Abstract
Bakgrunn
Infeksjon med høyrisiko humant papillomavirus (HPV) er årsakssammenheng med livmorhalsen, vulva og vagina pre-invasive neoplasier og kreft. Meget effektive vaksiner mot HPV-type 16/18 har vært tilgjengelig siden 2006, og er for tiden brukes i mange land i kombinasjon med livmorhalskreft screening for å styre byrden av livmorhalskreft. Vi beregnet den samlede og aldersspesifikke insidensraten (IR) i livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og pre-invasive neoplasi i Danmark, Island, Norge og Sverige i 2004-2006, før tilgjengeligheten av HPV-vaksiner, for å etablere en basis for overvåking. Vi har også beregnet befolkningen skyldes brøkdel å bestemme omtrent den forventede effekten av HPV16 /18 vaksinering på forekomsten av disse sykdommene.
Metoder
Informasjon om hendelsen i livmorhalsen, vulva og vagina kreft og høy- klasse pre-invasive neoplasier ble hentet fra høykvalitets nasjonale befolkningsbaserte registre. En litteraturgjennomgang ble gjennomført for å definere brøkdel av disse lesjonene kan tilskrives HPV16 /18, det vil si, de som kan forebygges ved HPV-vaksinering.
Resultater
Blant de fire landene, alders- standardisert IR /10
5 av cervical, vaginal og vulva kreft varierte 8,4 til 13,8, 01.03 til 03.01 og 0,2-0,6, henholdsvis. Risikoen for livmorhalskreft var høyest hos kvinner i alderen 30-39 år, mens vulva og vagina kreft var mest vanlig hos kvinner i alderen 70 +. Age-standardiserte IR /10
5 av livmorhalsen, vulva og vagina pre-invasive neoplasi varierte mellom 138,8 til 183,2, 02.05 til 08.08 og 0,5 til 1,3, henholdsvis. Kvinner i alderen 20-29 hadde høyest risiko for livmorhals pre-invasive neoplasi, mens vulva og vagina pre-invasive neoplasi toppet seg i kvinner i alderen 40-49 og 60-69, henholdsvis. Over 50% av de observerte 47820 hendelsen invasive og pre-invasive krefttilfeller i 2004-2006 kan tilskrives HPV16 /18.
Konklusjon
I de fire landene, vaksinering mot HPV 16 /18 kan hindre ca 8500 tilfeller av gynekologisk kreft og forstadier til kreft årlig. Populasjonsbaserte kreft og vaksinasjonsregistre er avgjørende for å vurdere den anslåtte offentlige helseeffekter av HPV-vaksinasjon
Citation. Nygård M, Hansen BT, Dillner J, Munk C, Oddsson K, Tryggvadottir L, et al. (2014) Targeting humant papillomavirus å redusere byrden av livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og Pre-invasiv neoplasi: Etablering Baseline for overvåkning. PLoS ONE 9 (2): e88323. doi: 10,1371 /journal.pone.0088323
Redaktør: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, USA
mottatt: 03.07.2013; Godkjent: 10 januar 2014; Publisert: 05.02.2014
Copyright: © 2014 Nygård et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Økonomisk støtte fra Merck Dohme Corp., et datterselskap av Merck Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, og kan eie aksjer eller opsjoner i Merck. Dette endrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikk på deling av data og materialer.
Innledning
Vedvarende infeksjon med høyrisiko humant papillomavirus typer (hrHPV) er en nødvendig årsak til livmorhalskreft og pre-invasive neoplasi [1]. Hr HPV-typer er påvist i nesten alle tilfeller av livmorhalskreft og cervikal intraepitelial neoplasi karakterene 2 og 3 (CIN2 /3) [2] – [4]; i 40-70% av alle vulva og vagina kreft, og i ca 85-90% av vulva intraepitelial neoplasi karakterene 2 og 3 (VIN2 /3) og vaginal intraepitelial neoplasi karakterene 2 og 3 (VaIN2 /3) [5]; illustrerer det faktum at HPV er også forårsaker en signifikant andel av ikke-cervikale anogenitale neoplasier [6], [7].
De angitte mengder av bestemte HPV-typer som ble detektert i livmorhalsen, vulva og vagina cancer og pre-invasiv neoplasier varierer mye. Forslag til forklaringer på denne variasjonen inkluderer forskjeller i følsomheten av HPV deteksjonsmetoder brukt [8], global ulikhet i HPV-type distribusjon, samt vanskelighetene med å ta hensyn til den sterke effekten av alder på HPV positivitet priser i studier som inkluderte annerledes aldersgrupper [9], [10]. HPV16 er den vanligste typen, og er påvist i 48-72% av livmorhals, 27-58% av vulva og 46-77% av vaginal kreft. HPV18 er påvist i 11-22% av livmorhals, 2-10% av vulva og 3-27% av vaginal kreft [2] – [4], [6], [7], [10] – [12]. HPV16 er blitt rapportert å være tilstede i 49-81% av CIN2 /3, VIN2 /3 og VaIN2 /3, mens bare 2-14% av disse lesjonene tester positivt for HPV18.
profylaktiske vaksiner mot HPV16 /18 har vist høy effekt mot utvikling av type-spesifikke CIN2 /3 og ytre genitale lesjoner i ulike aldersgrupper [13] – [15]. HPV-vaksiner har vært kommersielt tilgjengelig siden 2006, og flere land har nylig startet HPV vaksinasjonsprogrammer for unge jenter å redusere byrden av HPV-relatert sykdom [16].
populasjonsbaserte kreftregistre i Norden har vært kilder for kreft statistikk siden 1950-tallet [17]. Kreft registrering har vist seg å være nær å fullføre, tidsriktig og ganske nøyaktig over tid, og etablert rutiner for data kvalitetssikring eksisterer [18]. Mens registrering av cytologisk og histologisk diagnose av livmorhals pre-invasive neoplasi har vært av betydning for revisjon livmorhalskreft screening-programmer, har det offentlige helse etterspørsel etter befolkningsbaserte data på pre-invasive neoplasier vært begrenset. I denne studien, generell og aldersspesifikke forekomsten av livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og CIN2 /3, livmorhals adenokarsinom
in situ plakater (AIS), VIN2 /3 og VaIN2 /3 i Danmark, Island, Norge og Sverige ble anslått, før tilgjengeligheten av HPV-vaksiner, for å etablere en basis for overvåking av effekten av masse HPV16 /18 vaksinasjon. Den forventede effekten av HPV-vaksinasjon på forekomsten av livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og pre-invasive neoplasi ble estimert ved beregning av HPV16 /18 befolknings tilskrives fraksjoner.
Materialer og metoder
Data var analysert anonymt, og vi brukte offentlig tilgjengelige data fra populasjonsbaserte registre. Danmark, Island, Norge og Sverige har en offisiell politikk som støtter og midler obligatorisk kreft registrering i befolkningsbaserte registre. Den informasjonen som er tilgjengelig i disse registrene inkluderer topografi, morfologi og dato for diagnose, samt fødselsnummer av pasienten. Registrerte data i alle land følger den internasjonale klassifikasjonen av sykdommer og beslektede helseproblemer 10
th revisjon (ICD-10) [19], [20].
Definisjon av Incident livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og pre-invasive neoplasi
kvinner diagnostisert med hendelsen cervical vulva og vagina kreft og forstadier til invasiv neoplasi mellom 1 januar 2004 og 31. desember 2006 er identifisert fra de relevante nasjonale registre.
Bare primære svulster livmorhalsen (ICD-10: C53), vulva (ICD-10: C51) og /eller skjeden (ICD-10: C52) ble inkludert. Incident krefttilfeller og datoer for diagnoser ble klassifisert etter internasjonale retningslinjer [18]. Histologi koder 8010/2, 8070/2, 8076/2, 8077/2, 8140/2, 8140/1, 8140/2, 8560/2 [19], tilsvarende CIN2 /3, livmorhals adenokarsinom
in situ
, VIN2 /3, og VaIN2 /3, slik det er beskrevet i Tavassoli et al. [19], ble brukt til å identifisere kvinner med hendelsen pre-invasive neoplasi. For hendelsen cervical intraepitelial neoplasi, kvinnene hadde ingen historie med histologisk bekreftet celleforandringer (CIN2 /3, AIS, livmorhalskreft) for de siste to kalenderår. Når en kvinne har hatt sammenhengende histologiske diagnoser av pre-invasive neoplasi på samme sted, ble den mest alvorlige grad av pre-invasive neoplasi på samme sted for en to-års periode brukt. Imidlertid ble en diagnose av hendelsen pre-invasive neoplasi tilsidesatt blant kvinner som også hadde en diagnose av kreft på samme sted fire måneder eller mindre etter datoen for pre-invasive neoplasi. Det samme pasient bidro flere ganger som en hendelse tilfelle hvis en kreft eller pre-invasiv neoplasi ble diagnostisert på mer enn en anatomisk område.
populasjonsbasert Pathology dataene Bank ble brukt til å identifisere hendelsen tilfeller av kreft og forstadier -invasive neoplasi i Danmark. Den Pathology data Bank er en landsdekkende dataregisteret, som inneholder informasjon om alle kliniske cytologiske og histologiske undersøkelser utført i landet [21]. På Island befolkningen-basert database for Cancer Detection Clinic, hvor alle histopatologiske resultatene er registrert, ble brukt til å identifisere kvinner med pre-invasive neoplasi. Data for islandske, norske og svenske krefttilfeller ble innhentet fra de respektive nasjonale befolkningsbaserte kreftregistre [18], [22]. For å identifisere pre-invasive neoplasier i Norge, ble tre kilder konsul: 1) histologi Registeret, som inneholder informasjon om alle morfologiske diagnoser fra livmorhalsen siden 2002; 2) CIN Registeret, som inneholder informasjon om alle behandlingsprosedyrer for CIN utført i Norge siden 1997; og 3) Kreftregisteret Norge [23]. Data om pre-invasive neoplasi i Sverige ble hentet fra den svenske nasjonalKreftRegisteret, Nasjonalt Screening Registeret og regional screening registret i Gøteborg [24]. I Sverige er VIN2 og VaIN2 ikke rapportert til registrene, og derfor var ikke tilgjengelig for denne studien. For å identifisere befolkningen i fare i hvert land, ble total kvinnelige befolkningstall per 1. januar i hvert år av interesse hentet fra Danmarks Statistik, Statistics Iceland, Folkeregisteret i Norge, og Statistisk Sverige.
Statistisk Analyser
for Danmark, Island, Norge og Sverige insidensen (IR) i livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og pre-invasive neoplasi ble anslått per 100.000 kvinneår i 2004-2006, perioden før tilgjengelighet av HPV-vaksine. Den aldersspesifikke rente for fem års intervall aldersgrupper
i
, betegnet som r
i
, ble oppnådd ved å dele antall hendelser i hver aldersgruppe
d
i
av de tilsvarende kvinneår observasjon
Y
i
og multiplisere med 100.000:
r
i
=
d
i /Y
i
x 100,000.
Totalt insidensen ble justert for alder i henhold til europeisk standard Befolknings [25]. Estimatene ble presentert av aldersgrupper: 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69 og 70 år og over, eller alders standardisert med europeisk standard befolkningen. Hele kvinnelige befolkningen lever på 1. januar det året av interesse ble brukt som antall kvinneår observasjon. Ingen sensurere for hendelsen tilfeller ble utført fordi antall tilfeller var relativt liten og ikke påvirke estimatene. Forekomst i perioden 2004 til 2006 ble beregnet kumulativt, dvs. som det totale antall tilfeller i forhold til tilsvarende antall kvinneår observasjon akkumulert i løpet av 2004-2006.
Befolkningen tilskrives risikoen beregning.
Vi beregnet den totale belastningen av kreft gynekologiske sykdommer som kan forebygges ved å HPV16 /18 vaksinering, ved å multiplisere den observerte forekomsten av livmorhalsen, vulva og vagina kreft og pre-invasive neoplasier med den etiologiske fraksjon, eller befolkningen skyldes brøkdel (PAF), en antatt fraksjon av sykdommen som ikke ville ha forekommet hatt HPV16 /18 vært borte fra populasjonen. Da risikoen for livmorhalsen, vulva, og vaginal cancer og pre-invasiv neoplasi er høy blant HPV16 /18-positive kvinner, og som dagens kunnskap antyder at nærværet av HPV16 /18 i disse lesjonene er tilstrekkelig til å antyde kausalitet [1], vi definert PAF som andelen av kreft og pre-invasive neoplasier positive for HPV16 /18, en tilnærming som også har blitt brukt av andre [26], [27]. Vi brukte nyere oversiktsartikler for å definere hvor stor andel av livmorhalsen, vulva og vagina kreft og pre-invasive neoplasier positive for HPV16 /18. For å veie opp for utbredelsen punktestimatene svært variable, tilbyr vi et utvalg av de laveste og høyeste estimat av HPV16 /18 i kreft og pre-invasive neoplasi for PAF.
Resultater
I 2004- 2006, de landspesifikke alders standardisert forekomst (Asir) av livmorhalskreft varierte mellom 8,4 /10
5 og 13,8 /10
5, som er 64% høyere i Danmark (høyest) sammenlignet med Sverige (lavest) . Den ASIR av livmorhals pre-invasive neoplasi, dvs. CIN2 /3 og adenokarsinom
in situ
kombinert, variert mellom 138,8 og 183,2, som er 32% høyere på Island (høyest) sammenlignet med Norge (lavest). I alle land vulva kreft og pre-invasive neoplasi var mer vanlig enn vaginal kreft og pre-invasive vaginal neoplasi. ASIRs av vulva og vagina kreft var lavest på Island; vulvacancer var høyest i Danmark (3,1 /10
5) og vaginal kreft var høyest i Sverige (0,6 /10
5). Den ASIR av vulva og vagina pre-invasive neoplasi var lavest i Norge (4,8 /10
5 og 0,9 /10
5, henholdsvis). Den ASIR av vulva pre-invasive neoplasi var nesten dobbelt så høy på Island (8,8 /10
5), og 60% høyere i Danmark (7,7 /10
5), sammenlignet med Norge (tabell 1).
i alle land er forekomsten av livmorhalskreft begynte å stige i en alder av 20-29 år, og nådde en topp på alder 30-39 år, som er høyest i Danmark og lavest i Sverige (figur 1A) . Forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi toppet seg tidligere, i alderen 20-29 år, som er høyest på Island (723,3 /10
5) og lavest i Norge (327,0 /10
5) og faller markert etterpå, for å 10.4 /10
5 for kvinner over 70 år, kombinert for alle de fire landene (figur 2A).
y-aksen viser forekomst per 100.000 personår på en logg skala og x- aksen representerer aldersgruppe. Blå, rød, grønn og fiolett linjer viser til Danmark, Island, Norge og Sverige, henholdsvis. Landsspesifikke punkt-estimater for forekomsten per 100.000 er gitt i en fire-rad tabellen under hvert panel, etter aldersgrupper: 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69 og 70 år og over.
y-aksen viser forekomst per 100.000 personår på en logg skala og x-aksen representerer aldersgruppen. Blå, rød, grønn og fiolett linjer viser til Danmark, Island, Norge og Sverige, henholdsvis. Landsspesifikke punkt-estimater for forekomsten per 100.000 er gitt i en fire-rad tabellen under hvert panel, sortert etter aldersgrupper: 0-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60- 69 og 70 år og over. Fra Sverige bare vulva og vagina intraepitelial neoplasi grad 3 er inkludert, mens andre land har både karakterene 2 og 3.
Forekomsten av vulva og vagina kreft begynte å øke i en alder av 40-49 og 60- 69 år, henholdsvis, og nådde en topp blant kvinner 70 år eller eldre (figur 1B og C). Vulvar pre-invasive neoplasi begynte å stige i en alder av 20-29 år, og nådde et platå i en alder av 40 år eller eldre (figur 2B). Vaginal pre-invasive neoplasi var relativt uvanlig hos kvinner yngre enn 50 år (figur 2C), og i denne aldersgruppen hendelsen vulva og vagina pre-invasive neoplasier var mer vanlig enn kreft, mens det motsatte var tilfelle for kvinner 70 år eller eldre.
til sammen ble 47,820 hendelsen tilfeller av livmorhalsen, vulva og vaginal kreft og pre-invasive neoplasi registrert i løpet av studieperioden (2004-2006) i Danmark, Island, Norge og Sverige. På grunnlag av den publiserte litteratur, ble den del av tilfellene var positive for HPV16 /18 definert og anvendt som PAF, som varierte mellom 71,2% -83,9% i cervical cancer, 30% -39% i vulva kreft, 49,5% -100% i vaginal kreft; 51,5% -66,6% i livmor pre-invasive neoplasier, 64,5% -81,3% i vulva pre-invasive neoplasi, 54,0% -88,6% i vaginal pre-invasive neoplasi (tabell 2). Under 2004-2006, ble mellom 2909 og 3566 hendelsen livmorhalsen, vulva og vagina krefttilfeller, og mellom 22 361 og 28 936 i livmorhalsen, vulva og vagina pre-invasive neoplasier tilskrives HPV16 /18 i de fire landene til sammen. Til sammen ble 32,226 kvinner yngre enn 40 år og 15,594 kvinner i alderen 40 år eller eldre med hendelsen pre-invasive eller invasive lesjoner registrert. Blant disse tilfellene kan tilskrives HPV16 /18 varierte mellom 16 852 og 21 709 for kvinner under 40 år og mellom 8416 og 10 795 kvinner i alderen 40 år eller eldre.
For å illustrere den potensielle effekten av HPV vaksinasjon under ideelle forutsetning av 100% vaksineeffekt og dekning, forekomsten av livmorhalskreft og pre-invasive neoplasi forekomsten ble estimert (kombinert for alle land, etter alder). For kvinner i alderen 20-29 år, der pre-invasive neoplasi var hyppigste, vil forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi være mellom 243,4 /10
5 og 167,6 /10
5 i stedet for den observerte 501,9 /10
5, forutsatt at de laveste og høyeste estimerte HPV16 /18 henføres fraksjoner av 51,5% og 66,6%, henholdsvis. For kvinner i alderen 30-39 år, hvor livmorhalskreft er størst, vil forekomsten av livmorhalskreft være mellom 6,2 /10
5 og 3,5 /10
5 i stedet for den observerte 21,6 /10
5, forutsatt at de laveste og høyeste estimerte HPV16 /18 henføres fraksjoner av 71,2% og 83,9%, henholdsvis (figur 3).
y-aksen viser forekomst per 100.000 personår og x-aksen representerer aldersgruppen. Den heltrukne linjen viser til observerte forekomsten i 2004-2006; lang stiplede og kort stiplet linje viser til forventet forekomst antar de laveste og høyeste estimerte HPV16 /18 henføres fraksjoner, henholdsvis.
Diskusjoner
Denne studien gir baseline forekomst av HPV -relaterte gynekologiske lesjoner i de fire nordiske landene før innføringen av HPV-vaksinasjon. Så vidt vi vet er dette første gang
empirisk
populasjonsbaserte data om all HPV-relatert gynekologisk kreft og pre-invasive neoplasi, inkludert livmorhalsen, vulva og vagina har vært vurdert sammen for en estimering av fraksjonen potensielt forebygges ved HPV16 /18 vaksinasjon.
Mens lignende generelle alders mønstre av IR av HPV-relatert gynekologisk neoplasier i de fire nordiske landene viser den høye kvaliteten på de nasjonale registerdata, observerte vi at ASIR av livmorhals pre-invasiv neoplasi varierte i stor grad mellom landene. Vi har tidligere beskrevet seksuelle atferd og røykevaner blant kvinner i disse fire nordiske land [28] – [31], og heller små forskjeller som beskrives er usannsynlig å gi en fullstendig forklaring på variasjonen i forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi. Videre er utbredelsen av HPV-indusert genital warts, var tilsvarende i Danmark, Island, Norge og Sverige [32]. Nasjonale forskjeller i forekomsten av cervikal intraepitelial neoplasi kan også forklares med ulike livmorhalskreft screening anbefalinger. Det har vist seg at mer intensiv screening og oppfølging fører til en økt deteksjon av CIN2 eller verre [33]. Mens alle de fire landene har lenge etablerte nasjonale livmorhalskreft screening programmer med høy dekning, målgruppen og screening intensitet varierer mellom land [34]. Den laveste forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi i aldersgruppen fra 20-29 år ble funnet i Norge (327/10
5), hvor screening starter på 25 år, og det høyeste ble funnet på Island ( 723/10
5), hvor screening starter på 20 år. Blant aldersgruppene som omfattes av livmorhalskreft screening-programmer i alle fire land, forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi var sammenlignbare eller viste bare mindre variasjon. Våre studieresultater, derfor innebære at registerdata på livmorhals pre-invasive neoplasi ikke nødvendigvis reflekterer den sanne fordelingen av sykdom i befolkningen, men det er også avhengig av intensiteten av rutinemessig screening brukt i befolkningen. Derfor er det registrerte antall livmorhals pre-invasive neoplasi forebygges ved HPV-vaksinering avhengig av eksisterende screening aktivitet i det aktuelle landet.
I de fire landene kombinert, et årlig gjennomsnitt på ca 1160 og 14.000 kvinner ble diagnostisert og behandlet for livmorhalskreft og pre-invasive neoplasi, henholdsvis. En historisk studie viste at ca 30% av CIN3 lesjoner vil utvikle seg til kreft etter 30 års oppfølging hvis venstre ubehandlet [35], noe som indikerer at om lag to tredjedeler av kvinner med CIN3 kan være helt behandlet. Graden av overbehandling kan være enda høyere i vår befolkning, forutsatt at en del av de pre-invasive lesjoner var CIN2, og at CIN2 har en lavere kreft progresjon risiko enn CIN3. Selv om det vanligvis godt tolerert, behandling for livmorhals pre-invasive neoplasi øker risikoen for prematur fødsel, noe som kan ha negativ innvirkning på helsen til den nyfødte [36], [37]. Åpenbart disse hensynene er svært relevant for kvinner i reproduktiv alder. Derfor, i land med organisert livmorhalsscreeningprogrammer HPV-vaksinering har et stort potensial for å redusere overbehandling av CIN2 /3.
En effektiv HPV vaksinasjonsprogram vil redusere forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi med 51,5% til 66,6%, basert på litteraturgjennomgang. Dette er i tråd med en nylig publisert studie tyder på en reduksjon av CIN2 /3 med 58,6% til 62,1%, hvor estimatene ble hentet fra en omfattende matematisk mikrosimuleringsmodell integrere kompleksitet over HPV-naturhistorie modell samt HPV relatert sykdom kontroll, for eksempel screening aktivitet og HPV vaksinasjonsdekning [38]. Under ideelle forhold, det vil si 100% immunisering av befolkningen i fare, pre-invasive livmorhals neoplasi ville bli redusert fra 502/10
5 til 168-243 /10
5 blant kvinner 20-29 år gammel, og fra 391/10
5 til 131-190 /10
5 blant kvinner 30-39 år. I absolutte termer betyr dette totalt 21,304-27,550 færre kvinner behandlet over 3 år, noe som tyder på en redusert etterspørsel etter diagnostikk og behandlingstilbud, og bedre reproduktiv helse. Målet med HPV-vaksinasjon er å redusere antall livmorhalskrefttilfeller, som kan oppnås for 71-84% av tilfellene i henhold til våre anslag. Dette oversettes til ca 2471 til 2911 færre livmorhalskrefttilfeller som skal diagnostiseres og behandles triennially i de fire nordiske landene til sammen.
Men, vil effekten av HPV-vaksinasjonsprogrammer på kreftforekomst ikke være observerbar på befolkningsnivå inntil fødselskullene som har fått vaksinen før HPV eksponering /seksuell aktivitet nå trettiårene. Ulike land har ulike reglene for HPV-vaksinering, noe som fører til variasjon i vaksinedekning over fødselskullene [39]. Ifølge en publisert matematisk modell kan det ta så lang tid som 40 år etter oppstart av HPV-vaksinasjonsprogrammer for reduksjoner i kreftforekomst holdes [38]. Imidlertid vil effekten av HPV-vaksinasjonsprogrammer på forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi, samt på prosedyrer knyttet til screening, diagnostikk og terapi, være observer tiår tidligere. Samtidig forbedring av screeningprogrammer gjennom bruk av HPV-testing i primærscreening eller i triage kan, imidlertid, ha motsatt effekt, noe som resulterer i en økning av den totale forekomsten av livmorhals pre-invasive neoplasi. Randomiserte studier viste at CIN2 eller verre ble påvist 30-80% mer ved start og 47-57% mindre ved to
nd screening rundt i HPV-armen i forhold til den cytologi arm [40] – [42]. Videre er det svært sannsynlig at etter en negativ HPV-screening-test, vil screening intervallet forlenges utover det som ble brukt i de kontrollerte studier, og inkorporering av selv-sampling kan forbedre dekning og utførelsen av screeningprogrammer [43] – [45 ]. Matematiske modeller evaluere kostnadseffektiviteten av alternative screening og HPV-vaksinestrategier favorisere også en bryter til hoved HPV-testing blant kvinner over 30 år [46]. Derfor er det sannsynlig at HPV-basert screening vil erstatte cytologi screening i nær fremtid, noe som uunngåelig vil innføre endringer i epidemiologi av livmorhalskreft og pre-invasive neoplasi. Tolkningen av trendene i IRS av livmorhals pre-invasive neoplasi på befolkningsnivå kan være svært vanskelig uten informasjon om HPV-vaksinering. Nitid registrering dekker alle aspekter av forebygging av livmorhalskreft er derfor sterkt anbefalt å tolke de kommende endringene i epidemiologi av livmorhals pre-invasive neoplasi.
I forhold til livmorhalskreft, vulva og vagina kreft er sjeldne sykdommer, vanligvis påvirker kvinner eldre enn 70 år. Under 2004-2006 mer enn 1050 vulva og 240 vaginal kreft tilfeller ble diagnostisert i de fire nordiske landene samlet, noe som tilsvarer om lag en tredjedel av de livmorhalskreft tilfeller observert. Siden vulva og vagina kreft har en tendens til å forekomme blant eldre kvinner, og HPV16 /18 henføres fraksjon er lav for vulva kreft (30-39%), vil effekten av HPV-vaksinasjon ikke kunne observeres i mange tiår. Vulvar pre-invasive neoplasi var mest vanlig blant kvinner 40-49 år, med en IR på 11,4 /10
5. Dette er i tråd med studier rapporterer en gjennomsnittsalder på 48 år ved HPV-relatert diagnose av vulva pre-invasive neoplasi [47], [48]. Men i vår studie, mye høyere forekomst av vulva pre-invasive neoplasi ble rapportert i forhold til Nederland (2/10
5) [47]. Det er fortsatt uklart i hvilken grad de observerte avvikene kan forklares med den fullstendige registre, forskjeller i klinisk praksis og ledelse [23], eller forskjellig bakgrunn risiko. Selv HPV16 /18 PAF estimater for vulva og vagina pre-invasive neoplasi var sammenlignbare med de i livmorhalsen, den store folkehelse nytte av HPV16 /18 vaksinering ligger i forebygging av livmorhalskreft siden vulva og vagina lesjoner påvirke langt færre kvinner. Videre pre-invasive og invasive lesjoner i vulva og vagina har en tendens til å påvirke mye eldre kvinner enn gjør de tilsvarende livmorhalskreft. Likevel kan personlig vinning av HPV-vaksinasjon på individnivå ikke bli ignorert, som det er i dag ingen effektiv behandling tilgjengelig for vulva pre-invasive lesjoner [49].
Det endelige målet for HPV-vaksinasjon er å redusere byrden av hele HPV-relaterte sykdommer. HPV16 synes også å ha en årsakssammenheng med anal, penis og oro-svelget neoplasier [50] – [53], og dermed HPV16 /18 vaksinering kan også redusere forekomsten av disse sykdommene. Tetravalent HPV-vaksine i tillegg beskytter mot HPV6 /11, som forårsaker kjønnsvorter [13] og tilbakevendende papillomatosis [54]. Empiriske observasjoner danner fra Australia, Danmark og Sverige, hvor omfattende befolkningsbaserte HPV vaksinering ble innført for noen år siden, har allerede vist endringer i epidemiologi av genital warts på befolkningsnivå [55] -. [57]
for å overvåke og evaluere effekten av landsdekkende HPV vaksinasjonsprogrammer, er det nødvendig å definere realistiske mål, slik som den forventede nedgangen i byrden av HPV-relatert gynekologisk kreft i forhold til baseline forekomst. I overgangsperioden, som delvis vaksinerte fødselskullene inn screeningprogrammer, kan endringer i befolkningsbaserte forekomst av livmorhals pre-invasive neoplasi være vanskelig å tolke fordi forekomsten av CIN2 eller verre vil gjenspeile et samspill mellom underliggende risikofaktorer, screening og HPV-vaksinering. Derfor er det viktig å etablere integrerte populasjonsbasert registrering av alle aspekter av livmorhalskreft screening og HPV-vaksinasjon aktiviteter, og fortløpende vurdere endringer i epidemiologi HPV-relaterte sykdommer.
Takk
forfatterne takker Anna Skog for grundig teknisk støtte og kritiske kommentarer under utarbeidelsen av dette manuskriptet og Kristina Schee for hennes assistanse på innlevering av dette manuskriptet.
