Abstract
Bakgrunn
En rekke case-control studier ble utført for å undersøke sammenhengen av SULT1A1 R213H polymorfismer med tykk- og endetarmskreft (CRC) hos mennesker. Men resultatene var ikke alltid konsekvent. Vi utførte en meta-analyse for å undersøke sammenhengen mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC
Metoder og funn
Data ble samlet inn fra følgende elektroniske databaser:. PubMed, Elsevier Science Direct, Excerpta Medica database, og kinesisk Biomedical litteraturdatabase, med den siste rapporten opp til september 2010. i alt 12 studier inkludert 3,549 saker og 5,610 kontroller basert på søkekriteriene var involvert i denne meta-analysen. Totalt sett ingen sammenheng med denne polymorfisme med CRC ble funnet (H versus R: OR = 1,04, 95% CI = 0,94 til 1,16,
P
= 0,46; HR + HH versus RR: OR = 1,01, 95 % CI = 0,92 til 1,11,
P
= 0,81; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,74 til 1,38,
P
= 0,95; HH versus RR: OR = 1,00, 95% CI = 0,77 til 1,31,
P
= 0,98; HR versus RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,92 til 1,11,
P
= 0,86). I subgruppeanalyse, vi heller ikke fant noen signifikant sammenheng i Cauasians (H versus R: OR = 1,02, 95% CI = 0,92 til 1,15,
P
= 0,68; HR + HH versus RR: OR = 0,99 , 95% CI = 0,91 til 1,09,
P
= 0,90; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,73 til 1,39,
P
= 0,97; HH versus RR : OR = 0,99, 95% CI = 0,75 til 1,31,
P
= 0,94; HR versus RR: OR = 0,99, 95% CI = 0,90 til 1,09,
P
= 0,85). Resultatene ble ikke vesentlig endret etter at studier som oppfylte ikke Hardy-Weinberg likevekt ble ekskludert (H versus R: OR = 1,06, 95% CI = 0,95 til 1,19,
P
= 0,31; HR + HH versus RR: OR = 1,03, 95% CI = 0,93 til 1,13,
P
= 0,56; HH versus RR + HR: OR = 1,10, 95% CI = 0,78 til 1,56,
P
= 0,57; HH versus RR: OR = 1,09, 95% CI = 0,83 til 1,44,
P
= 0,53; HR versus RR: OR = 1,02, 95% CI = 0,92 til 1,13,
P
= 0,75)
Konklusjon
Denne metaanalysen viser at det ikke er noen sammenheng mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC
Citation:.. Zhang C, Li JP, lv GQ, Yu XM, Gu YL, Zhou P (2011) Manglende Association of SULT1A1 R213H Polymorphism med tykktarmskreft: A Meta-Analysis. PLoS ONE seks (6): e19127. doi: 10,1371 /journal.pone.0019127
Redaktør: Jan-Hendrik Niess, Ulm University, Tyskland
mottatt: 07.01.2011; Godkjent: 16 mars 2011; Publisert: 13 juni 2011
Copyright: © 2011 Zhang et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
tykktarms~~POS=TRUNC kreft~~POS=HEADCOMP (CRC) er kreft i tykktarmen. eller rektum, og det er like vanlig hos menn og kvinner. Med 655,000 dødsfall på verdensbasis per år, er det den tredje største årsaken til kreft-dødsfall i verden [1], [2]. I 2010 var det 142,570 nye CRC tilfeller og 51,370 dødsfall fra CRC i USA [2]. Foreløpig er CRC et stort folkehelsebyrde i mange land. Dermed en forståelse av årsakene til denne sykdommen er et område av stor interesse. Nåværende bevis støtter en viktig rolle for genetikk ved fastsettelse risiko for CRC [3].
sulfotransferaser (tater) spiller en viktig rolle i normal fysiologisk prosess og malign transformasjon [4]. Hos mennesker er det tre medlemmer av fenol sulfotransferaseaktivitet familien (SULT1A1, SULT1A2, og SULT1A3). SULT1A1 uttrykkes i leveren så vel som i mange ekstrahepatiske vev, inkludert i kolon mukosa, og er en komponent i avgiftning vei av tallrike xenobiotika [5], [6]. Det spiller en viktig rolle i metabolismen og bioaktivering av mange kost og miljømessige mutagener, inkludert heterosykliske aminer involvert i kreftutvikling av tykk- og andre kreft [7], [8]. Derfor kan SULT1A1 genet være en god kandidat for genetiske studier på CRC.
SULT1A1 genet ligger på kromosom 16p12.1-p11.2 [9]. En polymorfisme (R213H) i SULT1A1 genet er blitt identifisert i det kodende område ved nukleotid 638 (en G til A overgang). Denne basen endringen fører til en endring i aminosyresekvens fra arginin til histidin (Arg213His), som fører til en reduksjon i enzymaktivitet [10].
Siden den ble oppdaget i 1997, har dette polymorfisme stor oppmerksomhet, og en rekke case-control studier ble utført for å undersøke sammenhengen av denne polymorfisme med CRC hos mennesker [11] – [24]. Men resultatene er ikke alltid konsekvent. Det er flere mulige forklaringer på dette disharmoni, for eksempel små utvalgsstørrelse, etnisk bakgrunn, ukorrigert flere hypotesetesting, og publikasjonsskjevhet. Meta-analyse er en statistisk fremgangsmåte for å kombinere resultatene fra flere studier for å fremstille et enkelt estimat av større effekt med forbedret presisjon [25]. Det har blitt viktig i kreft genetikk på grunn av en rask økning i antallet og størrelsen av datasettene. Målet med denne studien er å gjennomføre et omfattende meta-analyse for å vurdere sammenhengen mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC.
Metoder
Søkestrategi
I denne meta -analysemetoder, utførte vi en uttømmende søk på studier som undersøkte sammenslutning av de SULT1A1 genet polymorfismer med CRC. Data ble samlet inn fra følgende elektroniske databaser: Pubmed, Elsevier Science Direct, Excerpta Medica Database (Embase), og kinesisk Biomedisinsk Litteratur Database (CBM). Vi søkte artiklene ved hjelp av søkeord «sulfotransferaseaktivitet», «SULT», «SULT1A1», «kolorektal», «kolon», «endetarmen», og «colorectum». Ytterligere studier ble identifisert ved en manuell gjennomsøking av referanser originale studier og oversiktsartikler om sammenhengen mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC. Ingen språkbegrensninger ble brukt. En studie ble inkludert i den aktuelle meta-analyse dersom (1) det ble utgitt fram til september, 2010; (2) det var en case-control studie av SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC. Vi utelukket studie hvor familiemedlemmer ble studert. Når det var flere studier fra samme populasjon, ble bare den største studien inkluderte.
Videre to etterforskere uavhengig søkte de elektroniske databaser. En uavhengig PubMed søk ble gjort (av Zhou P og Zhang C) med samme metode. En uavhengig Elsevier Science Direct søket ble gjort (av Lv GQ og Yu XM) med samme metode. En uavhengig Embase søket ble gjort (av Gu YL og Li JP) med samme metode. En uavhengig CBM søket ble gjort (av Lv GQ og Yu XM) med samme metode. Referanser i originale studier og oversiktsartikler ble anmeldt (av Gu YL og Li JP) for å identifisere ytterligere studier.
Data utvinning
To etterforskere (Zhou P og Zhang C) uavhengig hentet data og nådde enighet om følgende karakteristikk av de utvalgte studiene: den første forfatterens navn, årstall, kilde for offentliggjøring, etnisitet, antall saker og kontroller, og tilgjengelig allel og genotypefrekvensene informasjon. Hvis opprinnelige data var tilgjengelig i artikler, var en forespørsel om opprinnelige dataene sendes til tilsvarende forfatteren.
Statistisk analyse
Styrken sammenheng mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC ble åpnet ved å beregne odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI). Vi evaluerte allelet kontrast (H versus R), den codominant modellen (HH versus RR, HR versus RR), den dominerende modellen (HR + HH versus RR) og recessiv modell (HH versus RR + HR), henholdsvis. Den heterogenitet mellom studiene ble vurdert av Chi kvadrat-test basert Q-statistikk [26]. En betydelig Q-statistikken (
P
0,10) indikerte heterogenitet på tvers av studier. Vi målte også effekten av heterogenitet av et annet tiltak,
I
2
= 100% x (Q-df) /Q [27]. Den sammenslåtte ELLER ble beregnet ved en fast effekt modell (ved hjelp av Mantel-Haenszel-metoden), eller en vilkårlig effekt modell (ved hjelp av DerSimonian-Laird metode) i henhold til heterogenitet blant studier [28], [29]. Potensialet publikasjonsskjevhet ble estimert ved hjelp Egger lineære regresjon test ved visuell inspeksjon av Trakt tomten [30]. I tillegg ble en Chi kvadrat-test brukes til å avgjøre om observerte frekvensen av genotype kontroll befolkningen dannet Hardy-Weinberg likevekt (HWE) forventninger. Analysene ble utført ved hjelp av programvaren omtale manager 4,2 (Cochrane Collaboration, https://www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) og Stata versjon 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). En
P
verdi mindre enn 0,05 ble ansett som statistisk signifikant, og alle
P
verdier var tosidig.
Resultater
Kjennetegn på utvalgte studier
Karakteristika for studier som inngår i den aktuelle meta-analyse er presentert i tabell 1 [11] – [22]. Det var 2619 papirer som er relevante for søking vilkår (Pubmed: 139, Elsevier Science Direct: 2220; Embase: 230; CBM: 30). Studien Utvelgelsesprosessen er vist i figur 1. I alt 14 studier undersøkte sammenhengen mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC [11] – [24]. Av disse to ble ekskludert (data fra en studie var utilgjengelig, en var duplikat rapporten) [23], [24]. Dermed 12 studier ble inkludert i den aktuelle meta-analyse [11] – [22]
12 studier besto av 10 kaukasisk, en asiatisk og en brasiliansk.. Allelet og genotypefrekvensene av SULT1A1 R213H polymorfisme ble hentet fra 11 studier. Men bare allel Frekvensen ble ekstrahert fra studien ved Gaustadnes et al. [14]. Derfor undersøker kontrasten HH versus RR, HR versus RR, HR + HH versus RR og HH versus RR + HR, ble meta-analyse utført med 11 studier ordnede, og 9 studier kaukasiske. Undersøke kontrasten H allel versus R-allelet, ble meta-analyse utført med 12 studier ordnede, og 10 studier kaukasiske.
Resultatene av HWE test for fordeling av genotype kontroll befolkningen er vist i tabell 1 . To studier var ikke i HWE i utvalgte studier [16], [17]. Det var ikke tilgjengelig for en studie for å utføre HWE test [14].
Meta-analyse
De viktigste resultatene av denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i tabell 2.
Analyse i totalpopulasjonen
foreningen mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC ble undersøkt i 12 studier med til sammen 3,549 tilfeller og 5,610 kontroller. Vi oppdaget betydelig mellom-studie heterogenitet i kontrastene i H versus R, HH versus RR + HR, og HH versus RR. Vi fant ingen sammenheng mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC i totalpopulasjonen (H versus R: OR = 1,04, 95% CI = 0,94 til 1,16,
P
= 0,46; HR + HH versus RR: OR = 1,01 , 95% CI = 0,92 til 1,11,
P
= 0,81; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,74 til 1,38,
P
= 0,95; HH versus RR : OR = 1,00, 95% CI = 0,77 til 1,31,
P
= 0,98; HR versus RR: OR = 1,01, 95% CI = 0,92 til 1,11,
P
= 0,86).
analyse i HWE befolkningen
Meta-analyse ble utført i disse studiene oppfyller HWE. Meta-analysen inkluderte 9 studier (2,858 tilfeller og 4,550 kontroller). Q-test av heterogenitet var betydelig i kontrastene i H versus R, HH versus RR + HR, og HH versus RR. Vi oppdaget ikke en sammenslutning av SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC i HWE befolkningen (H versus R: OR = 1,06, 95% CI = 0,95 til 1,19,
P
= 0,31; HR + HH versus RR: OR = 1,03, 95% CI = 0,93 til 1,13,
P
= 0,56; HH versus RR + HR: OR = 1,10, 95% CI = 0,78 til 1,56,
P
= 0,57; HH versus RR: OR = 1,09, 95% CI = 0,83 til 1,44,
P
= 0,53; HR versus RR: OR = 1,02, 95% CI = 0,92 til 1,13,
P
= 0,75 ).
analyse i kaukasiske befolkningen
Den meta-analysen inkluderte 10 studier (3,367 tilfeller og 5,167 kontroller) i kaukasiske befolkningen. Q-test av heterogenitet var betydelig i kontrastene i H versus R, HH versus RR + HR, og HH versus RR. Ingen statistisk signifikant sammenheng ble etablert for SULT1A1 R213H polymorfisme i kaukasiske befolkningen (H versus R: OR = 1,02, 95% CI = 0,92 til 1,15,
P
= 0,68; HR + HH versus RR: OR = 0,99 , 95% CI = 0,91 til 1,09,
P
= 0,90; HH versus RR + HR: OR = 1,01, 95% CI = 0,73 til 1,39,
P
= 0,97; HH versus RR : OR = 0,99, 95% CI = 0,75 til 1,31,
P
= 0,94; HR versus RR: OR = 0,99, 95% CI = 0,90 til 1,09,
P
= 0,85).
Evaluering av publikasjonsskjevhet
den former av trakten tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri (trakt tomter ikke vist). I mellomtiden, vurdert vi trakt plottet asymmetri ved fremgangsmåten ifølge Egger lineære regresjon test. Skjærings
en
er et mål på asymmetri, og jo større sin avvik fra null jo mer uttalt asymmetri. Resultatene av Egger lineære regresjon test er vist i tabell 3. Det ble vist at det ikke var noen publikasjonsskjevhet for alle sammenligninger.
Diskusjoner
Flere linjer av bevis støtter en viktig rolle for genetikk i bestemme risiko for kreft, og assosiasjonsstudier er aktuelle for å søke mottakelighet gener involvert i kreft [31]. Likevel, små prøvestore assosiasjonsstudier mangler statistisk styrke og har resultert i tilsynelatende motstridende funn [32]. Meta-analyse er et middel for å øke den effektive utvalgsstørrelsen under etterforskning gjennom samkjøring av data fra individuelle assosiasjonsstudier, og dermed forsterke den statistiske kraften i analysen for estimering av genetiske effekter [25]. I dagens meta-analyse, på grunnlag av 12 kasus-kontrollstudier som gir data om SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC involverer 3,549 saker og 5,610 kontroller, vi fant ingen signifikant sammenheng mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC blant samlet og kaukasisk populasjoner. Videre resultatene ble ikke vesentlig endret etter at studier som ikke oppfylte HWE ble ekskludert. Vår meta-analyse antyder at SULT1A1 R213H polymorfisme ikke er assosiert med CRC utvikling. Så vidt vi vet, er dette den første meta-analyse gjort så langt for å undersøke sammenhengen av SULT1A1 R213H polymorfisme med CRC.
SULT1A1 er forbundet med avgiftning og aktivering av ulike kreftfremkallende, og regulering av mange hormoner [7], [8]. Det har blitt observert at en G til A overgang ved nukleotid 638 i SULT1A1 genet fører til en Arg til sin substitusjon forbundet med en lav enzymatisk aktivitet [10]. Nylig har studier antydet at SULT1A1 HH genotype var forbundet med en økt risiko for enkelte kreftformer utvikling, som spiserør, bryst og lungekreft [33] – [35]. Disse resultatene synes å støtte at lav aktivitet av SULT1A1 * H allozyme mangler beskyttelse mot kosttilskudd og /eller miljømessige kjemikalier involvert i kreftutvikling av kreft. Imidlertid tyder vår meta-analyse at SULT1A1 R213H polymorfisme ikke er assosiert med CRC risiko. Studien av Raftogianis et al. [10] tyder på at denne polymorfismen er forbundet med en lav enzymaktivitet. Enzymaktiviteten ble målt ved hjelp av blodplate-preparater i denne undersøkelsen. Ikke desto mindre, kan bruken av blodplater for å bestemme aktiviteten til et bestemt enzym mistolkes som følge av manglende evne av fremgangsmåten for å skjelne hvilket enzym er ansvarlig for aktiviteten observert [21]. Videre foreløpige modelleringsstudier tyder på at denne polymorfismen ikke synes å påvirke direkte bindingssetet av substratet eller av den universelle sulfonat donor 3’phosphoadenosine-5′-phosphosulphate (PAPS) [36]. I mellomtiden, i studien utført av Ozawa et al. [37], selv om et rekombinant enzym ble anvendt, forskjeller i sulfonere egenskaper var bare liten, noe som kan forklares ved den kompromiss i termo aminosyre-forandring som forårsaker. I tillegg evdiences tyder på at SULT1A1 R213H polymorfisme i koblingsulikevekt med SULT1A2 N235T [38], [39]. Det er således mulig at aktiviteten målt i deres studie skyldes SULT1A2 og SULT1A1. Videre studier av de funksjonelle konsekvensene av denne polymorfisme er fortsatt nødvendig i fremtiden.
Flere spesifikke detaljer fortjener omtanke i dagens meta-analyse. For det første, en fersk meta-analyse viste at SULT1A1 R213H polymorfisme hadde ingen eksakte effekten for å øke risikoen for brystkreft, men det gjorde øke risikoen for brystkreft blant postmenopausale kvinner [40]. Derfor kan denne polymorfisme bare spiller en rolle i forbindelse med miljøeksponeringer. En mer presis analyse stratifisert etter miljømessige eksponeringer kan utføres dersom enkelte data var tilgjengelige. Dernest er det verdt å nevne at bare 2 av 12 studier ble gjennomført i ikke-Cauasian befolkningen i vår meta-analyse. Derfor resultatene av vår meta-analyse viser at det ikke er noen sammenheng mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC, hovedsakelig i Cauasian befolkningen. For det tredje ble signifikant mellom-studie heterogenitet observert hos noen sammenligninger, og kan bli forvrengt meta-analyse. Fouthly, bare publiserte studier ble inkludert i denne meta-analysen, og publikasjonsskjevhet kan oppstå. For det femte, bør våre resultater tolkes med forsiktighet fordi utbredelsen av SULT1A1 R213H polymorfisme kan være forskjellig i ulike undergrupper av barnekonvensjonen. En analyse stratifisert etter ulike undergrupper av CRC kan gi et mer nøyaktig resultat. Til slutt, selv om vi minimert sannsynligheten for skjevhet ved å utvikle en detaljert protokoll før oppstart av studien, forblir meta-analyse retrospektiv forskning som er underlagt de metodiske mangler av de inkluderte studiene.
I konklusjonen, vår meta-analyse viser at det ikke er noen sammenheng mellom SULT1A1 R213H polymorfisme og CRC, hovedsakelig i Cauasian befolkningen. For å nå en endelig konklusjon, er ytterligere gen-gen og gen-miljø interaksjoner studier basert på større utvalgsstørrelse fortsatt nødvendig, spesielt i ikke-Cauasian befolkningen.
Hjelpemiddel Informasjon
Sjekkliste S1.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0019127.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle som har hjulpet til med denne studien
