusjonshastighet avhengig reduksjon i nyrefunksjonen [25], i den aktuelle studien renal sikkerhetsprofilen til ZOL i GC var lik den nyresikkerhetsprofilen hos pasienter som ikke behandles med bisfosfonater.
Begrensninger av denne studien omfatter sin retrospektive design og inkludering av en uselektert heterogen kohort av pasienter med alle typer histologiske varianter av GC, samt en rekke anticancer behandling. Imidlertid typer pasienter inkludert i denne studien representerer typisk scenario for en ekte klinisk praksis. En annen begrensning av et diagram anmeldelsen er heterogenitet av standardiserte metoder som brukes for å påvise benmetastaser, med hver metode har sin egen deteksjonsgrense.
Så vidt vi vet, er dette retrospektiv analyse den største multisenterstudie for å vise at bein metastaser fra GC er ikke så sjelden, er ofte aggressiv og resulterer i forholdsvis tidlig debut av skjelettrelaterte hendelser i de fleste pasientene.
