Abstract
klinisk bruk av genetisk variasjon i vurdering av kreftrisiko er i vekst, og dermed forstå hvordan determinanter for kreft mottakelighet identifisert i en befolkning kan brukes til en annen er av økende betydning. Men det er stor debatt om relevansen av etnisk bakgrunn i klinisk genetikk, som gjenspeiler både betydningen og kompleksiteten av genetisk arv. Vi løser dette via en systematisk gjennomgang av rapporterte assosiasjoner med kreftrisiko for 82 markører i 68 studier på tvers av seks forskjellige krefttyper, sammenligning foreningen resultatene mellom etniske grupper og undersøke koblingsulikevekt mellom risiko alleler og nærliggende genetiske loci. Vi finner at relevansen av etnisk bakgrunn, avhenger av spørsmålet. Hvis du blir spurt om foreningen av varianter med sykdomsrisiko er konservert på tvers av etniske grenser, finner vi at svaret er ja, de fleste av markørene viser ubetydelig variasjon i forbindelse med kreftrisiko på tvers av etniske grupper. Men hvis spørsmålet er om en signifikant sammenheng mellom en variant og kreftrisiko er sannsynlig å reprodusere, er svaret nei, de fleste markører ikke validere i en etnisk gruppe enn oppdagelsen kohort sin herkomst. Denne mangelen på reproduserbarhet ikke skyldes studier blir tilsidesatt befolket på grunn av lav allelfrekvenser i andre etniske grupper. I stedet er forskjeller i lokal genomisk struktur mellom etniske grupper i forbindelse med styrken av foreningen med kreftrisiko og dermed forvirre tolkning av implisitt fysiologisk forening sporet av sykdommen allel. Dette tyder på at en biologisk forening for kreftrisiko alleler kan være bredt konsistent på tvers av etniske grenser, men reproduksjon av en klinisk studie med en annen etnisk gruppe er uvanlig, delvis på grunn av confounding genomisk arkitektur. Som kliniske studier er stadig utføres globalt dette har viktige implikasjoner for hvordan kreftrisiko stratifiers bør undersøkes og ansatt
Citation. Jing L, Su L, Ring BZ (2014) Etnisk bakgrunn og genetisk variasjon i Evaluering av Cancer Risk: en systematisk oversikt. PLoS ONE 9 (6): e97522. doi: 10,1371 /journal.pone.0097522
Redaktør: Devin C. Koestler, University of Kansas Medical Center, USA
mottatt: 17. desember 2013, Godkjent: 21 april 2014; Publisert: 05.06.2014
Copyright: © 2014 Jing et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av forskningsmidler fra Huazhong University of Science and Technology (0124170068). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
forekomst, utbredelse og dødelighet av mange kreftformer mellom ulike etniske befolkningsgrupper er ofte veldig tydelig [1] – [4]. For eksempel afrikansk-amerikanske menn har blant de høyeste forekomsten av prostatakreft, mens japanske menn som bor i Japan har den laveste forekomsten [5]. Sterke etniske forskjeller er også observert i risiko for brystkreft; Spanske og indianske kvinner har en markert lavere forekomst av brystkreft sammenlignet med ikke-spanske kvinner i europeisk avstamming [6]. Årsakene til disse forskjellene er mange, inkludert iboende forskjeller, dvs. genetisk variasjon og ytre forskjeller, som inkluderer ulikheter i sosiale, økonomiske og geografiske miljøer. Forstå disse forskjellene i kreftrisiko og de underliggende årsakene til disse forskjellene er avgjørende for å skape forskning og helsevesenet praksis som kan spenne etniske grenser
Genetisk variasjon er en viktig bidragsyter til kreftrisiko.; og nylig genom-wide assosiasjonsstudier (GWAS) i flere kreftformer har belyst rollene til mange vanlige risiko alleler i å påvirke sykdom mottakelighet. BRCA1 og BRCA2 er de mest kjente gener hvis mutasjoner er knyttet til risikoen for brystkreft, og listen over kjente risiko alleler er raskt voksende [7] – [10]. Det blir stadig mer tydelig at etnisk bakgrunn kan spille en viktig rolle i å bestemme hvordan ulike alleler er assosiert med risiko for kreft [11], [12]. Videre er det flere studier som undersøker faktorer som bidrar til kreft mottakelighet tvers av flere etniske grupper, som for eksempel multietnisk Cohort (MEC) Study, har vist at de testede ikke-genetiske faktorer ikke gjøre rede for alle forskjeller i kreft mottakelighet blant etniske grupper [13 ]. I en stor prospektiv studie av tykktarmskreft, en MEC studie fant at etnisk variasjon i forekomsten av tykktarmskreft ikke var fullt forklares med forskjeller i utbredelsen av de testede ytre risikofaktorer: Japansk amerikanere av begge kjønn og afroamerikanske kvinner forble økt risikoen for kreft i forhold til de av europeisk avstamning etter regnskap for forskjeller i testede ytre risikofaktorer [14]. Tilsvarende en annen MEC studie fant signifikante forskjeller i sammenhengen mellom røyking og risiko for lungekreft blant fem etniske grupper. Funnene kan ikke forklares med forskjeller mellom populasjoner i de testede risikofaktorer, blant annet kosthold, yrke og sosioøkonomisk status [15]. Disse studiene tyder på at uforklarlige genetiske faktorer kan være viktig for å forstå forskjeller i kreftrisiko mellom etniske grupper
Genetisk variasjon mellom de etniske gruppene påvirker kreftrisiko i flere måter. Det kan være forskjellige frekvenser for en risiko allel mellom populasjoner, et allel kan ha ulike assosiasjoner med risiko i ulike populasjoner, og et allel kan samhandle med andre genetiske eller miljømessige faktorer som varierer mellom populasjoner. Den HapMap prosjektet har gjort store fremskritt i å belyse den varierende forekomst av alleler blant etniske grupper [16]. Men informasjon om andre måter som forskjeller mellom etniske grupper kan påvirke kreft mottakelighet er mindre systematisk undersøkt. Mens multietnisk undersøkelsen er et eksempel på hvordan denne forskningen kan forekomme, og enkelte studier markere betydningen av en forståelse av etnisk variasjon, det er et stort behov for mer grundige undersøkelser av samspillet mellom genetikk og etnisitet i fastsettelse kreft mottakelighet.
Som den potensielle kliniske nytten av risiko alleler for pasientutvelgelse i økende grad betraktet [17] – [19], behovet for å forstå hvordan disse variasjonene kan forskjellig påvirke medlemmer av ulike etniske grupper er økende. Samtidig, blir nøyaktig oversettelse av kliniske studier fra en etnisk gruppe til en annen mer viktig som økonomiske faktorer drive et økende antall kliniske studier skal utføres som flerregionale studier med globale resultatene brukes til støtte for applikasjoner i sponsor landet [20], [21]. Til dags dato, godt befolkede studier for å identifisere sammenhenger mellom genvarianter og validering av disse foreningene, har blitt gjennomført først og fremst i populasjoner av europeisk opphav; imidlertid ved bruken av disse funn i andre populasjoner kan ikke være grei. En studie av Ioannidis et al., Som undersøkte publisert meta-analyser av genreassosiasjonsstudier som involverer flere komplekse sykdommer (inkludert fire krefttyper), hvor polymorfisme ble sett å være betydelig i minst én etnisk gruppe, fant lav heterogenitet blant etniske grupper i de fleste av de studerte loci [22]. Denne studien, som fokuserte på valideringsstudier av kandidat markører, muligens inneholdt mange av årsaks genetiske varianter, og tyder på at grunnleggende biologi er konservert på tvers av etniske grenser. Imidlertid har mange åpenbare forskjeller mellom etniske populasjoner i hvordan alleler er assosiert med kreftrisiko blitt identifisert (for eksempel, Tabell S2-S7). Et beslektet studie til 2004 studie av Ioannidis et al. viste at når loci identifisert fra genom vide assosiasjonsstudier av flere komplekse sykdommer ble vurdert de fleste studerte loci viste ikke konsistensen av sykdom forening på tvers av etniske bakgrunn [23]. Denne andre undersøkelsen, med fokus på GWAS nominert varianter, sannsynligvis inneholder mange markører bare i koblingsulikevekt med den utløsende variant. Tilsvarende vil en studie av flere GWAS identifisert prostata kreftrisiko loci viste at det meste av den vurderte loci ikke replikere i en japansk populasjon [24]. Resultatene av disse studien tyder på at GWAS identifisert loci, sammenlignet med de som er identifisert fra familiestudier (for eksempel BRCA1) eller kandidat genet nærmer seg, er mindre sannsynlig å være tett knyttet til den sanne funksjonell loci, som fører til relativt svakere styrken i foreningen. Nærmere avklaring av hvilken rolle etnisk bakgrunn i å påvirke foreningen varianter med kreftrisiko er nødvendig. Som kreftrisiko profilering blir stadig vanligere, og som et økende antall behandlingsavgjørelser er knyttet til genotyping resultater, for eksempel, erlotinib brukes til behandling av lungekreft pasienter med EGFR mutasjoner [25], eller cetuximab terapi for kolon pasienter som mangler KRAS-mutasjoner [ ,,,0],26] belyse rollene etniske forskjeller har i den kliniske behandlingen av kreft vil innebære en bedre forståelse av forholdet mellom etnisitet og prediktive markører.
Her presenterer vi en spørreundersøkelse og systematisk analyse av assosiasjonsstudier utført i flere etniske grupper for de primære kjente risiko alleler i lunge, mage, lever, tykktarm, bryst og prostatacancer. Disse kreft ble valgt basert på forekomst; lunge, mage, lever, tykktarm og brystkreft er årsaken til de fleste kreftrelaterte dødsfall hvert år i begge kjønn, og hos menn den nest hyppigste årsaken til kreft-relaterte dødelighet er prostata kreft [27]. Vi finner at de fleste av assosiasjoner mellom genvarianter og kreftrisiko som vi undersøkte ikke validere i nye etniske befolkninger, i samsvar med andre studier som har undersøkt reproduserbarheten av komplekse sykdomsrisiko varianter. Så lavt utbredelsen av risikolene i enkelte bestander kan føre til at studier blir tilsidesatt befolket å validere foreninger funnet å være av betydning i en annen befolkning, kan noen av de ulike foreninger blant etniske grupper tilskrives bare til lav drevet studier. Men vi fant ut at, selv om mange studier ble tilsidesatt drevet, har lav allelfrekvens ikke forklare den manglende evnen til å reprodusere betydelige funn mellom etniske grupper. I stedet viser vi at forskjeller i koblingsulikevekt synes å være knyttet til forskjeller i odds ratio (OR) mellom etniske grupper. Til tross for den sjeldne validering av signifikante sammenhenger, finner vi at variasjonen i odds ratio for de studerte varianter blant etniske grupper er vanligvis ikke signifikant. Dette tyder på at den grunnleggende biologiske rolle, eller i det minste sin forening, av genetiske varianter er stort sett er konsistent på tvers av etniske grenser, men at de fleste godt studert risiko loci kan være dårlig knyttet til den sannsynlige sanne funksjonell loci i mange bestander. Derfor stor oppmerksomhet må betales når du forsøker å oversette kreftrisiko assosiasjoner mellom etniske grupper. Identifisering av tettere knyttet risikomarkører er viktig, samt validering innenfor den etniske gruppen i spørsmålet, for å forstå den potensielle rolle etnisk bakgrunn i å påvirke kreft mottakelighet og å tillate riktig utnyttelse av potensielt klinisk relevante funn mellom etniske grupper.
Materialer og metoder
Søk Strategi
Vi systematisk søkte PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) og Web of Science elektroniske databaser (http : //apps.webofknowledge.com) for meta-analyser publisert før desember 2013 som rapporterte sammenhengen mellom alleler og kreftrisiko innenfor etniske grupper i seks krefttyper: lunge, mage, lever, tykktarm, bryst og prostata. Vi har også søkt etter SNPs i dag brukes av store populære genom profilering tjenester for risiko lagdeling av de seks kreftformer, inkludert 23 Me (https://www.23andme.com/), Navigenics (https://www.navigenics.com /), og United Gene (https://www.ugi.hk/), for disse allelene vi utvidet søket til en hvilken som helst studie (ikke begrenset til meta-analyse) som ga opplysninger om etnisk bakgrunn. Dette var for å sikre at variasjoner allerede er brukt i kommersielle tester var i denne studien; men postene som finnes i disse spesifikke søk ble alle identifisert av søkene er åpne for alle varianter. Når flere rapporter var tilgjengelig for en enkelt studie, var bare den siste rapporten inkluderte
inklusjonskriteriene
For inkludering, studiene må ha oppfylt alle følgende kriterier:. (1) inkludert informasjon i minst to etniske grupper; (2) var meta-analyser av case-control eller kohortstudier som hadde opprinnelige dataene av en kvantitativ vurdering av forholdet mellom ett gen eller SNP og risikoen for en av seks spesifiserte kreft; (3) Resultatene ble uttrykt som en odds-ratio; og (4) med et 95% konfidensintervall (CI) for OR. I tillegg varianter inkludert i kommersielle personlige genomikk analyser som tilbys av 23 Me, Navigenics, og United Gene å anslå risikoen for de seks krefttilfeller ble brukt som søkekriterier, ble kravet om studien er en meta-analyse ikke brukt for disse varianter
eksklusjons~~POS=TRUNC kriterier~~POS=HEADCOMP
følgende eksklusjonskriteriene ble brukt:. (1) case-bare studier, kasuistikker, ledere og sammendrag; (2) studier som manglet case og kontrollnummer eller en OR; og (3) studerer rapportering bare resultater i bare én etnisk gruppe. Ingen språk eller utgivelsesdato restriksjonene ble innført.
Statistical Analysis
Data fra alle inkludert papirer ble ordnet (Tabeller S1-S7). Når data for flere genetiske modeller er presentert, ble modellen med den største populasjonen som hadde en signifikant sammenheng mellom allel og risiko valgt for videre analyse. Hvis ingen sammenheng eksisterte da modellen med den største totale befolkningen ble valgt. I tabulerer alle parvise sammenligninger mellom etniske grupper for hver SNP, ble den etniske gruppen med størst befolkning gir et betydelig resultat valgt som referanse befolkning. Når betydningen ikke ble funnet for noen etikk gruppe den største befolkningen ble brukt som referanse. For lene der en etnisk gruppe utviste en signifikant sammenheng med kreftforekomst og en annen gruppe ikke ble utført en maktanalyse for de ikke-signifikante studier ved hjelp av genetiske Strømkalkulator [28], basert på kreften sin utbredelse i de aktuelle etniske grupper, antall saker og kontroller, og en estimert relativ risiko. Utbredelse ble hentet fra World Health Organization statistikk (https://globocan.iarc.fr/)[29]. Relativ risiko ble beregnet ved hjelp av strømkalkulator med kjente utbredelsen og gitt odds ratio som en første tilnærming av den relative risikoen. For denne studien, «godt drevet» er en kraft større enn eller lik 80%. For å vurdere heterogenitet blant etniske grupper for de assosiasjoner med risiko en Breslow-dagers test med Tarone tilpasning [30] ble ansatt, som gjennomføres i R metafor pakken [31]. Loci ble ekskludert hvis ufullstendige case og kontrollsiffer for hver etnisk gruppe ikke ble rapportert. Parvise koblingsulikevekt ble målt ved hjelp av Haploview 4.2 programvare [32]. Alle R «> 2 verdier for SNP par med den vurderte variant innenfor et område 50 kilobase på hver side av det geometriske sted av interesse ble evaluert med en enveis permutasjon test basert på Monte-Carlo resampling (kjøringer = 10 000) for å sammenligne LD mønstre mellom etniske grupper, som er implementert i R mynt pakken [33]. Bare SNPs som hadde minst 20 SNP parene tilgjengelig for LD analyse innenfor dette området ble vurdert. Avtale mellom odds ratio ble sammenlignet med en z-test på forskjellen av odds ratio bare odds ratio som foreningen studien var betydelig eller var minst 80% drevet å validere betydelig funn i referansegruppen ble evaluert. En blandet modell med SNP som en gruppering variabel og kreft type som en tilfeldig effekt ble brukt for å vurdere betydningen av foreningen av enighet i LD mellom etniske grupper med betydningen av forskjellen i OR. Potensielle publisering skjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt plott og Egger er regresjon test [34]. Resultatene ble betraktet som signifikant for p-verdier (to halet) mindre enn 0,05.
Resultater
genetisk variant Utvalg
Vi søkte etter studier som sammenligner sammenslutning av kreftrisiko med allele varianter i bryst, tykktarm, lunge, lever, mage og prostatakreft i ulike etniske grupper. Denne analysen var åpen noen genetisk variant som påvirker de seks krefttyper, men vi også spesielt tatt SNPs i dag brukes av store populære genomet profilering tjenester for risiko lagdeling av de seks kreft. Basert på denne strategien, 68 publikasjoner møtte våre inklusjonskriterier for videre analyse (figur 1A). Vi har innhentet data for 96 vurderes assosiasjoner mellom kreftrisiko og genetiske varianter over de seks kreft (82 unike varianter) (tabell S1) fra disse papirene. I alt ble 50 loci assosiert med brystkreft, ble de andre SNPs fordelt slik: kolon: 23 SNPs, lever: 8 SNPs, mage: 4 SNPs, lunge: 6 SNPs og prostata 5 SNPs. Doms allel og hyppigheten av forfedrenes allel er oppsummert (se metoder, Tabell S1). Arbeidsprosessen er vist i figur 1B. En vurdering av potensialet publikasjonsskjevhet for de inkluderte studiene (med trakt plott og Egger er regresjon test) viste ingen signifikant skjevhet for alle kreftformer unntatt bryst (Figur S3). Når vurderes innenfor hver etnisk gruppe, ble ingen skjevhet observert i de inkluderte brystkreft studier heller.
B) Sammenhenger mellom markører og kreftrisiko ble sammenlignet mellom etniske grupper. Blant de 86 SNPs vurdert i denne studien ble 123 parvise sammenligninger av foreningen resultatene mellom etniske grupper har gjort. Foreningen Resultatene ble vurdert for å avgjøre om hver etnisk gruppe ble tilstrekkelig befolket å finne signifikante resultater funnet i andre grupper. Hvor ble funnet forskjeller mellom gruppene, ble koblingsulikevekt analyse utført. Den Breslow-dagers test for heterogenitet med Tarone tilpasning ble brukt på alle studier med tilstrekkelige data. * Begge gruppene hadde betydelige resultater, men med motsatt fortegn.
Association med kreftrisiko blant Etniske grupper
For å estimere betydningen av genetiske bidrag blant etniske grupper i evaluering av kreftrisiko , undersøkte vi OR er først og fremst i bestander av europeisk, asiatisk og afrikansk avstamning. For å redusere mengden av heterogenitet i nordamerikanske studier (hvor bestander kan ha variert opphav), hvis etnisk bakgrunn ikke ble oppgitt da deltakerne ble ikke antatt å ha europeisk kulturarv. Oddsen forholdsverdier og antall studier, ble antall tilfeller og kontroller for hver modell, og den type genetiske modeller testet samlet (Tabeller S2-S7). For å klargjøre de mulige årsakene til ulikheter i OR observert mellom etniske grupper, vi beregnet kraften av alle studier innenfor hver etnisk gruppe som ga ikke-signifikante resultater der en annen etnisk gruppe hadde en signifikant sammenheng for samme allel i samme studie. Resultatene er oppført i tabell 1 for alle parvise sammenligninger mellom etniske grupper innenfor hver SNP; tilgjengelige data for de 82 unike varianter vurdert i denne analysen tillatt 123 parvise sammenligninger. Uenighet mellom populasjoner på tilstedeværelsen av en betydelig krets er potensielt på grunn av den ikke-signifikant studie blir underpowered. Faktisk, i løpet av 80 sammenligninger mellom etniske grupper hvor en signifikant sammenheng ble funnet i det minste i en populasjon, 39 sammenligninger (49%) var relativt svak til å validere signifikant resultat. Men i de 41 sammenligninger mellom etniske grupper som i liten grad ble drevet til å validere signifikant resultat, bare 12% (5/41) av allel foreninger replikert, 85% av sammenligninger i godt drevet studier (35/41) viste ingen betydning for foreningen i valideringen befolkningen. Resultatene var lik på tvers av alle undersøkte kreftformer og mellom etniske grupper. Generelt foreningen av genetiske loci med kreftrisiko vanligvis ikke gjenskape i ulike etniske grupper
heterogenitet av foreningen med kreftforekomst blant Etniske grupper
Selv om de fleste av assosiasjoner mellom genetiske varianter og kreftrisiko som ble vurdert i denne studien ikke replikere mellom etniske grupper, betyr ikke fastslå at det er ingen konsekvens av foreningen for disse variantene på tvers av etniske grupper. Faktisk, en undersøkelse av odds ratioer og konfidensintervall i den undersøkte loci tyder på at effekten på kreftrisiko knyttet til de studerte alleler kan ofte være konsekvent på tvers av etniske grenser (figur 2, lunge, mage, lever, og prostata kreft Fig. . S1, brystkreft, fig. S2, kolorektalt karsinom). Selv om betydelig variasjon er tydelig blant de etniske gruppene, er retningen av foreningen ofte bevart. Til mer nøye vurdere dette, ble forskjellene i odds forholdet mellom etniske grupper vurdert ved hjelp av Breslow-dagers test med Tarone tilpasning [30] for å fastslå om det var betydelig heterogenitet mellom etniske grupper. Den Breslow-dagers test vurderer homogenitet odds ratio over krysstabeller og har en omtrentlig khikvadratfordeling. Loci ble ekskludert hvis ufullstendige case og kontrollsiffer for hver etnisk gruppe ikke ble rapportert. Bare et mindretall av loci viste signifikant heterogenitet blant etniske grupper (25%, 15/60 SNPs, tabell 2). Det var noen forskjeller mellom krefttyper, med to av de fire testet loci i magekreft som viser betydelig heterogenitet, men antall loci er for lite til statistisk fastslå om det er en meningsfylt forskjell i heterogenitet mellom de ulike kreftformer. Justert for magekreft, loci som utviser betydelig heterogenitet var i mindretall, som strekker seg fra 8% (tykktarmskreft) til 40% (prostatakreft). Hvis analysen er begrenset til bare inkludere data fra befolkningsgrupper der et betydelig resultat ble funnet eller studiet ble godt drevet, er tilsvarende resultater, med 67% (28/42) av loci som viser ikke-signifikant heterogenitet mellom de etniske gruppene (data ikke vist). Som funn av vesentlige risiko foreninger i små populasjoner kunne forskyve resultatene ble analysen også utført med unntak av funn bestander som totalt antall deltakere var mindre enn 10
th persentil av hele denne studien (N 548). Resultatene ble ikke nevneverdig endret, fem SNP ble berørt og antall loci som viser betydelig heterogenitet var 26%. Derfor, ved dette tiltaket, tilknytning til kreftrisiko i stor grad sams tvers av etniske grenser; et funn av en sammenheng med risikoen i en befolkning spår retning av at risiko foreningen i en annen etnisk gruppe. Men som våre resultater i tabell 1 viser, dette betyr ikke at man bør forvente en signifikant sammenheng i en etnisk gruppe til å føre til et betydelig resultat i en annen etnisk gruppe.
Resultatene i leveren, mage, lunge og prostatakreft vises. OR s fra europeiske befolkninger er vist i svart, asiatiske rødt, afrikanske i grønt, og andre grupper i blått. Selv om betydelig heterogenitet er åpenbar, foreningen med risiko for en markør i en etnisk gruppe ser ut til å forutsi retningen av foreningen i de andre etniske grupper, som støttes av test for heterogenitet. Lignende tomter for brystkreft og tykktarmskreft er gitt i figur S1 og S2, henholdsvis.
koblingsulikevekt Analyse
For områder av variasjon med uenighet mellom etniske grupper (som definert ved betydelige resultater forutsi økt eller redusert risiko for samme allel, eller vesentlige resulterer i en gruppe, men ikke vesentlig, men drevet analyse i en annen gruppe), koblingsulikevekt (LD) analyse ble utført. LD mønsteret mellom etniske grupper innen en region 50 kilobase på hver side av det geometriske sted av interesse ble sammenlignet. Ser vi på tilfeller som hadde minst 20 SNP parene tilgjengelig for LD analyse innenfor denne regionen, 62% av loci viste signifikante forskjeller i r
2 av SNPs sammenlignet med den testede varianten mellom etniske grupper og 23% av loci viste signifikant uenighet mellom etniske grupper i odds ratio, som vurderes av az test på forskjellen i odds ratio (Tabell 3). En lineær blandet modell for avtalen av disse testene viste signifikant sammenheng (p = 0,013). Dette resultatet tyder på at avtalen i eller mellom forskjellige grupper er forbundet med det sammenlignende variasjoner i den omgivende genom-strukturen. Dette gjenspeiler trolig at i bevarte deler koblingen mellom testet markør og faktiske risiko allel holde seg stramt.
Diskusjoner
Våre resultater viser at etnisk bakgrunn spiller vanligvis en viktig rolle i å påvirke sammenheng mellom en antatt risiko markør og kreftrisiko. I en undersøkelse av studier som omfatter 96 risiko: variant foreninger (82 unike alleler) i seks kreft vurdere sammenhengen mellom kreft mottakelighet og allele varianter, fant vi at en betydelig resultat i en etnisk gruppe var vanligvis ikke reproduserbar på andre etniske grupper i godt drevne studier. Dette er i samsvar med andre studier [23], [24], [35], selv om dette er den første stor gjennomgang for å fokusere på kreftrisiko assosiasjoner. Enten kliniske studier er forventet å validere har vært gjenstand for interesse i det siste [36], og det er mange grunner til at et resultat kan ikke klarer å gjenskape. En hypotese vi først underholdt var at utilstrekkelig saksnummer for sjeldne alleler vil stå for mesteparten av ulike resultater. Men denne hypotesen ble ikke støttet, noe som begrenser analysen til godt drevet studier fremdeles så at de fleste sammenhenger mellom varianter og kreftrisiko ikke gjenskape i ulike etniske grupper. Men vi så også at de fleste loci utstilt konsistens i deres tilknytning til risiko, gjorde de fleste loci ikke statistisk signifikant heterogenitet i OR er blant de studerte etniske grupper. Disse resultatene er ikke motstridende, men skillet er viktig for å forstå de kompliserte oppførsel som etnisk variasjon kan påvirke kliniske studier. Testen for heterogenitet tyder på at den grunnleggende biologisk effekt av et område av genetisk variasjon kan ofte deles på tvers av etniske grenser. På den annen side, kraften analyser tyder på at, til tross for dette putatively delt biologi og gjengir et resultat funnet i en etnisk gruppe kan være vanskelig å oppnå i en annen gruppe. Derfor, selv om en grunnleggende biologisk effekt kan bevares, de testede alleler bidrag til kreftrisiko synes å inkludere faktorer egentlig distinkte mellom etniske grupper. Disse faktorene er sannsynlig å forvirre arbeidet med å oversette nytten av en markør fra en etnisk gruppe til en annen uten tilstrekkelig innkvartert.
Årsaken til forskjellig foreningen for en markør mellom de etniske gruppene kan skyldes enten risikolene blir knyttet til den virkelige utløsende allelet med ulik styrke mellom gruppene, allelet opptre på ulike måter på tvers av etniske grenser i hvordan det påvirker kreftrisiko, eller ulike interaksjoner mellom risikoen allelet med miljømessige eller andre genetiske elementer som varierer mellom populasjoner. Vi presenterer bevis for at koplingsgruppe som synes å være en sterk faktor for å forklare forskjellige tilknytningen mellom markeringen og risiko for mange av de testede lene, i samsvar med funn i andre studier [23]. Dette betyr ikke at miljø- og høyere nivå genetiske interaksjoner ikke bidrar til inter-etnisk mangfold. Disse resultatene tyder på at, når du prøver å oversette genetiske assosiasjons resultatene fra en etnisk gruppe til en annen, validering innen alle etniske grupper i området er svært viktig, og arbeidet med å identifisere årsaks genetiske loci og eller nært knyttet loci vil bedre bevaring tvers av etniske grenser.
resultatene som presenteres her tyder på at sammenhengen mellom vanligvis benyttes eller studert kreftrisiko markører på definerte risiko loci er ofte dårlig knyttet til selve risikoallelene. Ved hjelp av denne genetiske mangfold blant populasjoner kan derfor gi bedre kartlegging av disse sanne risikoallelene. Som LD struktur har vist seg å variere mellom de etniske gruppene, kan studier som vurderer flere etniske grupper i stor grad hjelpe disse typer arbeid [37]. Allel variasjon i høy LD med en markør knyttet til risiko i en studert befolknings fungerer som kandidater av mulige risiko alleler som skal vurderes i indeksen etnisk gruppe og ennå uprøvde populasjoner. For eksempel, fine-kartlegging i asiatiske, europeiske og afrikansk-amerikanere i en FGFR2 forbundet allel i brystkreft ført til bedre definisjon av risiko region [38]. I denne forbindelse kan Heise forskjeller mellom etniske populasjoner være nyttig for nominasjonen av SNPs som er tettere knyttet til den sanne funksjonelle SNP. Derfor SNPs i høy LD til testet risikomarkør i den etniske gruppen med signifikant sammenheng, men mer løst knyttet sammen i gruppen med en ikke-signifikant sammenheng kan tyde på områder der den sanne funksjonelle SNP ligger. Som et eksempel, i figur 3 viser vi eksempler fra bryst (Fig. 3A) og kolon (fig. 3B) kreft. I hvert tilfelle ble SNP’er med en mer konsistent sammenheng med kreft på tvers av etniske grenser finnes i regioner i nærheten av den første testet markører. Fortsatt fin kartlegging av varianter, og økt rapportering av alle resultatene fra GWAS (ikke bare markørene som oppfyller de korrigerte betydning nivåene som kreves i identifisering av nye markører) vil i stor grad øke hastigheten på evnen til å bruke slik informasjon til å identifisere risikomarkører som oversetter på tvers etniske grenser.
Svart trekanter representerer en SNP som viste signifikant sammenheng med risiko i en populasjon og ikke-signifikant sammenheng i en annen etnisk gruppe. Grå trekanter er SNPs som er tett knyttet til denne markøren i befolkningen med en signifikant sammenheng, men mer løst knyttet i den ikke-signifikant befolkningen. Hvite trekanter er SNPs svært nær denne nye kandidaten regionen med en målt tilknytning til utfallet.
