Abstract
Formål
Til tross for avvikende resultater på klinisk nytte, er flere forsøk allerede prospektivt randomisering ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) pasienter ved ERCC1 status. Vi forsøkte å karakterisere den prognostiske og prediktive effekten av ERCC1 ved systematisk gjennomgang og metaanalyse.
Metoder
Kvalifiserte studier vurdert overlevelse og /eller kjemoterapi respons i NSCLC eller SCLC av ERCC1 status. Effekt tiltak av interesse var hazard ratio (HR) for overlevelse eller relativ risiko (RR) for kjemoterapi respons. Tilfeldig effekt meta-analyser ble brukt til å gjøre rede for mellom-studie heterogenitet, med ujusterte /justerte effektestimater vurderes separat.
Resultater
23 utvalgte studier gitt overlevelses resultater i 2,726 pasienter. Betydelig heterogenitet ble observert i alle metaanalyser (I
2 alltid 30%), delvis på grunn av variasjon i terskler definerende «lav» og «høy» ERCC1. Meta-analyse av ujusterte estimater viste høy ERCC1 var assosiert med signifikant dårligere total overlevelse i platina-behandlet NSCLC (gjennomsnittlig ujustert HR = 1,61, 95% KI: 01.23 til 02.01, p = 0,014), men ikke i NSCLC ubehandlet med kjemoterapi (gjennomsnitt ujusterte HR = 0,82, 95% KI: 0,51 til 1,31). Meta-analyse av justerte estimater var begrenset av variabel valg av justeringsfaktorer og potensielle publikasjonsskjevhet (Egger s p 0,0001). Det var bevis på at høy ERCC1 var assosiert med redusert respons til platina (gjennomsnittlig RR = 0,80; 95% KI: 0,64 til 0,99). SCLC data var utilstrekkelig til å trekke bastante konklusjoner.
Konklusjoner
Undersøkelser viser høy ERCC1 kan ha negativ innvirkning overlevelse og respons i platina-behandlet NSCLC pasienter, men ikke i ikke-platina behandlet, selv om definitive bevis for en prediktiv innflytelse mangler. Internasjonal enighet er sterkt behov for å gi konsistent, validert ERCC1 vurdering metodikk. ERCC1 vurdering for behandling utvalget bør tiden være begrenset til, og evalueres innen, kliniske studier
Citation. Hubner RA, Riley RD, Billingham LJ, Popat S (2011) Eksisjon Reparasjon Cross-Komplemente Gruppe 1 (ERCC1) status og Lung Cancer Utfall: En meta-analyse av publiserte studier og anbefalinger. PLoS ONE 6 (10): e25164. doi: 10,1371 /journal.pone.0025164
Redaktør: Eric Deutsch, Institut Gustave Roussy, Frankrike
mottatt: 20 juni 2011; Godkjent: 26 august 2011; Publisert: 14 oktober 2011
Copyright: © 2011 Hubner et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. LJB er finansiert av Cancer Research UK og Medical Research Council; SP er finansiert av en Award fra Storbritannia Higher Education Funding Council of England. Forfatterne erkjenner også NHS midler til Royal Marsden Hospital /Institutt for kreftforskning NIHR Biomedical Research Centre. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller forberedelse på manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Lungekreft er den vanligste årsaken til kreftdød globalt, og står for rundt 1,3 millioner dødsfall per år [1]. Til tross for fremskritt i terapi, overlevelse fra både store undergrupper (ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og SCLC) er fortsatt dårlig, med bare rundt 5% av alle pasienter som nådde 5 år. Standard omsorg for både avansert NSCLC og SCLC er platinabasert dublett kjemoterapi, med non-platina dubletter dårligere [2], [3]. I NSCLC platina dubletter er forbundet med responsrate på 25-30% [4]. En rekke tumor biomarkører er blitt undersøkt for prognostisk og prediktiv nytte ved vurdering av systemisk behandling, og fremtredende blant disse er excision reparasjon kryss-komplementering gruppe 1 (ERCC1) proteinet.
ERCC1 er det hastighetsbegrensende medlem av nucleotide excision reparasjon pathway (NER), en av minst fem overlappende biokjemiske reaksjonsveier for endret DNA-sekvenser kan gjenopprettes å basere nett. Oppheving av disse banene har blitt begge assosiert med kreft [5], og målrettet som et terapeutisk mekanisme [6]. De NER pathway funksjoner for å fjerne store DNA-lesjoner [5], inkludert tobakk-assosiert addukter dannet av kreftfremkallende eksponering [7]. Mekanismer for platina cytotoksisitet omfatter forming voluminøse DNA-addukter som fører til både inter-og intra-strand tverrbinde generasjon, noe som resulterer i apoptose med mindre reparasjon.
kritisk rolle av ERCC1 i kreftfremkallende og platina addukt fjerning ved NER har førte til en rekke studier som rapporterer forholdet mellom ERCC1 status og overlevelse hos lungekreftpasienter, hovedsakelig i NSCLC. ERCC1 har blitt undersøkt både som en prognostisk biomarkør, og for en prediktiv innflytelse i å bestemme nytte av platina-rettet terapi, med estimater mellom studier ulike betraktelig.
Vi utførte en systematisk gjennomgang og, om mulig, meta-analyse studie utfall å produsere evidensbaserte resultater på den prognostiske og prediktive nytten av ERCC1 status på lungekreft, og identifisere ytterligere forskningsbehov.
Metoder
Systematisk gjennomgang og meta-analyse ble utført i henhold til Cochrane [8], QUORUM [9], og PRISMA [10] retningslinjer.
Kriteriene
engelsk publiserte studiene var kvalifisert dersom de vurderes sammenslutning av ERCC1 uttrykk med overlevelse eller tumorrespons i NSCLC eller SCLC pasienter. Den primære utfall av interesse var total overlevelse (OS), overlevelse (EFS) og tumor respons på kjemoterapi, som definert av de medvirkende studier. For publikasjoner med overlappende datasett mindre serien ble ekskludert
Identifikasjon av studier
Letingen etter studiene ble utført i duplikat (SP og RAH) ved hjelp av elektronisk database PubMed (http: //www. .pubmed.com) frem til 10. august 2009. søkestrategi brukte søkeordene «lungekreft», «NSCLC», eller «SCLC», og «ERCC1». Bibliografier av kvalifiserte studier, oversiktsartikler og andre relevante publikasjoner ble også hånd-søkte å identifisere ytterligere studier. Data fra oversiktsartikler, sammendrag og brev ble ikke inkludert.
Data utvinning
Studie egenskaper ble hentet fra full publiserte artikkelen og oppsummert på en konsekvent måte å hjelpe sammenligning. Metodikk av ERCC1 analyse ble kategorisert, inkludert terskelen brukes til dichotomize ERCC1 som «høy» og «lav».
For platina eller ikke-platinabasert kjemoterapi behandlingsgrupper innenfor hver studie, logghasardratio (log ( HR)) estimat og dens varians ble hentet (log forholdet mellom overlevelse risiko i ERCC1 høy gruppen versus ERCC1 lav gruppe). Når den ikke er direkte rapporterte loggen (HR) og dens varians ble estimert [11], [12], fra andre data, for eksempel log rank test statistikk og p-verdier, og antall pasienter og hendelser i hver gruppe, ved hjelp av metoder for Parmar et al [13], [14]. Hvor aktuelle effektestimatene ikke var oppnåelig ved hjelp av metodene ovenfor, eller ved direkte kontakt med tilsvarende forfattere, ble studien ekskludert fra meta-analyse. Både ujusterte og justerte HR estimatene ble søkt for hver undersøkelse, og valg av justeringsfaktorer registrert.
I tillegg søkte vi å trekke ut loggen relativ risiko (log (RR)) estimat og dens varians indikerer logg av forholdet mellom risiko for tumorrespons (respons versus ikke-respons) til platina-basert systemisk behandling i ERCC1 «høy» gruppe versus ERCC1 «lav» gruppe.
Statistical Analysis
Direkte bevis på ERCC1 som en prediktiv biomarkør for platina-basert kjemoterapi, definert av samspillet mellom platinabasert versus ikke-platinabasert kjemoterapi og ERCC1 status innenfor randomiserte kontrollerte studier ble oppsummert der dette er tilgjengelig. Indirekte bevis for prediktiv innflytelse oppnås ved å samle bevis på den prognostiske effekten av ERCC1 i platinabaserte behandlede grupper og non-platina-basert behandlede grupper tilgjengelig separat fra studier, og på forholdet mellom ERCC1 og radiologisk respons til platina-basert kjemoterapi.
heterogenitet mellom studiene var forventet, dermed hentet studie log (HR) eller log (RR) estimater og deres avvik ble slått sammen ved hjelp av en tilfeldig effekter meta-analyse som står for en slik heterogenitet; anslår den gjennomsnittlige ( «oppsummering») HR på tvers av studier og dens konfidensintervall (CI); og gir et prediksjonsintervall for den sanne hasardratio i en individuell studie setter [15], [16].
Virkningen av mellom-studie heterogenitet i våre meta-analyser ble vurdert av
I
2
statistikk [17].
I
2
beskriver andelen av totale variasjonen i meta-analyse estimater på grunn av mellom-studie heterogenitet, og måles fra 0-100% med økende I
2 verdier som indikerer en større innvirkning på mellom-studie heterogenitet i meta-analysen.
for meta-analyser inkludert 10 eller flere undersøkelser vurderes vi muligheten for små studie effekter (som indikerer potensiell publikasjonsskjevhet) ved å utføre Egger test, med en 10% betydning nivå på grunn av den lave kraften i denne testen [18].
Alle statistiske beregninger ble foretatt ved hjelp av Stata versjon 10 (Stata Corporation, College Station, TX) og moduler METAN [19], og METABIAS [20]
Resultater
kvalifisert studier
Vi identifiserte 25 utvalgte studier [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39 ], [40], [41], [42], [43], [44], [45] som ga resultatdata stratifisert etter ERCC1 status (figur 1). En av disse [25] ble ekskludert fordi datasettet overlappet med et større tidligere rapportert serie [33], mens i en annen [45] relevante effektestimater kan ikke oppnås, forlater 23 studier fra 11 land.
i fire studier [28], [32], [36], [38] resultatdata ble presentert separat for pasienter som gjennomgikk ulike terapeutiske strategier, og disse gruppene ble behandlet som separate datasett (tabell 1). Nærmere bestemt, Rosell et al. [38] stratifiserte pasienter i grupper som mottok tre forskjellige kjemoterapiregimer, hvorav den ene overlappes med et større kohort [39] og er derfor ekskludert; Olaussen et al. [36] rapporteres separat på pasienter randomisert til enten kjemoterapi eller observasjon etter reseksjon; Okuda et al. [28] presenteres separate resultatdata fra ikke-randomiserte årskull som gjennomgikk enten peri-operative kjemoterapi eller kirurgi alene; og Fujii et al. [32] separat analysert utfall for pasienter som gjennomgår neoadjuvant kjemoterapi eller kjemoradioterapi, men datapunkter var ikke utvinnbar for kjemoradioterapi gruppen og dette datasettet ble derfor ekskludert. To studier [23], [27] rapporterer pasienter med SCLC present separate resultatdata ved scenen (begrenset eller omfattende), og disse datasettene ble behandlet separat (tabell 1).
Studie Kjennetegn
Kjennetegn på de 23 utvalgte studier er oppsummert i tabell 1. Alle studiene vurderes ERCC1 uttrykk i ettertid. Seks studier [31], [32], [35], [36], [38], [39] vurderes ERCC1 i svulster fra uselekterte pasienter inkludert i kliniske studier, mens det i resten pasienter ikke ble tilfalt en rettssak. Medianen andelen mannlige pasienter var 76%, mens medianen av studiealders midler var 61 år. Tre studier [28], [31], [42] rapporterte ikke gjennomsnittsalder.
OS ble rapportert i alle studier, overlevelse i ni studier [21], [22], [24] , [26], [30], [32], [33], [34], [38] (klassifisert som progresjon overlevelse [21], [22], [26], [33], sykdomsfri overlevelse [24], [32], [34], tid til tumorprogresjon [38], eller overlevelse [30]), og svarprosenten på 12 studier [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [27], [31], [32], [33], [39], [40], [41], [42]. Kriterier som brukes for å vurdere tumorrespons var enten Response evalueringskriterier i solide svulster (RECIST) [22], [33], [40], [41], World Health Organization (WHO) [21], [23], [26] [39], [42], Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [32], eller uspesifisert [27], [31]. Utvalgsstørrelser av datasettene som vurderes for total overlevelse varierte 15-389 (median 54, tabell 1)., Med data fra til sammen 2,726 pasienter tilgjengelige for pooling
Av de 20 studiene som rapporterte på NSCLC, elleve [22], [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43], [44] inkluderte pasienter med inoperabel /avansert /tilbakevendende sykdom (trinn IIB-IV), som fikk enten platinaholdige kjemoterapi [26], [31], [33], [35], [38], [39], [41], [42], [43 ], platinaholdige kjemoradioterapi [25], [44], eller ikke-platinaholdige kjemoterapi [38]. Mens de resterende ni studiene [21], [24], [28], [29], [30], [32], [34], [36], [37] pasienter ble behandlet radikalt gjennomgår reseksjon alene [24 ], [28], [29], [30], [34], [36], [37], eller reseksjon kombinert med enten neoadjuvant eller adjuvant cisplatin-kjemoterapi [28], [32], [36], eller kjemoradioterapi [21], [32].
kjemoterapiregimer som brukes i hver studie er beskrevet i Tabell 1. Femten studier brukes platina-holdige regimer, med åtte kun ved hjelp av cisplatin [25], [32], [35 ], [36], [38], [39], [42], [44], en eneste karboplatin [43], og enten i seks [21], [26], [28], [31], [ ,,,0],33], [41].
ERCC1 status stevne
ERCC1 evalueringen ble utført ved immunhistokjemi (IHC) i 15 studier [21], [23], [25], [26], [28], [29], [32], [33], [34], [36], [40], [41], [42], [43], [44], og real-time kvantitativ polymerase kjedereaksjon (RTqPCR) i de resterende åtte [24], [27], [30], [31], [32], [37], [38], [39]. Prøvene evalueres ble kirurgisk reseksjon prøver i åtte studier [24], [28], [29], [30], [33], [34], [36], [37], biopsier av primær tumor, som er involvert lymfeknuter eller metastaser i 14 studier [21], [23], [26], [27], [31], [32], [35], [38], [39], [40], [41], [ ,,,0],42], [43], [44], eller begge reseksjon og biopsiprøver [25]. ERCC1 ble fastslått blindet til resultatdata i de fleste (17/23) studier [21], [22], [23], [26], [27], [29], [32], [33], [35], [36], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], mens i den gjenværende seks [24], [28], [ ,,,0],30], [31], [34], [37] blindende informasjon ble ikke gitt.
I de 15 studiene som evaluerer ERCC1 uttrykk ved IHC, ti [21], [22], [23], [ ,,,0],26], [], [32], [40], [41], [42], [43,44] evaluert biopsiprøver, tre studier [28], [33], [36] brukes vev fra reseksjon prøver, og de resterende to [29], [34] brukt en vev microarray. Alle brukte samme monoklonalt antistoff (8F1), men merket ble observert heterogenitet mellom terskler som brukes til å dichotomise ERCC1 status. Mens flertallet (10/15) av studiene vurderes både farging omfang og intensitet, terskler variert; en studie brukte bilde analysator programvare for å evaluere prøvene [34]; tre studier utledet en kompositt (H) score ved å multiplisere grad cellefarging score (0-3, 0 = ingen, 1 = 1-9%, 2 = 10-49%, 3≥50%) av intensitet score (0- 3, 0 = ingen, 1 = svak, 2 = moderat, 3 = sterk) med H-score over median [41], [44] eller ≥2 [23] utpekt ERCC1 høy; ytterligere fire studier brukt samme intensitet scorer, men i ulik grad poengsum (0-1, 0 = ingen, 0,1 = 1-9%, 0,5 = 10-49%, 1≥50%) med H-poengsum 1 [ ,,,0],21], [28], [36] eller 0 [43] utpekt ERCC1 høy; en studie [29] gradert intensitet som ovenfor, multiplisert dette ved prosentandelen av celler farget og brukt median H-score (10, område 0-240); mens de resterende studie [22] beregnet en H-score på 0-3 (0 = ingen farging, 1 = besvime i 10% celler, 2 = svak /moderat i 10% celler, 3 = sterk i 10% celler) med ≥2 utpekt ERCC1 høy. I de resterende fem studiene, ble prosentandelen av celler flekker undersøkt alene, med prøver 10% [26], [40], [42], 25% [33], eller over median prosent [32] betegnet ERCC1 høy .
I de åtte RTqPCR-baserte studier seks [24], [27], [31], [35], [38], [39] benyttes faste vevsprøver mens to [30], [37 ] brukes frosne materiale. I alle bortsett fra en studie av deltaCt mRNA-metoden ble anvendt, sammenligner genet av interesse til en intern referanse (APPBP2 [31], β-actin [24], [27], [35], [38], [39], eller ribosomale 18S [37]). I de resterende studie Rosell et al. [30] normalisert til både ribosomale 18S og et kommersielt tilgjengelig kalibrator prøven. Igjen ble varierende terskler brukes til dichotomize ERCC1. Objektive terskler ble brukt omfattet median [24], [27], [30], [31], [35], [39] (terskel (T-) verdiområdet 1,4 til 9,0), eller automatisk median [37] (T- verdi 50) mRNA uttrykk, mens det i en studie en maksimal χ
2 metode for å bestemme den optimale cut-off verdi betinget av
innlegget hoc
utfall ble brukt [38].
observerte median andel NSCLCs med høy ERCC1 uttrykk var 46% (område 17-65%), og 50% (område 41-56%) i henholdsvis studier med IHC og RTqPCR. I SCLC, de to studier med IHC rapporterte 17% [23] og 28% [40] høyt uttrykk, og 51% i studien bruker RTqPCR [27].
Overlevelses data hentet fra studier
av de 23 studiene som gir data for meta-analyse, var det 16 studier i forhold OS hos pasienter med NSCLC som fikk platinaholdige kjemoterapi; en studie i forhold NSCLC pasienter som får en ikke-platinaholdige diett; syv studier i forhold NSCLC pasienter som gjennomgår kirurgi alene, og fem studier for SCLC pasienter (tabell 2). Selv om de fleste studier (n = 23) som er forsynt ukorrigerte resultater [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [30], [31] , [32], [33], [34], [35], [37], [38], [39], [40], [41], [44], færre studier (n = 17) som er forsynt justert resultatene [21], [22], [23], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [33], [36], [37], [ ,,,0],39], [41], [42], [43]. Elleve datasett var tilgjengelig for å samle EFS, alle med ujustert [21], [22], [24], [26], [30], [32], [33], [34], [38], og fem med justerte [21], [22], [24], [26], [33] datapunkter (tabell 2). Gjennomsnittlig oppfølgings time data ble presentert av de fleste etterforskere, med en median på 15 måneder for ikke-resected NSCLC (range 11-24), og 48 måneder for resected NSCLC (range 30-106). I de tre studier som undersøker SCLC, gjennomsnittlig oppfølgings var urapportert [27], 12 måneder [23], og 100 måneder [40]
Direkte bevis for prediktiv påvirkning av ERCC1
Bare en studie [36], basert på et delsett av 761 til 1867 prøve pasienter, forut direkte bevis på ERCC1 som en prediktiv biomarkør i form av en interaksjon mellom randomisert behandling og ERCC1 status som var statistisk signifikant (p = 0,009), med adjuvans cisplatin-basert kjemoterapi forlenger overlevelsen sammenlignet med observasjon hos pasienter med ERCC1-negative tumorer (justert HR = 0,65, 95% KI: 0,50 til 0,86), men ikke hos pasienter med ERCC1-positive tumorer (justert HR = 1,14, 95% KI : 0,84 til 1,55)
indirekte bevis for prediktiv påvirkning av ERCC1
i) Forholdet mellom ERCC1 status og overlevelse i NSCLC uten systemisk behandling
Syv datasett [24].. , [28], [29], [30], [34], [36], [37] vurdering av 896 pasienter med høy ERCC1 ekspresjon observert hos 48% av tumorer, ble tilgjengelig for pooling anslag for overlevelse av pasienter som gjennomgikk kirurgi alene uten systemisk behandling. Verken meta-analyse av ujustert eller meta-analyse av justerte estimater gitt bevis for at ERCC1 status har prognostisk verdi for enten OS eller EFS hos disse pasientene (Tabell 3 og figur 2).
ii) Forholdet mellom ERCC1 status og overlevelse i NSCLC med platinabasert systemisk behandling.
OS HR estimater innhentet fra 1,391 NSCLC pasienter som fikk platina var tilgjengelige for meta-analyse, 640 (46%) av dem hadde svulster med høy ERCC1 uttrykk. Meta-analyse av de ujusterte estimater viste en signifikant dårligere OS hos pasienter med høyt ERCC1 uttrykk (gjennomsnittlig HR = 1,61, 95% KI: 01.23 til 02.10). Denne effekten ble opprettholdt når sammenslåing justerte estimater (gjennomsnittlig HR = 1,57, 95% KI: 1,24 til 1,99), og ble observert hos pasienter behandlet i både adjuvant og avanserte sykdoms innstillinger (figur 3). Imidlertid ble stor heterogenitet observert i både ujustert og justert analysene (I
2 = 52%, og jeg
2 = 83%, henholdsvis), noe som resulterer i store prediksjon intervaller for prognostisk effekt i en individuell klinisk setting, og mens det var ingen tegn til små studie effekter ved hjelp av ujusterte estimater (Egger test: p = 0,72), var det klare bevis for slike som bruker justerte estimater (Egger test: p 0,0001). Meta-analyse for EFS indikerte et forhold med ERCC1 status ved hjelp av justerte estimater (gjennomsnittlig HR = 1,46, 95% KI: 1,09 til 1,95, jeg
2 = 32%), men ikke med ujusterte (tabell 3), og undersøkelse av liten studie effekter var ikke mulig på grunn av lite antall studier.
iii) Forholdet mellom ERCC1 status og overlevelse i SCLC.
Fem studier ble tilgjengelig i forhold SCLC pasienter som får platinum basert kjemoterapi (tabell 2), bidrar data på 292 pasienter, hvorav 92 (32%) hadde høy ERCC1 uttrykker svulster. Meta-analyse av verken ujusterte eller justert anslagene antydet en sammenheng mellom OS og høy ERCC1 uttrykk (tabell 3). I en eksplorativ analyse stratifiseringsinnretnings av stadium av sykdommen, det var bevis for sammenheng mellom høy ERCC1 uttrykk og dårlig OS i begrensede stadium pasienter, selv om dette var basert på kun to studier.
iv) Forholdet mellom ERCC1 status og tumor respons.
kreftsvulster stratifisert etter ERCC1 uttrykk ble rapportert av ti [21], [22], [26], [31], [32], [33], [39], [41], [42] NSCLC datasett bestående av 656 pasienter, 328 (50%) av dem hadde høy ekspresjon. Alle pasientene ble behandlet med platinainneholdende kjemoterapi. Det var bevis på at høy ERCC1 var assosiert med en redusert respons til platina (gjennomsnittlig RR = 0,80; 95% KI: 0,64 til 0,99, figur 4) med moderat heterogenitet (I
2 = 25,3%) og ingen tegn på liten studie effekter (Egger test: p = 0,36). Meta-analyse av tre studier i SCLC (292 pasienter), også bevis på en trend mot økt respons til platina-holdig kjemoterapi i høye ERCC1 uttrykke svulster (gjennomsnittlig RR = 1,14; 95% KI: 0,99 til 1,31, p = 0,08; jeg
2 = 0%), selv om dette ikke var statistisk signifikant.
Diskusjoner
Somatisk molekylær fenotype har blitt godt etablert som en viktig faktor i NSCLC i form av både utfallet og effekten av systemisk behandling [46], [47], [48]. Tidligere studier har antydet at somatisk ERCC1 uttrykk nivå er både prognostisk i lungekreft, og forutsier utfallet til platina-basert kjemoterapi. Faktisk har studier allerede rapportert Random pasienter betingede på somatisk ERCC1 status [49], [50], med andre aktivt påløpe. Imidlertid har vår analyse viser at mange av de publiserte serier vurdere ERCC1 verktøyet har vært liten i størrelse, rapportert motstridende resultater, og brukes mye forskjellig uttrykk metodikk og særlig terskelnivåer.
Bare én studie [ ,,,0],36] direkte vurdert prediktiv nytten av ERCC1 status for platina-basert kjemoterapi ved NSCLC og dette var retrospektive i design og i en undergruppe av pasienter rekruttert til en klinisk studie. Et forhold mellom ERCC1 og overlevelse i platina-behandlede pasienter, men ikke i ikke-platina behandlede pasienter gir indirekte bevis på at ERCC1 er prediktiv, selv om robusthet av denne konklusjonen er kompromittert på grunn av den ikke-randomiserte natur av behandlingsgruppene. Basert på data fra NSCLC pasienter blitt behandlet med systemisk behandling, gjør våre analyser ikke støtter hypotesen om at ERCC1 uttrykket er prognostisk i NSCLC. Men foreløpig bevis på at i gjennomsnitt, identifiserer høy ERCC1 uttrykk dårligere overlevelse hos NSCLC pasienter som behandles med platinabasert kjemoterapi, gitt indirekte bevis for en prediktiv innflytelse, selv om dette kan være bare en prognostisk effekt i denne pasientgruppen. Den lavere sannsynlighet for respons til platina-basert kjemoterapi i høy ERCC1 uttrykke svulster observert ytterligere underbygger at ERCC1 kan være forutsigbare for mangel av platina fordel.
Vår undersøkelse har identifisert flere metodiske svakheter som må tas opp. For det første, observerte vi bemerkelsesverdig variasjon i cut-offs i ERCC1 uttrykk, som står delvis for heterogenitet observert. For det andre har det vært betydelig debatt om hvorvidt 8F1 antistoffet klone binder spesifikt ERCC1 alene eller andre ikke-ERCC1 epitoper [51], [52]. For det tredje er det uklart om ERCC1 uttrykk analyse av IHC og RTqPCR stratifisere pasienter i lignende grupper [34], og i fravær av en påvist sammenheng mellom disse to metodene anbefaler vi bruk av IHC siden det er lettere tilgjengelig og lettere standardisert tvers av laboratorier. For ERCC1 å være et nyttig prediktiv biomarkør i klinisk praksis, må en enkelt klart definert protokoll som skal utvikles og valideres for å tillate sammenligning av resultater på tvers av studier. Utilstrekkelig utvalgsstørrelsen var også en hyppig problem i studiene som inngår i våre analyser, med bare åtte av de 23 studiene rapporterer resultatene fra over 100 pasienter. Mens pooling data kan i en del adresse mangler i enkelte studieutvalgsstørrelser, mindre studier er mer sannsynlig å generere heterogenitet, som vi har observert. Flere uavhengige studier, hver en størrelsesorden større enn de fleste publiserte serien, er pålagt å tillate nøyaktig estimering av de virkelige assosiasjoner mellom ERCC1 uttrykk og resultater i lungekreftpasienter, spesielt i SCLC.
Sterke av vår studie omfatter analyse av både overlevelse og kjemoterapi respons endepunkter, den separate meta-analyse av studier hvor pasientene har eller ikke får kjemoterapi slik at en vurdering av både forutsigbar og indirekte prognostiske påvirkninger, til beregning av prediksjon intervaller anslå omfanget av potensielle effekter i alle en selvstudium, og omfattende sammenligning av studie metoder. I motsetning til en lignende nylig publisert meta-analyse [53] gjort en vurdering av påvirkning av ERCC1 status hos pasienter som ikke fikk kjemoterapi eller SCLC pasienter, ikke står for justering og gjort en vurdering av metodiske forskjeller mellom bidrar studier, mislyktes å bruke den publiserte HR og CIS for en studie som kompromittert vurdering av publikasjonsskjevhet, brukes fast effekt meta-analyser til tross for betydelig mellom-studie heterogenitet, og inkludert potensielt overlappende datasett. I vår studie har vi ikke vurdere kvaliteten på primærstudiene, men kvalitet vurdering verktøy for å undersøke prognostiske og prediktive biomarkør studier i dag ikke eksisterer, og er bare begynnelsen for å bli diskutert for prognose studier generelt [54].
stor heterogenitet, metodiske problemer, og potensialet for publikasjonsskjevhet avslørt av våre analyser tyder på at selv om ERCC1 viser store løftet som en prediktiv biomarkør i platina-behandlet NSCLC pasienter, er det ikke klart for «prime-time». Internasjonal enighet er sterkt behov for å iverksette homogen ERCC1 vurdering metodikk, som er potensielle forsøk tilstrekkelig drevet til å oppdage et samspill mellom platina kjemoterapi og ERCC1 uttrykk, og i mellomtiden, initiering av store, prospektivt planlagte individuelle pasientdata meta-analyser. Inntil da, ERCC1 uttrykk bør ikke rutinemessig brukt i klinisk beslutningstaking.
