Mendels 1860 banebrytende studier av erteplante kors og avl er et symbol på grunnlaget for moderne arvemekanismer. Som vi vet, er DNA hoved bærer av genetisk informasjon fra en generasjon til den neste. Imidlertid kan også RNAer arves og RNA metyltransferaser kan være viktig for overføring og ekspresjon av modifiserte fenotyper. Her diskuterer vi mulige mekanismer for RNA-mediert arv og rollen disse mekanismene for menneskers helse og sykdom.
Noen av de mest kjente epigenetiske mekanismer omfatter kjemiske modifikasjoner av DNA og histonproteinene og regulere uttrykk av genetisk informasjon ved å gjengi de respektive regionene mer eller mindre tilgjengelig for transkripsjons maskiner. DNA metylering mønstre er slettet i primordial kjønnsceller og preimplantation embryoer og deretter bli gjenopprettet i løpet av de senere stadier av embryogenesen.
Flere studier har vist at et komplekst og mangfoldig sett av RNA er til stede i kjønnsceller både kjønn, så vel som i tidlige embryoer, og som mirnas kan arves, og dermed gi en mulig mekanisme for transgenerational arv av endrede fenotyper. DNMT2, som er sterkt uttrykt i mus og menneskelige testikler og eggstokker, ikke metylat DNA, men heller viser en markant substrat spesifisitet mot et svært definert sett tRNAs.
RNA-mediert arv kunne gi en mekanisme som gjør at en rask tilpasning til endrede miljøforhold uten at det påvirker den genetiske sammensetningen av en organisme.
En av de største problemene i behandling av brystkreft er utviklingen av multimedikamentresistens (MDR), hvor tumorceller besitte eller få muligheten til å omgå den drepende virkning av en rekke av strukturelt ubeslektede cytostatika. MDR mekanismene innebærer økt narkotika utstrømning fra kreftceller på grunn av induksjon av ATP-bindende kassett (ABC) narkotika transportører. Økt ekspresjon av ABCB1 medikament transportøren er ofte observert i legemiddelresistente tumorceller, selv om den nøyaktige mekanismen er uklar.
Nylig epigenetiske forandringer herunder endringer i metylering av CpG øyer i genet arrangører har dukket opp som en fremtredende mekanisme for regulering av genekspresjon. CpG island metylering kan undertrykke transkripsjon via nedstrøms arrangøren, mens histon acetylering kan spille en viktig rolle i oppstrøms promoter aktivering.
Gjennom bisulfitt sekvense eksperimenter fant vi at ABCB1 nedstrøms promotor ble stadig metylert etter oppkjøpet av resistens . Denne hypermethylation i sin tur korrelert med øket ABCB1 genamplifikasjon, en overgang fra bruk av ABCB1 nedstrøms promotor til oppstrøms promoter, øket ABCB1 ekspresjon, og øket medikamentresistens. Den cytotoksiske aktivitet av docetaxel utøves ved å fremme og stabilisere microtubule montering, samtidig som det hindrer fysiologiske microtubule demontering i fravær av GTP.
Denne studien er den første til å undersøke bred omfattende endringer i ABCB1 genet metylering forbundet med oppkjøpet av docetaxel motstand og den første rapporten fra ABCB1 transkripsjon utelukkende via oppstrøms promoter.
