Abstract
IL23 /IL17 pathway spiller en viktig rolle i utviklingen av inflammatoriske tarmsykdommer (IBD). Generelt er de gener som koder for cytokiner er genetisk polymorfe og polymorfismer i gener IL23R og IL17 har vist seg å være forbundet med dens mottakelighet for inflammatoriske sykdommer, så vel som kreft, inkludert kolorektal cancer. Videre har det vist seg at disse interleukiner er involvert i anti-tumor eller pro-tumoreffekter av forskjellige kreftformer. Tidligere viste vi at det er en signifikant sammenheng mellom IL17A, IL17F og IL23R polymorfismer samt forekomsten av tykktarmskreft og kliniske trekk ved sykdommen. Formålet med dette arbeidet er å undersøke en sammenheng mellom IL17A, IL17F og IL23R polymorfismer i 102 tunisiske pasienter med kolorektal kreft behandling. Foreningen ble analysert ved hjelp av statistiske verktøy. Vi fant at pasienter med muterte genotyper av IL17A G197A SNP kan være en risikofaktor for ineffektiviteten av kjemoterapi og strålebehandling. I motsetning IL17F variant, pasienter med villtype genotyper krever kirurgi og adjuvant kjemoterapi. På den ene siden, fant vi ingen bevis som støtter en signifikant sammenheng mellom IL23R polymorfisme og de kombinerte genotyper av disse tre genene og den colorectal cancer behandling. På den annen side, viste vi at det er en viktig interaksjon mellom IL17A /IL17F polymorfismer og graden av sykdommen, så vel som dens behandling. Til slutt, pasienter med IL17F villtype genotypen fremhevet at det er en gyldig lenger OS uten alle behandlinger og med strålebehandling og en neoadjuvant kjemoterapi. I motsetning til dette, observerte vi at det ikke er noen sammenheng mellom IL17A, IL23R og overlevelsen av disse pasientene hverken med eller uten behandling. Våre resultater tyder på at polymorfismer i IL17A og IL17F gener kan være en forutsigbar kilde av tykktarmskreft behandlingstype. Derfor kan IL17F fungere som en uavhengig prognostisk faktor for total overlevelse hos pasienter med tykktarmskreft
Citation. Omrane jeg, Medimegh jeg, Baroudi O, Ayari H, Bedhiafi W, Stambouli N et al. (2015) Involvering av IL17A, IL17F og IL23R Polymorfisme i Colorectal Cancer Therapy. PLoS ONE 10 (6): e0128911. doi: 10,1371 /journal.pone.0128911
Academic Redaktør: Michael Lim, Johns Hopkins Hospital, UNITED STATES
mottatt: 31 oktober 2014; Godkjent: 03.05.2015; Publisert: 17 juni 2015
Copyright: © 2015 Omrane et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er innenfor papir
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Cytokiner er deler av den ekstracellulære signalnettverk som styrer alle funksjoner av de medfødte og spesifikke immunresponser ved å operere i anautocrine eller parakrint måte. De er i likhet med hormoner, men de kan skilles i særdeleshet ved en mer pleiotropisk handling og produksjon som omfatter et større antall celletyper. Tatt i betraktning deres viktige rolle i immunresponser, deres terapeutiske verdi i flere sammenhenger av immunologiske og infeksjonssykdommer synes opplagt.
Th17 celler ble beskrevet innledningsvis i 2005 som CD4 + celler utskiller IL-17 [1]. Flere studier har vist at pro-tumor- og /eller antitumor funksjoner av IL17 og IL23 [2, 3] er cytokiner som nødvendigvis opprettholder Th17 fenotypen gjennom dens reseptor IL23R [4]. IL17 er involvert i patogenesen av mange kroniske inflammatoriske sykdommer [5-7]. Dette cytokin er ansett som en viktig formidler i en betennelse-assosiert kreft [8-11]. Den IL17 induserer rekruttering av immunceller i perifert vev. Dette svaret krever aktivering av NF-kB etter engasjement av IL17 til sin reseptor IL17R. IL17 også fører til induksjon av mange pro-inflammatoriske faktorer, inkludert TNF-α, IL6 og IL1 p [12]. Det er to former for IL 17: den IL17A og IL17F som virker gjennom et kompleks av to kjeder av IL17RA og IL17RC reseptor
IL17A hadde signifikant økt fra perifert blod og vev nivåer fra en rekke kreftpasienter.. I motsetning til dette, IL17F ble nedregulert i humane kolonkreftvevet. Videre har genetiske studier avslørte tilstedeværelsen av polymorfismer i gener IL17A /F og IL23R som er forbundet med inflammatorisk tarmsykdom og enkelte krefttyper så som blære, bryst, livmor og magekreft [6, 13-20]. Gjennom case /control studier, har vi nylig viste at i motsetning IL17F rs763780 og IL23R rs10889677 polymorfismer, er IL17A G197A polymorfisme assosiert med sin mottakelighet for tykktarmskreft. Faktisk, den muterte allelet En av IL17A G197A polymorfisme øker risikoen for tykktarmskreft [21, 22]. Dette resultatet viser at de fleste pasienter har den muterte allel (A 31,5%) i motsetning til friske forsøkspersoner (GG 17,4%) som tyder på at IL17A /AA genotype kan anses som en følsomhetsfaktor for å utvikle kolorektal kreft (p = 0002 ELLER 2,45 (1,43-4,11)) [23]. I tillegg viser våre resultater viste at polymorfismer av disse tre genene er forbundet med kliniske data og sykdommens alvorlighetsgrad. Heretter, foreslår vi at IL17A G197A, IL17F rs763780and IL23R rs10889677 polymorfismer er knyttet til utvikling og progresjon av tykktarmskreft [21, 22].
Det har allerede blitt rapportert at IL-17 produserende celler kan legge til rette for utvikling av kolorektal karsinom ved å fremme angiogenese, produksjon av VEGF, og ved tumorceller. Videre kan modulasjonen respons til IL-17F hemme tumor angiogenese og forsterke den inflammatoriske responsen til verten til tumorgenese [24]. For dette formål er det IL17A /F har blitt foreslått som en ny prognostisk indikator i pasienter med kolorektal kreft, og kan anses som en ny terapeutisk mål for kolorektal kreft.
I våre tidligere studier, viste vi at IL17A G197A, IL17Frs763780 og IL23Rrs10889677 polymorfismer er assosiert med tumoren sted, særlig med tykktarmskreft [21]. Faktisk fant vi at IL17A som en villtype genotype kan beskytte mot tykktarmskreft i motsetning muterte genotype som kan øke sannsynligheten for tykktarmskreft [22]. Her, analyserte vi sammenhengen mellom disse polymorfismer, tykktarmskreft og endetarmskreft separat for å bekrefte resultatene. Videre skal denne studien ved evaluering av mulig interaksjon mellom IL17A G197A, IL17F rs763780 og IL23Rrs10889677 polymorfismer samt behandling av tykktarmskreft i tunisiske befolkningen som total overlevelse for pasienter med og uten behandling.
Material og metoder
fag
En gruppe pasienter /kontroll er hentet fra Salah Azaiez sykehus og Charles Nicolle sykehuset i Tunis (Kosmopolitten befolkning Tunis- Tunisia). Pasienter include102 urelaterte sporadiske CRC tilfeller (45 kvinner, 55 menn, med alderen 58 ± 14) uten familie kreft historier. De ble klassifisert på basene sine histopatologiske profiler. Disse pasientene fikk muntlig og skriftlig informasjon om studien og ga sitt skriftlige samtykke. Denne studien ble godkjent av Clinic forskningsetiske komité for «Institut Pasteur» av Tunis (Tunisia).
DNA-ekstraksjon og polymorfismer genotyping
Studiet av sammenhengen mellom polymorfismer i
IL 17A
,
IL17F Hotell og
IL23R
gener med deres mottakelighet for tykk- og endetarmskreft, samt kliniske data fra pasienter er gjennomgått tidligere. I korte trekk, ble genomisk DNA ekstrahert fra perifere blod leukocytter ved hjelp av konvensjonelle proteinase K-fordøyelse, og fenol /kloroform-ekstraksjon metode. En Nanodrop (ND-1000) anvendes for å kvantifisere DNA. IL17A /F og IL23R varianter hos pasienter og kontroller personer ble genotypet ved hjelp av spesifikke primere for hver polymorfisme. PCR produktene ble deretter analysert ved hjelp av et fluorescerende basert rflp metode som rapportert tidligere [21, 22].
Statistisk analyse
Dataene ble analysert ved hjelp av SPSS (versjon 11.5.) . Betydningen av foreningen ble bestemt av Pearsons kji-kvadrat test χ
2, Fishers eksakte test og Anova test. Varighet relatert til hendelser ble beregnet som differansen mellom primærdiagnose og enten dato for klinisk vurdering hvor den respektive hendelsen skjedde eller siste klinisk vurdering i tilfelle av sensur. Mens overlevelsessannsynlighet ble grafisk vurdert av Kaplan Meier-metoden (inkludert en log-rank test for slutning i tallene). En verdi på p 0,05 ble betraktet som signifikant.
Resultater
genotyper og alleler frekvenser av IL17A, ble G197A IL17F rs763780 og IL23R rs10889677 varianter er vist i tabell 1.
Å bekrefte at IL17F rs763780and IL23R rs10889677 polymorfismer ble assosiert med svulsten beliggenhet, vurderer vi forholdet mellom tykktarmskreft mottakelighet og disse to polymorfismer. På den ene siden, Vi viste at IL17F AG + GG genotyper var hyppigere kontroller enn hos pasienter med tykktarmskreft (p = 0,03OR 0,45 (0,21-0,98)). På den annen side, fant vi at IL23R AC + AA genotyper var hyppigere hos pasienter med tykktarmskreft enn i kontrollgruppen (p = 0,02 OR 2,11 (1,09-4,09)). Det er imidlertid ingen signifikant forskjell mellom de genotyper av rektale kreftpasienter og kontroller (tabell 2). Disse resultatene tyder på at IL17F rs763780 og IL23R rs10889677 polymorfismer ble heller assosiert med tykktarmskreft enn med endetarmskreft. Faktisk kan IL17F AG + GG muterte genotyper beskytte mot tykktarmskreft i motsetning IL23R AC + AA mutert genotypene som kan øke følsomheten for tykktarmskreft (tabell 2).
undersøke sammenhengen mellom IL17A G197A, IL17F rs763780 andIL23R rs10889677 polymorfismer og behandlinger av CRC pasienter som ble stratifisert etter en operasjon, neoadjuvant kjemoterapi, adjuvant kjemoterapi og en preoperativ strålebehandling. Vi fant at flertallet av pasienter med villtype genotype AA av IL17F rs763780 ble sendt til en radikal kirurgi og en adjuvant kjemoterapi (tabell 3). Vi observerte en signifikant sammenheng mellom IL17F polymorfisme, kirurgi (p = 0,013, RR 0,7 (0,5-0,97)) og adjuvant cellegiftbehandling (p = 0006, RR 0,69 (0,52-0,93 )). Pasienter som har IL17F villtype genotypen GG krever kjemoterapi. Faktisk, er risikoen for et dårlig resultat redusert, noe som betyr at kirurgi og kjemoterapi sannsynligvis ville være fordelaktig effekt i pasienter med IL17F polymorfisme. På grunnlag av den relative risikoen og den relative risikoreduksjon (RRR), kan kjemoterapi tillate en relativ risikoreduksjon på CRC med 31%. Den relative risikoreduksjon på CRC hos pasienter gruppe under strålebehandling var 30% (tabell 3). Men vi fant ikke noen signifikant sammenheng med denne varianten med en preoperativ strålebehandling og en neoadjuvant kjemoterapi (tabell 3). I tillegg fant vi at CRC pasienter med muterte genotyper GA /AA av IL17AG197Awere sendes til kjemoterapi og strålebehandling (tabell 3). Faktisk viste vi at det er en signifikant sammenheng med IL17A polymorfisme med kjemoterapi (p = 0028 RR 1,57 (1,06-2,32)) og preoperativ strålebehandling (p = 0,01 RR 1,90 (1,08 -3,33)) (tabell 3). Faktisk kan dette polymorfisme være en risikofaktor for kjemoterapi og strålebehandling som resulterer i ineffektivitet av behandlingen.
Endelig har vi funnet ut at det ikke er noen sammenheng mellom IL23Rrs10889677 polymorfisme og de forskjellige typene av tykk- og endetarmskreft behandling (tabell 3). For å se den additive effekten av disse tre polymorfismer på CRC behandling, analyserte vi sammenhengen mellom den kombinerte genotyper av IL17A, IL17F og IL23R og hver data. Det er ingen bevis som støtter tilstedeværelsen av en signifikant sammenheng mellom de kombinerte genotyper av disse tre genene og kolorektal kreft behandling (tabell 4).
Vi studerte også samspillet mellom TNM stadium av CRC og typen av behandling. Vi viste at flertallet av pasienter med IL17A GA /AA genotyper, som ble behandlet av kjemoterapi og strålebehandling, er i avansert stadium av sykdommen. Faktisk viste vi at det er en signifikant sammenheng mellom sent stadium (TNM III /IV) av tykktarmskreft, kjemoterapi (p = 0001 RR 7 (1,81-27,07)) og strålebehandling (p = 0, 0003 RR 8,36 (2,11-33,00)) hos pasienter med AG /GG genotyper av IL17A genet (tabell 5). I tillegg observerte vi at risikoen i forhold RR har økt ca 5 ganger for en kjemoterapi og ca 4,5 ganger for en strålebehandling. Faktisk vår Resultatet viste at det er en additiv effekt mellom IL17A AG /GG genotyper og sent stadium av sykdommen på risikoen for behandling ineffektivitet. Vi har også funnet en positiv sammenheng mellom IL17F polymorfisme, en kjemoterapi (p = 0011 RR 0,7 (0,62-0,89)) og en operasjon (P = 0023 RR 0,76 (0,62-0,93 )) i CRC pasienter med et sent stadium (tabell 5).
Til slutt, vår analyse viste at pasienter med IL17F villtype genotypen AA presenteres betydelig lengre OS, uten CRC behandling (kjemoterapi (p = 0,0001), en operasjon (p = 0,012), en radioterapi (p = 0,04) og en neoadjuvant kjemoterapi (p = 0003)) (figur 1, 2, 3 og 4). På den ene side er oppfattet at det er en signifikant sammenheng mellom IL17F AA genotype og lengre OS hos pasienter med en neoadjuvant kjemoterapi (p = 0,026) (figur 2) og en radioterapi (p = 0,015) (figur 3) i motsetning til kirurgi og kjemoterapi (figurene 1 og 4). På den annen side, vi har oppdaget fravær av enhver signifikant sammenheng mellom IL17A og IL23R polymorfismer og overlevelse av pasienter med eller uten behandling
(A) smertestillende middel kirurgi og (B) radikal kirurgi.; i CRC pasienter i henhold til IL17F genotype (IL17F AA vs IL17F AGGG). P-verdier fra log-rank test er angitt. . OS: total overlevelse
(A) withoutneoadjuvant kjemoterapi (p = 0,003) og (B) med neoadjuvant kjemoterapi (p = 0,026); i CRC pasienter i henhold til IL17F genotype (IL17F AA vs IL17F AGGG). P-verdier fra log-rank test er angitt. . OS: total overlevelse
(A) uten strålebehandling og (B) med strålebehandling; i CRC pasienter i henhold til IL17F genotype (IL17F AA vs IL17F AGGG). P-verdier fra log-rank test er angitt. . OS: total overlevelse
(A) Uten cellegift og (B) med kjemoterapi; i CRC pasienter i henhold til IL17F genotype (IL17F AA vs IL17F AGGG). P-verdier fra log-rank test er angitt. OS: total overlevelse
Diskusjoner
Nylig hypotese vi at Th17 celler kan bidra til kreftutvikling, og at IL17A, IL17F og IL23R polymorfismer kan påvirke mottakelighet for tykktarmskreft.. Faktisk viste vi at IL17A G197A polymorfisme var positivt korrelert med økt risiko for å utvikle tykktarmskreft. I tillegg viste vi at IL17F og IL23R polymorfismer var positivt assosiert med kolon vev for det meste forbundet til kolon plassering av tumoren [21, 22]. Her viste vi at IL23R variant kan øke mottakelighet for tykktarmskreft i motsetning IL17F polymorfisme som kan gi beskyttelse mot denne kreftformen. Andre polymorfismer har også vist seg å redusere risikoen for kreft. Faktisk Slattery et al rapporterte at GG genotype av 174 G /C IL6 polymorfisme var assosiert med en betydelig redusert risiko for tykktarms, men ikke endetarms kreft [25]. Høy ekspresjon av IL-6 er blitt korrelert med en dårlig overlevelse i CRC-pasienter og CC genotype av IL6 SNP ble også signifikant assosiert med en kortere overlevelsestiden sammenlignet med heterozygot genotype CG [26-28]. For TNFa polymorfisme, ble to alleler (A5 og A13) assosiert med redusert risiko for CRC [29, 30].
Våre resultater kan bekreftes av noen andre tidligere studier. Faktisk, Z Tong et al fant at VEGF (vaskulær endotelial vekstfaktor) ekspresjonsnivåer er forhøyet i tykktarm vev hos mus med kolonkreft og IL17F mangelfull (IL17F – /-) [24]. Videre viste de at IL 17F ble nedregulert i humane koloncancer vev, og at det kan være en beskyttende rolle i utviklingen av kreft i tykktarmen, eventuelt via en inhibering av tumor angiogenese [24]. Imidlertid, IL17A er blitt rapportert å stimulere angiogenese i tumor [31]. Videre, Kawaguchi et al viste at ekspresjonen og /eller aktiviteten av IL17F kan undertrykkes i IL17F rs763780 polymorfi, og denne varianten er i stand til å blokkere IL8 indusert av villtype IL17F. Dessuten foreslo de at IL17F rs763780 varianten er en naturlig antagonist for villtype IL17F og kan være en potensiell terapeutisk mål [32].
I lys av disse resultatene, vi i tillegg studert sammenhengen mellom polymorfismer i
IL17F
,
IL17A Hotell og
IL23R
gener og ulike typer av kolorektal kreft behandling. Vi fant interessant at IL17A G197A variant er assosiert med en dårlig prognose for behandling i henhold til en adjuvant behandling (p = 0028 RR 1,57 (1,06-2,32)) og en preoperativ strålebehandling (p = 0,01 RR 1 , 90 (1,08-3,33)) (tabell 3). Videre fant vi at IL17F A7488G polymorfisme er signifikant assosiert med en god prognose for en adjuvant kjemoterapi (p = 0006 RR 0,69 (0,52-0,93)) og en operasjon (p = 0,013 RR 0,7 (0 , 5-0,97)) (tabell 3). Faktisk kan kjemoterapi og kirurgi redusere den relative risikoen for tykktarmskreft frekvens med 31% og 30% henholdsvis hos pasienter med IL17F variant. De foreslår at denne polymorfismen kan være forutsigende for behovet for en kirurgi og kjemoterapi. Andre studier har vist at 3020insC og G908R polymorfismer av NOD2 /CARD15 genet kan være forutsigbare for behovet for første og påfølgende operasjoner hos pasienter med Crohns sykdom [33-36]. Imidlertid har flere studier funnet at til tross for signifikant sammenheng mellom disse to variantene med Crohns sykdom progresjon eller med CRC behandling, kan de ikke være prediktive markører på grunn av deres lave frekvenser i spansk og Tunisia populasjoner [23, 37]. IL23R polymorfisme er ikke forbundet med noen form for CRC behandling (Tabell 3). Konvensjonell kjemoterapi har en direkte cytotoksisk effekt og kan føre til død av kreft celler. Men effektiviteten av kjemoterapeutiske midler, for eksempel antracykliner og oksaliplatin er høyere i immunkompetente murine modeller, sammenlignet med immunologiske modeller [38, 39]. Videre ble det vist at responsen på kjemoterapeutiske midler er redusert i løpet lymfopeni [40, 41], og immunsuppresjon fordi det var prediktive for en lavere respons på antracykliner og oksaliplatin [40, 42]. Disse data understøtter en immunrespons indusert av kjemoterapi midler mot tumoren. Noen studier har undersøkt rollen til IL17A /F ved behandling av kreft. Wedebye Schmidt
et al
antydet at blokaden av både IL17A og IL17F demper utviklingen av kolitt i en T-celle overføring modell av eksperimentell kolitt [43]. Leom P McLean et al viste at behandling med antistoffer mot både IL17A og IL17F betydelig forbedret kolitt score sammenlignet med mus behandlet med et kontrollantistoff. De foreslo at det er tilstedeværelsen av et potensielt terapeutisk rolle for kombinert blokkering av IL17A og IL17F ved behandling av inflammatorisk tarmsykdom, snarere enn å blokkere enten cytokin alene [44]. Sarah Reppert et al foreslått at lokal anti IL17A antistoffterapi kan være vellykket for behandling av lunge tumor, og det er også effektiv med fravær av Th1 spesifikk faktor T-innsatsen i en murin modell av lunge adenokarsinom [45]. Andre studier har vist at Il17Apromotes proliferasjon og motstand mot kjemoterapeutiske midler, slik som docetaxel av ERK1 /2 pathway i humane brystcancercellelinjer [46]. Videre viste vi at det er en signifikant interaksjon mellom IL17A og IL17F polymorfismer, behandlinger (kirurgi, kjemoterapi og strålebehandling) og TNM stadium av sykdommen i CRC pasienter (tabell 5). I en brystcancer, har det vist seg at det er nærværet av en signifikant sammenheng mellom CYP2D6 polymorfisme og tidlig stadium av sykdommen hos kvinner som ble behandlet med tamoxifen [47]. Dan Su et al, viste at ERCC1 og iASPP polymorfismer var assosiert med en kjemoterapi hos pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft [48]. En videre studie har vist at mutasjoner i genene 17p, 18q og 20Q og TP53 kan legge til informasjon i Dukes sub-klassifisering B og C hos pasienter med kolorektal kreft; det kan ha en innvirkning på valg av behandling [49]. Imidlertid har ingen studie fokuserte på effekten av immunitet gener polymorfismer ved behandling i kombinasjon med kliniske data.
Til slutt viste vi at pasienter med IL17F villtype genotype AA har vesentlig lengre OS uten alle typer av behandling og har lengre DFS med en radioterapi og kjemoterapi en neoadjuvant (figurene 2 og 3). Faktisk, Xi Chen et al viste at IL17 uttrykk er en uavhengig prognostisk faktor i både generelle og sykdomsfri overlevelse i ikke-småcellet lungekreft [50]. I tillegg Jing-Ping Zhang et al bemerkes at intratumoral IL17producing celletettheten var forbundet med en total overlevelse og en sykdomsfri overlevelse. Derfor er denne øket ekspresjon korrelerte med en dårlig overlevelse i leverkreft hos pasienter [51]. Andre studier har også vist at IL17 kan være en uavhengig prognostisk faktor for en total overlevelse i kolorektal cancer [52]. Videre har det også blitt vist at 5′-TSER og 3′-TSUTRpolymorphisms av tymidylatsyntase (TS) genet ha en effektiv innvirkning på overlevelse av pasienter med kolorektal kreft som får adjuvant 5-fluorouracil. Faktisk kan TS polymorfisme fungere som en uavhengig prognostisk markør i å velge CRC pasienter med dårlig prognose, og det kan være nyttig å undersøke om disse pasientene ville ha nytte av en alternativ behandling [53].
For å oppsummere, IL17F synes å spille beskyttende roller i tykktarmskreft i motsetning IL17A polymorfisme som øker risikoen for CRC. I tillegg CRC pasienter med IL17F villtype genotyper trenger en operasjon og kjemoterapi. Imidlertid kan pasienter med genotype IL17A mutert redusere effektiviteten av behandlingen. En signifikant sammenheng ble funnet mellom IL17A /IL17F polymorfismer, behandling og sent stadium av sykdommen. Derfor viste vi nærvær av en positiv kobling mellom IL17F varianter og OS av pasienter med og /eller uten noen behandling. Vi foreslår thatIL17A og IL17F gener kan være forutsigbare for tykktarmskreft behandling og IL17F kan være en uavhengig prognostisk faktor for en total overlevelse i tykk- og endetarmskreft. Derfor kan regulering av ekspresjonsnivåene av IL17F og IL17A evalueres. Videre undersøkelser er nå nødvendig å avklare involvering av IL17A og IL17F polymorfismer i kolorektal kreftutvikling og dens behandling for å svare på det berømte spørsmålet om IL17A og IL17 F er pålitelige terapeutiske mål.
Takk
Vi ønsker å takke alle medlemmene i «Laboratoire de Génétique, Immunologie et Pathologie Humaine, Faculté des Sciences de Tunis Université EL MANAR» og «Laboratoire Diagnostic Génétique et Moléculaire, Centre Jean Perrin, Clermont Ferrand, Frankrike «for deres støtte og samarbeid .
