Abstract
Den optimale sekvensen av irinotecan og oxaliplatin-baserte regimer ved metastatisk kolorektalcancer er fortsatt uklart. Vi gjennomførte en populasjonsbasert observasjonsstudie av retrospektivt gjennom inntastinger fra Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon for å utforske dette problemet. Pasienter i alderen ≥20 år med metastatisk kolorektalcancer nylig diagnostisert mellom 2004 og 2008 (n = 9490) ble inkludert i studien. Blant disse 9490 pasienter, fikk 3895 pasienter (41,04%) ikke motta kjemoterapi i løpet av de første tre månedene etter katastrofal sykdom registrering. Pasienter som fikk best supportive care var eldre og hadde høyere Charlson komorbiditet indekser og forekomst av komorbiditet enn de som fikk irinotecan-baserte regimer, oxaliplatin-baserte regimer og 5-fluorouracil /kapecitabin alene. Pasienter som fikk irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer og de som fikk motsatt rekkefølge ble videre delt i armen A (n = 542) og arm B (n = 1156), henholdsvis. Median første gang til neste behandling var ikke signifikant forskjellig mellom arm A og arm B (210 dager vs. 196 dager; p = 0,17). Men median gang til neste behandling var lenger i arm A enn i arm B (155 dager vs. 123 dager; p = 0,006), som oversatt til en bedre total overlevelse (487 dager vs. 454 dager; p = 0,02) . Den crossover frekvensen var høyere i arm A enn i arm B (47.84% vs 41,61%, p 0,001). Multivariat Cox regresjonsanalyser viste at total overlevelse var sammenlignbar mellom de to kjemoterapi sekvenser (p = 0,27). Vår studie antydet at irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer kan være et bedre kjemoterapi behandling for metastatisk kolorektalcancer enn omvendt rekkefølge gitt høyere crossover frekvensen og potensiell total overlevelse fordel
Citation. Teng C-LJ, Wang CY Chen YH, Lin CH, Hwang WL (2015) Optimal Sekvens av Irinotecan og oksaliplatinbasert regimer ved metastatisk kolorektalcancer: en populasjonsbasert observasjonsstudie. PLoS ONE 10 (8): e0135673. doi: 10,1371 /journal.pone.0135673
Redaktør: Daniele Santini, Universitetet Campus Bio-Medico, ITALIA
mottatt: 23 april 2015; Godkjent: 24 juli 2015; Publisert: 14. august 2015
Copyright: © 2015 Teng et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet delvis av forskningsstipend TCVGH-T1017802, TCVGH-1023703D, TCVGH-1023703D, og TCVGH-T1027802 fra Taichung Veterans General Hospital (Chieh-Lin Jerry Teng, MD, PhD) for laboratorie vedlikehold. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP er den fjerde vanligste kreftformen i USA, med mer enn 140.000 nye tilfeller diagnostisert hvert år [1]. Omtrent halvparten av pasientene med kolorektal kreft vil etter hvert utvikle ubrukelige metastatisk sykdom og krever palliativ kjemoterapi. Høyere responsrate og forlenget progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) er behandlingstilbud målene for palliativ kjemoterapi for ubrukelige metastatisk kolorektalcancer (mCRC). Irinotecan eller oksaliplatin kombineres med fluorouracil /folinsyre er antatt å være den kjemoterapi ryggraden for mCRC [2]. Oksaliplatin pluss 5-fluorouracil /folinsyre demonstrert en overlegen PFS sammenlignet med 5-fluorouracil /folinsyre alene mCRC pasienter [3]. Dessuten har mCRC pasienter som fikk irinotecan pluss 5-fluorouracil /folinsyre vist seg å ha en lengre PFS og OS enn de som får 5-fluorouracil /folinsyre alene [4].
Dessverre er nesten uunngåelig etter foran sykdomsprogresjon -line kjemoterapi. Andrelinje oksaliplatin og irinotecan-baserte regimer kan være rimelige alternativer for mCRC pasienter som ikke har respondert på frontlinjen irinotecan og oxaliplatin-baserte regimer, henholdsvis. Den optimale sekvensen av irinotecan og oxaliplatin-baserte regimer for mCRC fortsatt et spørsmål om debatt. I en fase III randomisert Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) studie, PFS og OS var lik mellom pasienter behandlet med FOLFIRI (leukovorin, 5-fluorouracil og irinotecan) etterfulgt av FOLFOX6 (leukovorin, 5-fluorouracil og oksaliplatin) og de behandlet med motsatt rekkefølge [5], noe som tyder på at sekvensen av oksaliplatin og irinotecan-baserte regimer ikke betydelig innvirkning pasientenes prognose. Spesielt, crossover sats etter sykdomsprogresjon var høyere for pasienter behandlet med førstelinje FOLFIRI enn for pasienter behandlet med førstelinje FOLFOX6.
I det siste tiåret, har ulike biologiske behandlingsformer for mCRC dukket opp, og har blitt integrert inn cytotoksiske regimer. Tilsetting av anti-vaskulær endotelial vekstfaktor monoklonalt antistoff bevacizumab til irinotekanbasert kjemoterapeutiske regimer har vist seg å forbedre både PFS og OS i mCRC pasienter [6]. FOLFIRI i kombinasjon med anti-epidermal vekstfaktor-reseptor monoklonalt antistoff cetuximab er blitt foreslått for å forbedre PFS sammenlignet med FOLFIRI alene i
KRAS
villtype mCRC pasienter [7]. Fordi mye av fokus for mCRC behandling har forskjøvet mot kombinert bruk av biologiske og cytotoksiske behandlinger i forhånd innstillinger, har optimale kjemoterapeutiske strategier for mCRC bli et udekket klinisk behov og krever videre undersøkelser.
Formålet med denne studien var å undersøke den virkelige verden kjemoterapeutiske strategier for mCRC før æra av biologisk behandling ved hjelp av landsomfattende befolkningsbaserte data. I tillegg ble pasientens utfall sammenlignet mellom ulike sekvenser av irinotecan og oxaliplatin-baserte regimer.
Materialer og metoder
Datakilde
Befolkningen i denne studien ble avledet fra longitudinal Health Insurance Database, som er basert på den taiwanske National Health Insurance forskningsinformasjon. Denne databasen inneholder omfattende kliniske poster for forsikrede. Pasientdata innhentet fra kliniske poster inkludert anonymiserte identifikasjonsnumre, demografiske kjennetegn, innleggelse og polikliniske datoer, diagnosekoder (International Classification of Disease, niende Revision, Clinical Modification [ICD-9-CM]), og resepter bestilt mellom mars 1995 og desember 2010. Mer enn 99% av hele befolkningen i Taiwan er inkludert i denne databasen. Detaljene i denne befolkningsbasert database har blitt beskrevet tidligere [8]. Studien protokollen ble godkjent av Institutional Review Board of Taichung Veterans General Hospital, og kravet om skriftlig informert samtykke fra deltakerne ble frafalt av Institutional Review Board of Taichung Veterans General Hospital (CE13151-1).
Study befolknings
Pasientutvalgskriteriene er vist i figur 1. Pasienter med tykktarmskreft nylig diagnostisert mellom 2004 og 2008 (n = 48220) ble identifisert ved hjelp av ICD-9-CM kodene 153 og 154. colorectal kreftdiagnose var videre bekreftet av katastrofal sykdom registrering. Blant disse 48220 pasienter med kolorektal kreft, ble 11356 (23,6%) pasienter diagnostisert med stadium IV sykdom identifisert ved hjelp av ICD-9-CM koder 197 og 198. For ytterligere å validere bruk av ICD-9-CM diagnosekoder for pasientidentifikasjon, den distribusjon av stadium IV sykdom i vår studie kohort og Taiwan nasjonale kreftregistreringsdata ble sammenlignet og funnet å være lik [9]. Pasienter som hadde fått biologiske agenter og pasienter med ikke-metastatisk sykdom, andre kreftformer, eller ufullstendige demografiske data ble utelatt (n = 38 730). Dermed ble totalt 9490 mCRC pasienter inkludert i analysen. For å eliminere ledetid skjevhet så mye som mulig, ble pasienter som ikke gjennomgår kjemoterapi i løpet av de første tre månedene etter katastrofal sykdom registrering anses for å ha mottatt best supportive care bare (3895/9490, 41,04%). Pasienter som gjennomgikk kjemoterapi i løpet av de første tre månedene etter katastrofal sykdom registreringen ble delt i tre grupper etter front-line terapi, som var irinotecan-baserte regimer (1133/9490, 11,94%), oxaliplatin-baserte regimer, (2778/9490, 29,27%), og 5-fluorouracil /kapecitabin alene (1684/9490, 17,74%). Pasienter som fikk irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer og de som fikk motsatt rekkefølge ble videre delt i armen A (n = 542) og B (n = 1156), henholdsvis. Median oppfølgingstid for pasienter i arm A og arm B var 594 dager og 550 dager, henholdsvis (p = 0 0,07).
komorbiditet og utfallsmål
Hypertensjon (ICD-9-CM-koder 401-405), diabetes (ICD-9-CM-kode 250), hyperlipidemi (ICD-9-CM-kode 272), kardiovaskulær sykdom (ICD-9-CM koder 390-438), og kronisk nyresykdom (ICD-9-CM kode 585) ble vurdert som store komorbiditet. Pasienter diagnostisert med primær eller sekundær komorbiditet innen ett år etter datoen for katastrofal sykdom registrering (poliklinisk eller innleggelse omsorg) ble ansett for å ha komorbiditet. Charlson komorbiditet indeksen (CCI) ble også brukt til å evaluere samlede komorbiditet. [10]
Utfallsmål inkludert første gang til neste behandling (TTNT1), andre gang til neste behandling (TTNT2), og OS. TTNT1 ble definert som perioden mellom oppstart av første og andrelinje kjemoterapi. TTNT2 ble definert som perioden mellom start og opphør av andre kjemoterapi. OS tid ble definert som tiden fra oppstart av førstelinje kjemoterapi til dødstidspunktet.
Statistisk analyse
Chi-kvadrat test, t-test, og variansanalyse ble brukt til å sammenligne kliniske variabler blant grupper. For å undersøke sammenhengen mellom behandlingssekvens og overlevelse, multivariat Cox-modeller, stratifisert etter alder, kjønn og komorbiditet, ble brukt til å kalkulere hazard ratio (HRS) og deres 95% konfidensintervall (CIS). TTNT1, TTNT2, og OS ble sammenlignet mellom arm A og arm B hjelp av Wilcoxon rank sum test. Tosidig p-verdier 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført ved hjelp av SAS statistisk programvare (versjon 9.2 for Windows, SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Resultater
Real-verden behandling av mCRC i Taiwan
av 9490 mCRC pasienter, 5595 (58,96%) pasienter ble behandlet med kjemoterapi i løpet av de første tre månedene etter katastrofal sykdom registrering. Blant disse 5595 pasienter, 1133 (20,25%) og 2778 (49,65%) fikk førstelinjetjenesten irinotecan og oksaliplatinbasert kjemoterapi, henholdsvis. Spesielt, 5-fluorouracil eller kapecitabin alene var frontlinjen behandling i 1684 (30,10%) pasienter.
Av 9490 mCRC pasienter, 3895 (41,04%) ikke fikk noen kjemoterapeutika i løpet av de første tre månedene etter katastrofal sykdom registrering. Derfor, ble kliniske karakteristika sammenliknet mellom pasienter som mottar og ikke får palliativ kjemoterapi (tabell 1). Pasienter som ble behandlet med best supportive care var eldre (p 0,001) og hadde høyere CCIS (p 0,001) og insidensen av hypertensjon (p 0,001), diabetes (p 0,001), hjerte- og karsykdommer (p 0,001), og kronisk nyresykdom (p 0,001) enn de som ble behandlet med irinotecan-baserte regimer, oxaliplatin-baserte regimer og 5-fluorouracil /kapecitabin alene, noe som indikerer at komorbiditet kan være en stor avskrekkende for mCRC pasienter å gjennomgå kjemoterapi. I tillegg, alder, kjønn og komorbiditet var svært lik mellom pasienter som fikk frontlinjen irinotecan og oxaliplatin-baserte regimer, noe som tyder på at disse kliniske kjennetegn er ikke nyttige indikatorer for valg av front-line irinotecan eller oksaliplatin-baserte regimer i mCRC pasienter.
pasienter som behandles med irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer hadde en høyere crossover rente enn de som ble behandlet med motsatt rekkefølge
for å finne riktig sekvens av irinotecan og oksaliplatinbasert regimer for mCRC, sammenlignet vi crossover frekvensen mellom mCRC pasienter som fikk irinotecan fulgt av oksaliplatin-baserte regimer (ermet; n = 542) og de som fikk motsatt rekkefølge (arm B; n = 1156). Crossover ble definert som levering av den andre cytotoksiske middel minst to ganger i løpet av to måneder. Kliniske karakteristika som alder (p = 0,67), kjønn (p = 0,95), CCI (p = 0,78), og insidensen av hypertensjon (p = 0,68), diabetes (p = 0,95), hyperlipidemi (p = 0,22), kardiovaskulær sykdom (p = 0,90), og kronisk nyresykdom (p = 0,46) var ikke signifikant forskjellig mellom de to armene (tabell 2). Selv om mindre enn halvparten av pasientene i begge armene kunne krysse over til andrelinjebehandling, crossover frekvensen var høyere i arm A enn i arm B (47,84% [542/1133] vs 41,61% [1156/2778]; p. 0,001)
TTNT2 og OS, men ikke TTNT1, var bedre hos pasienter som fikk irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer enn hos pasienter som får motsatt rekkefølge
En sammenligning av TTNT1, TTNT2, og OS mellom armene A og B er vist i figur 2. Den midlere TTNT1 var lik mellom de to armene (p = 0,17) og var 210 dager (område: 14-2048 dager) i armen A og 196 dager ( område~~POS=HEADCOMP: 14-2004 dager) i arm B. median TTNT2 var signifikant lenger i arm A enn i arm B (155 dager vs. 123 dager; p = 0,006). Tid fra opphør av kjemoterapi i hjel var ikke signifikant forskjellig mellom arm A og arm B (84 dager versus 75 dager, p = 0,12). Spesielt pasienter i armen A hadde en overlegen OS enn de i armen B (p = 0,02). Median OS for pasienter i arm A og arm B var 487 dager (range: 87-2161 dager) og 454 dager (range: 56-1918), henholdsvis
Median første gang til neste behandling (. TTNT1) i armen A (irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer) var 210 dager (14-2048). Det var 196 dager (14-2004) i arm B (oksaliplatin fulgt av irinotekanbasert regimer). TTNT1 var ikke signifikant forskjellig mellom pasienter i arm A og arm B (p = 0,17). Videre median gang til neste behandling (TTNT2) i arm A og arm B var 155 dager (14-1666) og 123 dager (14-1460), henholdsvis. TTNT2 var lenger for pasienter i armen A enn for dem i arm B (p = 0,006). I forhold til total overlevelse (OS), median OS tid for arm A og arm B var 487 dager (87-2161) og 454 dager (56-1918), henholdsvis. OS var signifikant lenger for pasienter i armen A enn for dem i arm B (p = 0,02).
Irinotecan og oksaliplatinbasert kjemoterapi sekvenser ga lignende OS i mCRC pasienter
Cox proporsjonal farer regresjon justert etter alder, kjønn, høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, kardiovaskulær sykdom, og kronisk nyresykdom ble brukt til å identifisere pasienter som kan utlede større nytte av førstelinjetjenesten irinotekanbasert regimer etterfulgt av andre linjer oksaliplatinbasert regimer eller i motsatt rekkefølge (figur 3). Det overordnede HR for oksaliplatin fulgt av irinotecan-baserte regimer versus omvendt rekkefølge var 1,06 (95% KI: 0,95 til 1,19; p = 0,27), noe som tyder på at OS var sammenlignbar mellom disse to behandlingssekvenser. Videre, alder, kjønn og komorbiditet (høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, kardiovaskulær sykdom, og kronisk nyresykdom) ikke var uavhengig assosiert med bedre OS hos pasienter behandlet med enten irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer eller omvendt rekkefølge.
den samlede hazard ratio (HR) for oksaliplatin fulgt av irinotecan-baserte regimer (arm A) versus omvendt rekkefølge (arm B) var 1,06 (95% konfidensintervall [CI]: 0,95 til 1,19; p = 0,27). Alder, kjønn, høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, kardiovaskulær sykdom, og kronisk nyresykdom var ikke uavhengig assosiert med bedre total overlevelse hos pasienter som fikk enten kjemoterapi sekvens.
Diskusjoner
Selv om palliativ kjemoterapi er en standard vare for mCRC, vår landsomfattende befolkningsbasert studie viste at mindre av 60% av mCRC pasientene i Taiwan fikk kjemoterapeutisk behandling i løpet av de første tre månedene etter diagnose. Komorbiditet som høyt blodtrykk, diabetes, hjerte- og karsykdommer, og kronisk nyresykdom var den viktigste årsaken til mCRC pasienter ikke å gjennomgå palliativ kjemoterapi. Lovende OS nytte ikke nødvendigvis oppnås ved tidlig kjemoterapi kan være en annen mulighet, fordi en meta-analyse av Ackland et al. [11] viste at OS er ikke signifikant forskjellig mellom asymptomatiske mCRC pasienter som fikk umiddelbar eller forsinket kjemoterapi, noe som tyder på at kanskje ikke alltid være behov for umiddelbar kjemoterapi for mCRC pasienter. I tillegg, selv om flere fase III-studier har vist at dublett kjemoterapi med 5-fluorouracil og irinotecan /oksaliplatin gir både overlegen PFS og OS sammenlignet med monoterapi med 5-fluorouracil i mCRC pasienter [3, 12], 5-fluorouracil eller kapecitabin alene forble en av førstelinjetjenesten behandlingstilbud i vår studie kohort. Disse data tyder på at de negative effektene av Doublet kjemoterapiregimer er fortsatt av interesse for leger og pasienter i en reell praksis.
Vi forsøkte å finne den beste sekvens av irinotecan og oxaliplatin-baserte regimer for mCRC. Våre studere resultatene viste at TTNT1 var sammenlignbar mellom de to behandlingssekvenser. Våre funn var minst delvis støttet med en tidligere fase III randomisert studie som viser at det samme median tid til progresjon (7 måneder) ble oppnådd med FOLFIRI og FOLFOX4 regimer i mCRC pasienter [13]. I forhold til andre kjemoterapi, våre studie Resultatene viste at TTNT2 var signifikant lengre hos pasienter i armen A enn hos pasienter i armen B (155 dager vs. 123 dager). I en GERCOR studie [5], median PFS var lengre hos pasienter som fikk andrelinje FOLFOX6 enn hos pasienter som fikk andrelinje FOLFIRI (4,2 måneder versus 2,5 måneder). I tillegg, kjemoterapi-assosierte bivirkninger var sammenlignbare mellom de to gruppene, med unntak av den høyere nevropati satsen i FOLFOX6 gruppe. Viktigere, kan jo lenger TNTT2 har bidratt til bedre total overlevelse i mCRC pasienter som fikk irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer i vår studie. Våre funn tyder på at irinotekanbasert regimer bør brukes som førstelinje kjemoterapi i stedet for oksaliplatinbasert regimer hos pasienter med mCRC.
Selv om mCRC pasienter som får førstelinjetjenesten irinotekanbasert regimer hadde en bedre OS sammenlignet med de som mottar førstelinjetjenesten oksaliplatinbasert regimer, den multivariate Cox regresjonsanalyse unnlatt å bekrefte overlegen overlevelsesraten til frontlinjen irinotekanbasert regimer. Det overordnede HR for oksaliplatin fulgt av irinotecan-baserte regimer versus omvendt rekkefølge var ikke signifikant, noe som tyder på at de to sekvenser gi en tilsvarende overlevelsesgevinst i mCRC pasienter. Oksaliplatinbasert kjemoterapi har vist seg å være mer gunstig i
KRAS
-mutated mCRC enn i
KRAS
villtype mCRC [14]. I vår studie, var vi ikke i stand til å identifisere noen kliniske variabler som kan være nyttig i å velge riktig kjemoterapi sekvense tilnærming. Alder, kjønn, høyt blodtrykk, diabetes, hyperlipidemi, kardiovaskulær sykdom, og kronisk nyresykdom var ikke forbundet med OS i begge behandlingsarmene. Spesielt, crossover frekvensen var høyere for pasienter behandlet med førstelinjetjenesten irinotekanbasert regimer enn for de som ble behandlet med frontlinjen oksaliplatinbasert regimer. Jo høyere rate av nevropati hos pasienter som fikk frontlinjen oksaliplatin kan forklare høyere crossover frekvensen for førstelinjetjenesten irinotekanbasert regimer.
Den store begrensning av denne studien var retrospektiv studie design. I tillegg gjorde vår studie ikke undersøke effekten av biologisk behandling på utfallet. Enten tillegg av biologiske midler til sekvensielle cytotoksiske regimer ville ha påvirket våre studieresultatene er uklart. En fremtidig subgruppeanalyse fra USA Intergroup fase III C80405 studie av kombinert cetuximab /bevacizumab og FOLFOX /FOLFIRI vil avhjelpe dette problemet [15].
Konklusjoner
Vår studie viste at mindre enn 60% av mCRC pasientene i Taiwan fikk tidlig palliativ kjemoterapi. Eldre pasienter og de med høyere CCIS, høyt blodtrykk, diabetes, hjerte- og karsykdommer, og kronisk nyresykdom trukket å få best supportive care. Den crossover frekvensen var høyere for pasienter behandlet med førstelinjetjenesten irinotekanbasert regimer etterfulgt av andre linjer oksaliplatinbasert regimer enn for de som ble behandlet med omvendt rekkefølge. Jo høyere crossover rente og lengre TTNT2 for irinotecan fulgt av oksaliplatinbasert regimer kan oversette til et OS fordel i mCRC pasienter. Vår studie ikke bare presentert en reell behandling av mCRC før æra av biologiske midler, men også gitt en fornuftig strategi for å velge den optimale kjemoterapeutiske ryggrad for integrering av nyutviklede biologiske legemidler. Data fra studier med potensielle og randomiserte kontrollerte design, men er nødvendig for flere solide konklusjoner.
