Abstract
Bakgrunn
Bruk av kjemoterapi har vært foreslått å øke effektiviteten av best supportive care (BSC) hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Tidligere studier rapportert inkonsistente funn vedrørende effekt og sikkerhet av kjemoterapi på total overlevelse (OS) og behandlingsrelatert dødelighet. Vi utførte en systematisk oversikt og meta-analyse for å evaluere effektene av kjemoterapi pluss BSC kontra BSC alene på overlevelse av pasienter med NSCLC.
Metodikk og hovedfunnene
Vi systematisk søkte PubMed, EMBASE, og Cochrane Central Register of Controlled Trials for relevant litteratur. Alle kvalifiserte studier inkluderte pasienter med NSCLC som hadde fått kjemoterapi og BSC eller BSC alene. Alle kvalifiserte studier måles minst ett av følgende utfall: OS eller behandlingsrelatert dødelighet. Samlet sett pasienter som fikk kjemoterapi pluss BSC hadde betydelig lengre OS enn de som fikk BSC (HR, 0,76; 95% KI, 0,69 til 0,84; P 0,001). I tillegg kjemoterapi pluss BSC sammenlignet med BSC alene resulterte i en 28% RR reduksjon (95% CI: 12-40; P = 0,001) i 6-måneders dødelighet, 11% RR reduksjon (95% KI: 8-15; P P = 0,02) i 2-års mortalitet. Toksisitet var større hos pasienter som fikk kjemoterapi pluss BSC.
Konklusjon /Betydning
Kjemoterapi pluss BSC økte OS og reduserte seks måneder, 12 måneder og 2-års mortalitet av NSCLC pasienter
Citation:. Zhong C, Liu H, Jiang L, Zhang W, Yao F (2013) Kjemoterapi Plus beste palliative behandling versus beste palliative behandling hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft: A Meta-Analysis av randomiserte kontrollerte studier. PLoS ONE 8 (3): e58466. doi: 10,1371 /journal.pone.0058466
Redaktør: Sevtap Savas, Memorial University of Newfoundland, Canada
mottatt: 24. august 2012; Godkjent: 05.02.2013; Publisert: 13 mars 2013
Copyright: © 2013 Zhong et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den ledende årsak til kreft dødsfall på verdensbasis for både menn og kvinner. Rundt en og en halv million nye tilfeller diagnostisert hvert år. NSCLC utgjør ca 80-85% av alle lungekrefttilfeller og er den vanligste årsaken til kreftdød i industrialiserte land [1] – [2]. Kirurgi er vanligvis ansett som den beste behandlingsalternativ; imidlertid bare omtrent 30% av lungekreft er egnet for potensielt kurativ reseksjon. En ytterligere 20% av pasienter med lokalavansert sykdom gjennomgå radikal thorax strålebehandling eller samtidig kjemoterapi eller strålebehandling. De resterende 50% av pasienter med metastatisk sykdom mottatte BSC, og det er blitt foreslått at tilsetning av kjemoterapi til BSC, kan tilby ytterligere fordeler [3].
Historisk standard kjemoterapi har gitt beskjedne forbedringer av OS, og kjemoterapi behandlede pasienter scoret bedre på livskvalitet funksjonsskala enn pasienter som fikk BSC [4] – [6]. Tidligere studier [7] rapporterte færre lungekreftrelaterte symptomer, men verre toksisitets-relaterte symptomer, og median overlevelsestid og 1-års overlevelse med kjemoterapi ble forlenget til 8-10 måneder og 30-35%, henholdsvis. En annen studie viste at kjemoterapi har bedret progresjonsfri overlevelse, men at effektiviteten var begrenset eller eliminert av sin giftighet [8].
Her har vi bestemt effektiviteten av kjemoterapi hos pasienter med NSCLC i forhold til BSC i når det gjelder OS, behandlingsrelatert dødelighet, og legemiddelrelaterte bivirkninger. Vi har gjennomført en systematisk oversikt og meta-analyse av sammenslåtte data fra randomiserte kontrollerte studier for å evaluere effekten av kjemoterapi pluss BSC på overlevelse av pasienter med NSCLC.
Metoder
Datakilder, søkestrategi og utvelgelseskriterier
Vi tilpasset Cochrane Central Register of Controlled Trials, Medline og Embase, med relevante tekst ord og medisinske emneord som inkluderte alle staving av kjemoterapi agenter, «kjemoterapi», «ikke-småcellet lungekreft «,» NSCLC, «» randomiserte kontrollerte studier «,» human «og» engelsk «. Referanselister lister~~POS=HEADCOMP fra identifiserte studier og oversiktsartikler ble manuelt skannet for å identifisere eventuelle andre relevante studier. Videre har vi også søkt https://www.ClinicalTrials.gov for informasjon om registrerte randomiserte kontrollerte studier for å identifisere studier som ble registrert som fullført, men hvis resultatene hadde ennå ikke blitt publisert. Denne anmeldelsen ble gjennomført og rapportert i henhold til de Preferred Reporting Varer til systematiske oversikter og meta-analyse (PRISMA) uttalelse i 2009 (tabell S1) [9].
Referanser identifisert av søkestrategien ble undersøkt uavhengig av 2 forfattere (CZ og HL) for å evaluere sin berettigelse for inkludering i meta-analyser. Enhver uenighet mellom disse 2 anmeldere ble avgjort av den tredje anmelder (FY) til en enighet ble nådd. Alle fullførte randomiserte kontrollerte studier som evaluerte effekten av kjemoterapi på overlevelse av pasienter med NSCLC var kvalifisert for inkludering. De analyserte resultatene var OS, behandlingsrelatert dødelighet, og eventuelle legemiddelrelaterte bivirkninger.
Datainnsamling og kvalitetsvurdering
For hver av de inkluderte studiene, detaljer om behandlingen som er gitt og resultatene ble registrert uavhengig av 2 forfattere (JL og WZ) og eventuelle ulikheter ble løst ved en gruppediskusjon. Data ble hentet fra de inkluderte studiene i form av pasientkarakteristika, intervensjon og metodiske egenskaper ved de inkluderte studiene. De primære rapporterte resultatene ble sammenfattet i tabeller. En forfatter (JL) kom inn data i datamaskinen og en annen forfatter (FY) sjekket den. Resultatene undersøkt inkludert OS, behandlingsrelatert dødelighet, og eventuelle legemiddelrelaterte bivirkninger. Kvaliteten av studien ble vurdert ved hjelp av poengsum Jadads [10] (CZ) på randomisering, fortielse av behandlingen tildeling, blinding, fullstendigheten av oppfølging og bruk av intention-to-treat analyse.
Statistisk analyse
effekten av behandlingen ble beregnet ved hjelp av hazard ratio (HRS) og risikoforhold (RR) med tilhørende konfidensintervall (cIS). For tiden-til-event data, ble logg timer, og deres avvik beregnet ved hjelp av metodene som foreslås av Parmar [11] når CI’er HRS ble rapportert. Oppsummerings timer og deres 95% CI’er ble estimert ved hjelp av en generell varians basert metode. RR ble beregnet for dikotome variabler, ble estimater av behandlingseffekter hentet fra antall hendelser rapportert i hver arm, og kombinert med de metoder som er rapportert av Mantel og Haenszel [12]. De legemiddelrelaterte bivirkninger ble analysert som WHO grad 3 eller flere. Vi utforsket potensialet heterogenitet i estimater av behandlingseffekt med univariate meta-regresjon for baseline karakteristisk for pasienter med NSCLC. Etter dette, vi utførte subgruppeanalyse å utforske potensiell effekt på OS, den 12-måneders og 2-års mortalitet basert på antall pasienter, gjennomsnittsalder, andelen mannlige pasienter, type cellegift, og Jadads poengsum. Alle estimater av effekter ble utledet ved hjelp av en tilfeldig effekt-modell [13] – [14]. Heterogenitet av behandlingseffekter mellom studiene ble visuelt undersøkt av et spredningsplott og statistisk ved heterogenitet jeg
2 statistikk [15]. Egger test ble brukt for å se etter potensielle publikasjonsskjevhet [16]. Alle de rapporterte p-verdiene er 2-sidig, og p-verdiene av 0,05 ble ansett som statistisk signifikant for alle inkluderte studiene. Alle analyser ble beregnet ved hjelp av programvaren Stata (versjon 10.0).
Resultater
Vi identifiserte 984 potensielle artikler fra vår første elektroniske søk, hvorav 961 ble ekskludert i en innledende gjennomgang av titler og sammendrag . Vi hentet Hele teksten av de resterende 23 studier og 16 randomiserte kontrollerte studier [8], [17] – [32] oppfylte inklusjonskriteriene (figur 1 og figur S1). Ni av de inkluderte studiene [19], [22], [26] – [32] var å evaluere platina-basert kjemoterapi pluss BSC sammenlignet med BSC alene, 2 [17] – [18] ble vurderingen av gemcitabin eller vinorelbin terapi pluss BSC sammenlignet med BSC, 3 [20], [21], [25] ble evaluere taxel terapi sammenlignet med BSC, og de resterende 2 [23], [24] vurderes virkningene av pemetrexed behandling, sammenlignet med kun BSC. De fleste andre studier som er identifisert av vår søke ikke undersøke effekten av cellegift, eller ikke sammenligne ulike behandlinger. Videre noen studier var ikke originale undersøkelser, eller var duplikater av rapporter som allerede hadde blitt publisert [33], [34]. Vårt endelige analysen av 16 studier omfattet totalt 4,135 pasienter med NSCLC. Tabell 1 oppsummerer egenskapene til pasienter som inngår i studiene. Forsøkene hadde en prøve størrelse som varierte fra 48-725 pasienter, med et gjennomsnitt på 258 pasienter. Data for OS var tilgjengelig på 13 studier [17] – [19], [21], [22], [24], [26] – [32], for 6-måneders dødelighet i 4 studier [18], [23 ], [27], [29], for 12 måneders dødelighet på 11 studier [17], [18], [20] – [22], [25] – [27], [29], [31], [32], og for to-års mortalitet blant 7 studier [17], [22], [25] – [27], [31], [32]. Rapportering av nøkkelindikatorer for kvaliteten på studiene var knappe, med tidligere studier gi noen detaljer om prosessen med randomisering, fortielse av fordeling og bruk av intention-to-treat analyse. Kvaliteten på studiene ble også vurdert av forhåndsdefinerte kriterier bruker Jadads poengsum [10]. Totalt sett ut av de 16 studiene, en scoret fem [24], fire scoret 4 poeng [18], [20], [22], [23], fire scoret 3 poeng [17], [21], [26] [28], 6 scoret 2 poeng [19], [25], [27], [29], [30], [32] og en rettssak scoret ett punkt [31] på Jaded poengsum.
data for OS var tilgjengelig fra 13 studier [17] – [19], [21], [22], [24], [26] – [32]. Data fra studier av Frances A [8], L Paz-Ares [22], og K Roszkowski [24] ble ekskludert fra analysen av OS i vår studie fordi forfatterne ikke gi denne informasjonen. Overall, konkluderte vi med at kjemoterapi pluss BSC ga en klinisk og statistisk signifikant 24% forbedring i OS sammenlignet med BSC alene (HR, 0,76; 95% KI, 0,69 til 0,84; P 0,001, figur 2). Selv om det var noen bevis for heterogenitet på tvers av studiene inkludert (jeg
2 = 24%, p = 0,201), en sensitivitetsanalyse viste at resultatene ikke ble påvirket av sekvensiell utelukkelse av en spesiell rettssak fra samleanalysen.
data for effekten av kjemoterapi på 6-måneders dødelighet var tilgjengelig i 4 studier [18], [23], [27], [29], inkludert 918 pasienter og 320 hendelsene i døden. Total, vi bemerket at kjemoterapi pluss BSC resulterte i en 28% reduksjon i risikoen for 6-måneders dødelighet sammenlignet med BSC alene (RR, 0,72; 95% CI, 0,60 til 0,88; P = 0,001, figur 3A). I tillegg bemerket vi noen tegn på heterogenitet i størrelsen av effekten på tvers av de inkluderte studiene (I
2 = 22%, P = 0,279); men etter sekvensiell utelukkelse av forsøk fra samleanalyse, resultatene ble ikke berørt av utelukkelse av en bestemt rettssak.
Risikoen for 12-måneders dødelighet ble rapportert i 11 studier [17], [ ,,,0],18], [20] – [22], [25] – [27], [29], [31], [32], som inkluderte 2520 pasienter og registrert 1932 hendelser i døden. Overall, kjemoterapi pluss BSC reduserte risikoen for 12-måneders dødelighet med 11% uten tegn på heterogenitet (RR, 0,89; 95% KI: 0,85-0,92, P 0,001, figur 3B).
Syv studier [ ,,,0],17], [22], [25] – [27], [31], [32], som ga data for to-års mortalitet, inkludert 1883 pasienter og 1764 hendelser i døden. Overall, kjemoterapi pluss BSC reduserte risikoen for 2-års mortalitet med 5% (RR, 0,95; 95% CI, 0,92 til 0,99; P = 0,02, figur 3C). Men fordi vi har påpekt en betydelig heterogenitet i RR for to-års mortalitet fra de enkelte studiene (jeg
2 = 63,5%, p = 0,012), vi utførte en subgruppe analyse basert på antall pasienter, gjennomsnittsalder , andel av mannlige, intervensjoner, og Jadads score, til å utforske mulige medvirkende faktorer.
Vi har registrert flere bivirkninger rapportert etter noen forsøk. Total, vi bemerket at behandling med kjemoterapi pluss BSC var assosiert med signifikant økning i risikoen for nøytropeni, leukopeni, anemi, infeksjon, kvalme /oppkast, håravfall, og ankelen hevelse (tabell 2). Ingen andre signifikante forskjeller ble funnet mellom effektene av kjemoterapi pluss BSC og BSC alene.
I en unders forsøk på å identifisere kildene til de gjenværende forskjellene mellom studiene, vi utførte meta-regresjonsanalyse av gjennomsnittsalderen , andelen menn og intervensjoner for OS. Men disse variablene ikke ut til å være viktige medvirkende faktorer til effekten av kjemoterapi pluss BSC for OS (figur 4).
Analysene av undergruppene ble gjort for OS, 12-måneders dødelighet og 2- års mortalitet. Total, vi bemerket at kjemoterapi (unntatt gemcitabin /vinorelbin behandling) var assosiert med klinisk og statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med BSC (tabell 3). Tilsvarende har vi også observert at kjemoterapi, bortsett gemcitabin /vinorelbin, hadde en klar effekt på 12 måneders dødelighet (tabell 3). Til slutt, vi bemerket at kjemoterapi var assosiert med redusert risiko for 2-års mortalitet, da i prosent mannlige større enn 80% og med platinabasert kjemoterapi og taxel, og i studier med Jadads score på 4 eller 5 poeng (tabell 3) . ble identifisert Ingen andre signifikante forskjeller mellom effektene av kjemoterapi og BSC, da basert på flere undergruppe faktorer (Tabell 3).
Vi brukte Egger test [16] for å se etter potensielle publikasjonsskjevhet, som viste ingen bevis for publikasjonsskjevhet for utfallet av OS (p-verdi, 0,226), 12-måneders dødelighet (p-verdi, 0,093) og 2-års mortalitet (p-verdi, 0,217).
Diskusjoner
i 2007, som et resultat av en meta-analyse av tredje generasjons kjemoterapeutika i behandling av NSCLC [35], kjemoterapi lovet å bli et betydelig fremskritt i behandlingen av NSCLC. En annen meta-analyse utført av NSCLC Collaborative Gruppen konkluderte med at behandling med kjemoterapi pluss BSC forbedret OS i forhold til beste støttebehandling alene med 23% [36]. I denne oppdaterte omfattende kvantitativ vurdering, har vi inkludert mer enn 4135 pasienter med NSCLC med et bredt spekter av baseline karakteristika. Vi har brukt strenge kriterier for å begrense sammenligninger til effekten av kjemoterapi ved behandling av NSCLC. Selv om dette er ikke en individuell data meta-analyse, og derfor er sammenligningen av overlevelse basert på antall dødsfall beregnet fra en samlet risiko forskjell, tyder vår nåværende studie som kjemoterapi pluss BSC kan forlenge OS, og reduserer risikoen for 6 måneders dødelighet, 12-måneders dødelighet, og 2-års mortalitet. Siden nesten alle prøvelser i vår studie inkluderte pasienter med stadium III /IV sykdom eller avansert NSCLC, bør konklusjonene anvendelse bare på pasienter med avansert eller metastatisk NSCLC.
Vi fant at behandling med kjemoterapi pluss BSC ga en statistisk signifikant fordel i OS sammenlignet med BSC alene. Men, foreslo vår subgruppeanalyse at gemcitabin /vinorelbin terapi ikke har en effekt på OS sammenlignet med BSC (HR 0,79, 95% KI, 0,57 til 1,09). Disse konklusjonene kan være upålitelige på grunn av et lite antall studier (2 studier). I tillegg er studiene av ELCVIS Group [18] antydet at behandling med vinorelbin pluss BSC var assosiert med en statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med BSC hos pasienter med NSCLC (HR 0,65, 95% KI, 0,45 til 0,93). Men rettssaken av H Anderson et al. [17] viste at behandling med gemcitabin pluss BSC ikke har en effekt på OS sammenlignet med BSC alene (HR, 0,91; 95% CI, 0,70 til 1,17). Årsakene til dette kan være som følger: (1) Effekten av gemcitabin var større hos menn enn hos kvinner (2) Vinorelbin kan ha direkte gunstige effekter på OS for pasienter med NSCLC, kan disse effektene reduseres eller balansert med gemcitabin. (3) Noen få studier ble inkludert i slike undergrupper og bare to forsøk rapportert gemcitabin /vinorelbin terapi.
Forrige meta-analyse [36] unnlatt å demonstrere effekten av kjemoterapi på risikoen for kortsiktig eller lang -term dødelighet. Men i vår studie kjemoterapi pluss BSC redusert 6 måneder, 12 måneder, og to-års dødelighet risiko sammenlignet med BSC alene. Tilsvarende, bemerket vi at gemcitabin /vinorelbin terapi ikke har en effekt på 12 måneders dødelighet; grunnene til dette er allerede omtalt ovenfor. Imidlertid bør det bemerkes at 2-års mortalitet ikke ble redusert når prosent hann mindre enn 80%, og behandlingen var gemcitabin /vinorelbin terapi. Grunnen til dette kan være at den korte oppfølgings i noen studier gjort det vanskelig å uttale seg om effekten av behandlingen på to-års mortalitet. En annen mulig forklaring kan være at effekten av kjemoterapi på risikoen for langsiktig dødelighet hos menn var overlegne i forhold til effektene observert hos kvinner.
Som forventet, toksisitet var betydelig mer alvorlig hos pasienter som fikk kjemoterapi pluss BSC. Symptomatiske forbedringer på grunn av svulst krymping bør være balansert med økte toksiske effekter av kjemoterapi, og bekymringer forbli om effekten av økt toksisitet av kjemoterapi på pasientenes kvaliteter i livet. Den økte risikoen for nøytropeni, leukopeni, anemi, infeksjon, kvalme /oppkast, håravfall, og ankelen hevelse ble påvist hos pasienter behandlet med kjemoterapi pluss BSC i vår studie. I tillegg bør det nevnes at kjemoterapi pluss BSC betydelig økt risiko for hematologisk toksisitet.
Formålet med foretaket denne anmeldelsen var å avgjøre om kjemoterapi pluss BSC ville forbedre overlevelse, og å presentere alle tilgjengelige bevis i en systematisk, kvantitativ og en objektiv måte. Funnene i denne studien viser at behandling med kjemoterapi pluss BSC var assosiert med en statistisk signifikant forbedring i OS sammenlignet med BSC alene. I tillegg hadde det en klar effekt på 6 måneder, 12 måneder og 2-års mortalitet. Flere tekniske begrensninger i denne meta-analysen skal bli anerkjent. Først ble iboende forutsetninger gjort for alle metaanalyser, fordi analysene brukte sammenslåtte data, enten publisert eller gitt av den enkelte undersøkelse; individuelle pasientdata eller opprinnelige dataene var utilgjengelig, som ikke tillater oss å utføre mer detaljerte analyser og for å få mer omfattende resultater. For det andre behandlinger gitt i disse studiene inkluderte andre generasjon, tredje generasjon, og den fjerde generasjon kjemoterapi regimenter, som hindret oss fra å utforske sammenhengen mellom type kjemoterapi og overlevelses utfall. Tredje, heterogenitet blant prøvelsene er en annen begrensning av vår studie. Vi brukte et tilfeldig effekt modell som tok mulig heterogenitet i betraktning og utført subgruppeanalyser basert på flere viktige faktorer for å utforske videre kilden til heterogenitet. Fjerde, data på progresjonsfri overlevelse var sjelden tilgjengelig i disse studiene; derfor kan ingen konklusjoner trekkes.
I fremtidige studier, vil det være viktig å fokusere på effekter av kjemoterapi på risikoen for progresjonsfri overlevelse og å utforske effekten av kjemoterapi pluss BSC på tilbakefall av sykdommen i forhold til BSC. Vi foreslår at de pågående forsøkene bør forbedres på følgende måter. Først bør den ugunstige toksisitet i kliniske studier bli registrert og rapportert normativt, slik at bivirkningene av eventuelle behandlinger kan bli evaluert i fremtidige studier. For det andre bør den progresjonsfri overlevelse inneholde flere detaljer. For det tredje bør rollen som behandlingsvarighet, type cellegift, og doseringen skal undersøkes nærmere for å etablere optimal dose og behandlingsmetoder.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0058466.s001 plakater (DOC)
Figur S1.
PRISMA flytdiagram.
doi: 10,1371 /journal.pone.0058466.s002 plakater (DOC)
