Abstract
Bakgrunn
Flere studier har vist en sammenheng mellom revmatoid artritt (RA) og lymfoproliferative kreftformer, men patogene mekanismer fortsatt uklare. Vi undersøkte 1) risiko for lymfoproliferativ malignitet og solide tumorer hos voksne med RA identifisert i primærhelsetjenesten og 2) den mulige meklerrolle blod eosinofili i klonal evolusjon av kreft hos disse pasientene.
Metoder
Fra København Primary Care Differential Count (
CopDiff
) Database, identifiserte vi 356,196 personer med minst en differensial legemer (DIFF) som omfatter eosinofiltall mellom 2000-2007. Fra disse ble en DIFF tilfeldig valgt (indeksen DIFF). Ved å koble til den danske pasientregister, kategorisert vi utvalgte personer etter kjente langvarige (≥3 år) eller nylig debut ( 3 år) RA før indeksen DIFF. I tillegg ble kohorten stratifisert ifølge ledelsen ved primær eller sekundær omsorg. Fra den danske Kreftregisteret vi konstatert maligniteter innen fire år etter indeks DIFF. Ved hjelp av multivariabel logistisk regresjon, ble odds ratio (OR) beregnet og justert for kjønn, alder, år, måned, eosinofili, komorbide tilstander og C-reaktivt protein (CRP).
Resultater
921 pasientene hadde begynn RA og 2578 hadde lengre sykdomsvarighet. Sytti tre prosent av RA-pasienter ble behandlet i primærhelsetjenesten. Etter justering for kjønn, alder, år og måned, verken nylig oppstått eller langvarig RA var assosiert med hendelsen lymfoproliferativ malignitet eller solide kreftformer. Disse risikoestimater endret seg ikke når eosinofili, CRP og komorbiditet ble inkludert i modellene.
Konklusjoner
I denne store kohort av pasienter med RA av kort eller lang varighet rekruttert fra en primærhelsetjenesten ressurs, RA var ikke assosiert med økt risiko for lymfoproliferativ eller faste kreft i løpet av 4 års oppfølging, når modellene ble justert for confoundere. Blood eosinofili kunne ikke bli identifisert som en formidler av kreftutvikling i den nåværende innstillingen
Citation. Andersen CL, Lindegaard H, Vestergaard H, Siersma VD, Hasselbalch HC, de Fine Olivarius N et al. (2014) Fare for lymfom og Solid kreft blant pasienter med revmatoid artritt i primærhelsetjenesten. PLoS ONE 9 (6): e99388. doi: 10,1371 /journal.pone.0099388
Redaktør: Ken Mills, Queens University Belfast, Storbritannia
mottatt: 13 februar 2014; Godkjent: 14 mai 2014; Publisert: 10 juni 2014
Copyright: © 2014 Andersen et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Christen Lykkegaard Andersen ønsker å takke Den danske Kreftforeningen, som har gitt en treårig stipend (2010-2013). Forfatterne ønsker også å uttrykke sin takknemlighet til Eva Henry Frænkels «memorial fundament og Axel Muusfeldts minnesmerke fundament for økonomisk støtte. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Sammenhengen mellom revmatoid artritt (RA) og kreft har blitt undersøkt i flere hovedsakelig sykehusbaserte studier. Disse har indikert at den samlede kreftforekomst hos pasienter med RA er bare marginalt høyere enn hos friske individer, mens forhøyede risikotall har blitt rapportert i flere spesifikke kreftformer, inkludert leukemi [1], non-melanom hudkreft [2], og lungekreft [3], [4]. Mer spesielt vil en økt risiko i området fra 50% til 200% av lymfoproliferativ maligniteter, særlig diffus stor B-celle lymfom, har vært konsekvent rapportert i tidligere studier på RA og kreft [5] – [7]. De relative risikoen for kreft har blitt rapportert å være høyest innen det første året med oppfølging selv om økte risikotall er observert etter opp til 20 års oppfølging [8], [9].
To store veier har blitt foreslått å gjøre rede for sammenhengen mellom RA og malignitet: ytre pro-onkogene effekter av sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (DMARDs) [10], [11]; og iboende pro-onkogene effekter relatert til sykdomsaktivitet [6] – [8], [12] – [14]. Nyere studier viser at RA pasienter med aktiv sykdom har økt risiko for maligne lymfomer, sammenlignet med RA pasienter med lav sykdomsaktivitet eller remisjon [6] – [8], [12] – [14]. Dermed blir reaksjonsveier for aktiv RA pålegger en økt risiko for lymfom dårlig forstått. I denne sammenheng er det eosinofil granulocytt en relevant kandidat. Eosinofili (≥0.5 x 10
9 eosinofiler /l perifert blod) kan induseres ved infeksjoner og inflammasjon, inkludert inflammatoriske prosesser medfølgende faste og hematologiske maligniteter [15] – [17]. Aktivering av eosinofiler kan føre til skader på indre organer, uavhengig av årsaken til eosinofili [16], [18], [19]. Det har blitt rapportert at eosinofili er en ganske vanlig funn hos pasienter med revmatologiske poliklinikker, med en estimert prevalens på 7,7% [20]. Dessuten har eosinofili vært knyttet til prognose og alvorligheten av ekstra-artikulære manifestasjoner i RA [21]. Samlet utgjør disse observasjonene støtter det syn at eosinofili kan være forbundet med kreftrisiko hos RA
Formålet med denne studien er todelt:. 1) for å undersøke risikoen for lymfoproliferativ malignitet og solide tumorer hos voksne RA identifisert i primærhelsetjenesten, og 2) å undersøke mulig meklerrolle blod eosinofili i klonal evolusjon av kreft hos disse pasientene.
Metoder
Etikk erklæringen
studien ble godkjent av Den danske data Protection Agency (journal no: 2013-54-0507), og ikke trenger godkjenning av en institusjonell gjennomgang bord eller etisk vurdering bord i henhold til dansk lov. Pasientinformasjon ble anonymisert og avidentifisert før analyse og ingen kliniske poster ble brukt. Pasient samtykke er ikke obligatorisk for denne typen studier i Danmark.
Pasienter
København Allmennleger «Laboratory (CGPL) (omdøpt til valg Laboratory of Capital Region fra 01.01.2013) gir laboratorietjenester til alle allmennleger (GPS) i København-området, som dekker om lag 1,2 millioner innbyggere. CGPL har International Organization for Standardization (ISO) akkreditering og har lagret alle laboratoriedata siden 01.05.2000. København Primary Care Differential Count (
CopDiff
) Database inneholder resultater fra alle differensial celler (diff) spurt av fastlegene i København fra 01.05.2000 til 25.01.2010. Fra hver av de 359,950 unike, voksne individer (i alderen 18 til 80 år) med minst en DIFF i perioden 01.01.2001 til 31.12.2007, en DIFF (dvs. indeksen DIFF) omfatter den eosinofiltall ble valgt av datagenerert tilfeldige tall (n = 356,196), se (figur 1). De valgte personer ble kategorisert i henhold til utbredt blod eosinofili (figur 2). Der det er tilgjengelig, nivået av C-reaktivt protein (CRP), kategorisert som «økt» (≥10 mg /l) sammenlignet med «normale» ( 10 mg /l) ble også erholdt (n = 229 511). Videre registrerte vi om en annen DIFF hadde blitt gjort innen 6 måneder før anmodningen (n = 32 475) og om eosinofili var også til stede i denne DIFF. Vi fant at vår strategi om å tilfeldig velge en DIFF per person til å vurdere forekomst av de spesifiserte utfall var mulig for to grunner. Først, betydde det at vi ikke skal ha for å kontrollere for personer som kom inn i kullet flere ganger på forskjellige tidspunkter. For det andre forsøkte vi å minimere overvåking skjevhet som virket mer sannsynlig å skje hvis, for eksempel, hadde vi valgt «den første DIFF» eller «DIFF nærmest utfallet av interesse» [22]. Perioden vi valgte for indeks DIFF utvalget var fra 01.01.2001, i stedet for fra begynnelsen av
CopDiff
database (01.05.2000), fordi vi ønsket å vurdere om en mulig eosinofili var langvarig (innen 6 måneder før indeksen DIFF). Også, siden alle personer var å ha en fast 4-års oppfølging etter indeksen DIFF, ekskluderte vi differ etter 31.12.2007 (figur 2)
CGPL, København allmennleger «Laboratory.; CopDiff, København Primary Care Differential Count Database; CRS, Den danske Civil Registrering System; DIFF, differensial legemer, GP, allmennlege.
I november 2013
CopDiff
databasen ble knyttet til den danske Kreftregisteret (DCR), som inneholder data om alle kreftformer i Danmark siden 1942 og som rapporteringspliktig [23]; og til Det danske pasientregister (NPR), som inneholder informasjon om alle kontakter med sykehus i Danmark med utslipps diagnoser og kirurgiske prosedyrer [24]. Den NPR omfatter også polikliniske kontakter. For å justere for mulig konfundering av komorbide tilstander, beregnet vi Charlson sin Comorbidity Index (CCI) [25] fra sykehuskontakter registrert i NPR i tre år før indeksen DIFF. Informasjon om forekomst av RA før indeksen DIFF ble vurdert fra sykehus kontakter i NPR og basert på International Classification of Disease, ICD-8 koder: 712,39 (brukt 1977-1993) og ICD-10-kodene: M05, M06 (brukt fra 1994-dd). RA ble kategorisert som nylig ( 3 år) eller langvarige (≥3 år) i henhold til dato for første forekomst (siden 1977) før indeksen DIFF. Tidligere Pedersen
et al
rapportert at RA diagnoser i NPR basert på opptak fra sykehus kan utnyttes for epidemiologiske formål dersom iboende data begrensninger regnes [26]. Pasientene ble definert som å ha «primærhelsetjenesten klarte RA» hvis de hadde blitt henvist tilbake til primærhelsetjenesten på deres nyeste kontakt med en revmatologi avdeling før indeksen DIFF.
Utfall ble definert som forekomst av følgende diagnoser registrert i DCR over fireårsperioden følgende indeksen DIFF: 1) lymfoproliferative kreftformer definert som ICD-10-koder: C81, C82-C85, og C91; og ICD for Oncology (ICD-O) morfologiske koder innenfor området: 9590/3 /-9729/3 /. Diffuse store B-celle lymfom definert som ICD-10 kode C83.3 og ICD-O morfologiske koder 96793, 96803 og 96843. Solid kreft definert som: munnhulen og svelget (C00-C14, C462), fordøyelsesorganer (C15- C26), luftveiene inkludert thorax organer (C30-39, C450), bein, ledd og leddbrusk (C40-C41), hud (C43-C44, C460), mesothelium og bindevev (C451-C459, C461, C463, C467, C468, C469, C47-C 49H, B210), bryst (C50), kvinnelige kjønnsorganer (C51-C58), mannlige kjønnsorganer (C60-C63), urinveis (C64-C68, D090-D091, D301-D309 ; D411-D419), øye og sentralnervesystemet (C69-C72, C751-C753, D32-D33, D352-D354, D42-D43, D443-D445), og endokrine kjertler (C73-C74, C750, C754-C759 ).
Statistisk analyse
for å forfølge vårt første mål å undersøke risikoen for lymfoproliferativ malignitet og solide tumorer hos voksne med identifisert RA, vi brukte multivariabel logistisk regresjon for å beregne odds ratio (ORS ) med 95% konfidensintervall (cIS) for fire år forekomsten av lymfoproliferativ malignitet og solide kreftformer følge indeksen DIFF. ORS ble rapportert uten justering, og igjen etter justering for potensielle confounders (kjønn, alder [kvadratisk], år og måned DIFF sampling). Når det gjelder våre andre formål, for å undersøke mulige meklerrolle blod eosinofili i klonal utviklingen av kreft i RA-pasienter, vi brukte samme modell med potensielle confounders, men justert for kandidat formidlere av sykdom (eosinofili, konkurrerer komorbide tilstander, og betennelser) på en trinnvis måte for å analysere virkningen av mediatorer sekvensielt. En oversikt over de variabler som inngår i analysene er vist i figur 3. Personer som allerede hadde blitt diagnostisert med kreft (innspilt i DCR siden 1977) ble ekskludert fra risikoanalyser. For å ta høyde for flere statistisk testing, ble P-verdier mindre enn 0,0033 anses som vesentlig, da dette styrer falske funnrate på 5% ved bruk av Benjamini-Hochberg metoden [27]. Alle analyser og beregninger ble utført med SAS versjon 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Resultater
gjennomsnittsalder (SD) av hele studiepopulasjonen var 48,3 år (16,7) med en kvinnelig: mann ratio på 1,38 (208 691/151 259); se (tabell 1). Siden 1977 og før indeksen DIFF, hadde 1,167 pasienter (0,3%) blitt diagnostisert med en lymfoproliferativ kreft og 22 541 (6,3%) hadde opplevd en solid kreft. Totalt 14.406 pasienter (4,0%) hadde eosinofili.
Av 359,950 personer, 3499 (1,0%) hadde blitt diagnostisert med RA i henhold til NPR. Av disse 921 ble diagnostisert i løpet av de tre årene før indeksen DIFF (begynn), og 2578 ble diagnostisert tidligere enn dette (langvarige RA); se (tabell 1). Gjennomsnittsalderen til pasientene med nylig oppstått og langvarig RA var 56,9 og 60,2 år henholdsvis med en kvinnelig: mann ratio på 3,15 og 2,95. Sytti-tre prosent av RA-pasienter ble behandlet i primærhelsetjenesten på tidspunktet for indeksen DIFF blodprøvetaking. I den påfølgende fireårsperiode, fjorten RA-pasienter utviklet lymfoproliferativ kreft og en solid kreft ble diagnostisert i 241 RA-pasienter (tabell 1). Den samlede forekomst av lymfoproliferativ kreft og solide kreftformer over fire år etter indekstall var 61 og 1078 per 100.000 årsverk, henholdsvis. Tilleggs baseline lagt egenskaper er presentert i tabell 1.
I ujusterte analyser, pasienter med langvarige RA hadde en økt risiko for lymfoproliferativ kreft (OR [95% CI] = 1,92 [1,08 til 3,39]) og solid kreft ( 1,92 [1,65 til 2,22]), mens de tilsvarende risikoestimater var nær enighet blant pasienter med nylig oppstått RA (tabell 2). Når du justerer for demografiske kjennetegn, ble nøytrale ORS for lymfoproliferativ eller solid kreft også funnet for pasienter med langvarige RA (1,31 [0,74 til 2,33] og 1,10 [0,94 til 1,28], henholdsvis). Justering for eosinofili, gjorde CRP og andre samtidige sykdommer ikke endre noen av risikoestimater. Når du utfører subgruppeanalyse for diffuse store B-celle lymfom, og med confounders og meklere i modellene, fikk vi ikke observere noen tilknytning til RA (ORS av 1,41 [0,44 til 4,45] og 1,88 [0,25 til 13,96] for langvarige og begynn henholdsvis RA,). Disse estimatene ikke endres når vi ser bort confounders og meglere: ORS var 2,17 (0,69 til 6,81) og 2,03 (0,28 til 14,49) for langvarige og begynn RA, henholdsvis
Diskusjoner
i denne studien basert på pasienter i
CopDiff
database, ble RA av nyere eller langvarig varighet ikke forbundet med økt risiko for lymfoproliferativ malignitet eller solid kreft i løpet av en 4-års tidsramme. Justert for de forventede meklere, f.eks eosinofili, betennelse og komorbiditet ga lignende resultater. Mens fravær av en forening med de fleste solide kreftformer er i tråd med tidligere resultater, de fleste tidligere studier har rapportert en økt risiko for lymfoproliferativ maligniteter hos RA-pasienter [7] – [9], [12], [28] – [30]. Imidlertid pasientene inkludert i disse studiene ble rekruttert på basis av sykehuskontakter [4], [8], [30], eller fra RA registre [9], [12], [28], [29]. Data fra RA registrerer spesielt tilbod detaljert pasientdata av høy kvalitet om RA, sin gang, komplikasjoner og komorbiditet. Dermed studier basert på en av disse ressursene er i fare for rapporterings assosiasjoner mellom RA og maligniteter grunnet ytterligere undersøkelser stammer fra økt bevissthet om tilstanden [22].
CopDiff
befolkningen ble samplet kontinuerlig uten noen restriksjoner på hvorfor DIFF ble forespurt av GP, som sammen med bruk av datagenerert tilfeldig utvalg av indeks differ, reduserer overvåking bias. Videre ble de fleste av RA-pasienter i denne studien klarte i primærhelsetjenesten. I Danmark er biologiske og komplekse ikke-biologiske behandlinger tilbys utelukkende i andrelinjetjenesten. Derfor kan de fleste pasientene i den nåværende kohorten antas å ha mild sykdom.
Studien har begrensninger. Først blir
CopDiff
database avledet fra en befolkning som kan presentere seg med forhøyede hvite blodlegemer og mer bakgrunns sykelighet enn befolkningen generelt. Bruk av logistisk regresjonsanalyse på den 4-år insidens, sikrer imidlertid at målinger av overskytende risiko (OR) kan tolkes uavhengig av frekvensen av kreft i studien, og OR kan derfor anses å være en gyldig estimat av overskytende risiko i den generelle befolkningen i tillegg [31]. For det andre ble det oppfølgingsperiode på bare fire år valgt for å optimalisere muligheten til å koble RA med hendelsen kreft. Dermed kan vi ikke utelukke den oppfatning at enkelte RA-relaterte kreftformer dukket opp utover denne tidsrammen på grunn av latenstid for kreftutvikling. Tredje, informasjon om medikamentell behandling ikke var tilgjengelig. Så vidt vi vet, har bare én studie fant en sammenheng mellom bruk av en bestemt gruppe antirevmatiske legemidler, TNF-hemmere, og kreft [10], mens alle andre studier har ikke klart å bekrefte disse resultatene [32], [33] . Til slutt, vi hadde ikke tilgang til informasjon om kroppsmasseindeks, røyking, alkoholforbruk, mosjon mønstre, eller familiehistorie med sykdommen. Røyking er en velkjent risikofaktor for utvikling av RA og lungekreft, og utbredelsen av røyking blant personer med RA er relativt høy [3]. Men disse risikofaktorene har ikke vært klart knyttet til lymfoproliferative kreftformer [34], [35].
Spesielle styrker av denne studien inkluderer det faktum at alle ondartede diagnoser ble avledet fra DCR som ble etablert i 1942 og som rapporteringspliktig. Gyldigheten av DCR er optimalisert gjennom regelmessige kvalitetskontrollrutiner som er benyttet ved daglig dataproduksjon med manuell koding og datavalidering. En forekomst av faste kreft 1,078 per 100.000 personår sammen også med den nasjonale forekomsten av 1,205 per 100.000 personår [36]. Dette tyder på at
CopDiff
database deltakerne skiller seg ikke vesentlig fra den generelle befolkningen med hensyn til kreftforekomst. I tillegg observerte vi alder og kjønnsfordeling blant RA-pasienter som sammenligner godt med rapporterte tall fra nordiske land, og dermed legge til gyldigheten av studien [37], [38].
I konklusjonen, basert på denne stor bestand av individer identifisert i primærhelsetjenesten, ble verken tidlig eller langvarig RA forbundet med økt risiko for lymfoproliferativ eller faste kreftformer i et 4-års tidsramme. Pasienter med RA klarte i det danske primærhelsevesenet, har vanligvis mild sykdom som kan forklare fraværet av en tilknytning til lymfoproliferative maligniteter rapportert tidligere blant RA-pasienter i spesialisthelsetjenesten. Blood eosinofili kunne ikke bli identifisert som en formidler av kreftutvikling i den nåværende innstillingen.
Takk
Forfatterne ønsker også å uttrykke sin takknemlighet til Willy Karlslund, The Research Unit Allmennmedisinsk København, Danmark for dyktig teknisk assistanse.
