Abstract
germline mutasjoner i
BRCA1 Hotell og
BRCA2
gener bidrar til ca 18% av arve eggstokkreft overdragelse en beregnet levetid risiko fra 15% til 50% . En variabel forekomst av mutasjoner har blitt rapportert for disse genene i eggstokkreft saker fra ulike populasjoner. I Hellas, seks mutasjoner i
BRCA1
står for 63% av alle mutasjoner påvist i både
BRCA1 Hotell og
BRCA2
gener. Denne studien hadde som mål å fastslå utbredelsen av
BRCA1
mutasjoner i en gresk kohort av 106 familiære ovarian kreftpasienter som hadde sterk familie historie eller metachronous brystkreft og 592 sporadiske eggstokkreft krefttilfeller. Alle 698 pasienter ble undersøkt for de seks tilbakevendende greske mutasjoner (inkludert grunnlegger mutasjoner c.5266dupC, p.G1738R og de tre store delesjoner av exon 20, 23-24 eksoner og ekson 24). I familiære tilfeller,
BRCA1
genet ble derfor undersøkt for eksoner 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24. En skadelig
BRCA1
mutasjonen ble funnet i 43/106 (40,6%) av familiære krefttilfeller og i 27/592 (4,6%) av sporadiske tilfeller. Varianten av ukjent klinisk betydning p.V1833M ble identifisert i 9/698 pasienter (1,3%). Flertallet av
BRCA1
bærere (71,2%) presenteres et høyverdig serøs fenotype. Identifisere en mutasjon i
BRCA1
gen mellom bryst og /eller eggstokkreft familier er viktig, fordi den gjør operatører å ta forebyggende tiltak. Alle eggstokkreft pasienter med en serøs fenotype bør vurderes for genetisk testing. Videre studier er garantert å fastslå utbredelsen av mutasjoner i resten av
BRCA1
genet, i
BRCA2
genet, og andre nye disponerende gener for brystkreft og eggstokkreft.
Citation: Stavropoulou AV, Fostira F, Pertesi M, Tsitlaidou M, Voutsinas GE, Triantafyllidou O et al. (2013) Forekomst av
BRCA1
Mutasjoner i familiær og sporadiske greske eggstokkreft Cases. PLoS ONE 8 (3): e58182. doi: 10,1371 /journal.pone.0058182
Redaktør: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia
mottatt: 26 november 2012; Godkjent: 31 januar 2013; Publisert: 11 mars 2013
Copyright: © 2013 Stavropoulou et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering for å rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Eggstokkreft er en av de høyest dødelighet vurdert maligniteter. , et aspekt i hovedsak tilskrives avansert stadium ved diagnose. Selv om nye disponerende gener er identifisert i det siste, de viktige spillerne til eggstokkreft mottakelighet er fortsatt den kjente
BRCA1 Hotell og
BRCA2
gener. Bærere av arvet mutasjoner i
BRCA1 Hotell og
BRCA2
gener står overfor en levetid risiko for eggstokkreft på 35-60% (gjennomsnittsalder på diagnose 50 år) og 12-25% (gjennomsnittsalder på diagnose 60 år) henholdsvis, og også en forhøyet risiko for egglederen og peritoneal carcinoma [1] – [3].
BRCA1 Hotell og
BRCA2-
forbundet eggstokkene malignitet har en distinkt klinisk fenotype, de fleste som å være høyverdig serøs, avansert stadium karsinom [4], mens vanligvis blir forbundet med total lengre overlevelse [5], [6]. Videre er
BRCA1 /2
mutasjonsstatus av en eggstokkreft pasient kan være en viktig faktor i forhold til avgjørelsen av kjemoterapi;
BRCA1 /2
bærere viser økt sensitivitet overfor platinabasert terapi [6], [7], så vel som til poly-ADP-ribose polymerase-inhibitorer [8].
Arvelig ovarialcancer kan også oppstå i sammenheng med Lynch syndrom, som er forårsaket av nedarvede kimlinje-mutasjoner i MMR-genene. Den kumulative risiko for eggstokkreft i MMR mutasjonsbærere er anslått til å være 10%, mens histologisk disse svulstene er av den endometrioid subtype i de fleste tilfeller [9].
Arvelig eggstokkreft er trolig undervurdert, siden nyere studier høydepunkt nye resistensgener (
RAD51C, RAD51D, PALB2
) er som kan disponere for eggstokkreft, men deres nøyaktige utbredelsen fortsatt under etterforskning [10] – [13]. Up-to date sekvensering teknologi som gir muligheten til å teste massivt flere målrettede gener er allerede brukt i eggstokkreft genetikk. Det mest interessante er testen basert på BROCA chip, en svært følsom panel av 21 tumorsuppressorgener, som testet 360 eggstokkreft tilfeller og hell identifisert skadelige mutasjoner i 12 kjente eggstokkene resistensgener, med betydelig andel representert ved
BRCA1
og
BRCA2
mutasjoner [13]
utbredelsen av
BRCA1 Hotell og
BRCA2
mutasjoner i eggstokkene kreftpasienter varierer blant befolkninger.; en ganske grundig populasjonsstudie i Nord-Amerika viser en 13-15% hyppigheten av germline
BRCA1 /2
mutasjoner i sporadiske eggstokkene tilfeller [14], [15]. Forekomsten av mutasjoner kan stige opp til 30-40% i befolkninger som askenasiske jøder, der en rekke grunnlegger mutasjoner er tydelig [16].
Selv om den greske befolkningen er preget av genetisk heterogenitet, vårt omfattende 15 -års forskning på arvelig brystkreft /eggstokkreft har fremhevet at det finnes 6 vendende mutasjoner inkludert fire grunnlegger (c.5266dupC, p.G1738R, delex20, delex24) sto for 63% av alle identifiserte mutasjoner i
BRCA1 /2
gener og 73% av identifiserte mutasjoner i
BRCA1
bare [17] – [21]. Dette bipolar Prosjektet fokuserer på utbredelsen av
BRCA1
mutasjoner blant 106 familiær og 592 sporadiske greske eggstokkreft tilfeller med samtidig korrelasjon av clinicopathological kreft funksjoner.
Materialer og metoder
pasient Study Group
studie~~POS=TRUNC gruppen~~POS=HEADCOMP besto av pasienter med ovarialcancer som ble rekruttert fra ulike sykehus rundt Hellas i samarbeid med den hellenske Cooperative Oncology Group (HeCOG) mellom 2000 og 2012. Tilsvarende demografiske, clinicopathological data hadde vært registrert for de fleste rekruttert pasienter i rammen av klinisk tjeneste i HeCOG-tilknyttede sykehus. Prøver fra 698 pasienter totalt, valgt på grunnlag av en diagnose av ovarialcancer, ble analysert for mutasjoner i
BRCA1
. De 698 pasientene ble kategorisert som: (a) Familiære saker: 106 eggstokkreft pasienter med minst en første grad slektning presentert med begge bryst og /eller eggstokkreft eller kreftpasienter presentert med brystkreft og eggstokkreft. 53/106 (50%) av pasientene hadde både brystkreft og eggstokkreft, 29 av dem hadde familie historie og 24 uten familie historie. Gjennomsnittsalderen for diagnose var 49 år, som strekker seg fra 24 til 72 år gammel, og (b) sporadiske tilfeller: 592 eggstokkreft saker ble tatt på grunnlag av sin diagnose av eggstokkreft bare og hadde ingen rapporterte familiehistorie. Gjennomsnittsalderen for diagnose var 59,1 år, som strekker seg fra 17 til 82 år gammel.
Alle pasientene hadde inngått et informert samtykkeskjema som tillater bruk av deres biologisk materiale til forskningsformål og forskning sykepleier forklarte formålet med studere dem; muligheten for økt risiko for kreft i eggstokkene (og muligens andre kreftformer) i familiemedlemmer ble forklart i detalj. Pasienter donert 10 ml blod for genetisk analyse samt gjennomført en spørreundersøkelse som inneholder informasjon om andre kreftformer hos familiemedlemmer. I tilfeller hvor en mutasjon ble identifisert, ble diagnose og slektshistorie bekreftet og segregering analyse ble utført. Videre ble familiens slektninger av mutasjonsbærere informert spesialisert rådgivning økter og hvis samtykket til genetisk analyse, ble de testet for den spesifikke mutasjonen. Histologi rapport, der det er tilgjengelig, ble gitt av den opprinnelige sykehuset, der informasjon om tumor type, sortering og iscenesettelse ble hentet. Studien ble godkjent av Bioetikk komiteer IRB av Papageorgiou Hospital of Thessaloniki og NCSR «Demokritos».
Mutasjon analyse
Totalt genomisk DNA ble isolert fra perifert blod lymfocytter følgende salt utvinning prosedyre . DNA-kvantifisering ble bestemt ved UV-absorbans ved hjelp av et Nanodrop ™ ND-1000 spektrofotometer (Thermo Fisher Scientific, MA, USA).
BRCA1 plakater (NM_007294.3) mutasjon screening var basert på en befolknings bestemt hierarkisk protokoll beskrevet tidligere (18), med formål å redusere tid og kostnader involvert. To forskjellige eksperimentelle protokoller ble utformet: For sporadiske tilfeller, ble screening utført kun for de seks vanligste
BRCA1
mutasjoner identifisert i den greske befolkningen. Exon 20 av de
BRCA1
genet (som omfatter grunnleggerne mutasjoner: p.G1738R c.5266dupC og tilbakevendende p.R1751X mutasjon) ble analysert ved direkte sekvensering, mens de tre greske grunnlegger genomiske rearrangements involverer eksoner 20 , 23 og 24 ble vurdert ved tre individuelle diagnostiske PCR [20] (Pertesi et al., under forberedelse). I tillegg, i familiære tilfeller fullstendig sekvensering av exoner 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24 (som dekker 70% av genets kodingssekvensen) ble utført. Disse områdene inneholder alle
BRCA1
mutasjoner tidligere identifisert i den greske befolkningen. Alle PCR presiseringer ble utført i en Veriti 96-brønns termosykler (Applied Biosystems, Foster City, California). PCR-produktet rensing ble utført ved hjelp av en vakuumdrevet ultrafiltreringsrensesystem, hvor PCR-prøvene blir overført til en filterplate med en membran harpiks som beholder PCR-produktene fri fra ikke-innlemmet nukleotider og primere (Macherey-Nagel, Duren, Tyskland). Sekvenseringsreaksjoner ble utført ved hjelp av v.3.1 BigDye Terminator Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, Foster City, California) og PCR-produkter ble elektroforese på ABI Prism® 3130xl Genetic Analyzer. Sekvenser oppnådd ble justert, ved hjelp av Sequencher® PC-software (Gene Codes, USA), med referansesekvenser fra Genbank (NG_005905.2) og undersøkt for tilstedeværelsen av mutasjoner. Ved mutasjon identifikasjon, ble en uavhengig blodprøve tatt fra pasienten og mutasjonen ble bekreftet ved toveis sekvensering. I tillegg ble utført statistisk analyse ved hjelp av chi-kvadrat test
Real-Time PCR (Allele Diskriminering)
Allele diskriminering av c.5497G . A (p.V1833M) variant i sporadisk kullet ble utført ved TaqMan®-analyse ved anvendelse av en Mx3000P ™ real-Time PCR System (Stratagene, USA) og analysert ved hjelp av alleliske diskriminering sluttpunktanalyse med data samlet ved slutten av PCR-prosessen. Hver reaksjon inkludert et primerpar anvendt for å amplifisere det 106 bp-produkt og to fluorescerende prober, merket med to spektralt atskilte fargestoffer, nemlig FAM (G) og HEX (A), slik at genotyping av de to mulige varianter på enkelt-nukleotid polymorfisme ( SNP) nettsted i en target mal sekvens. Den KAPA PROBE FAST Universal qPCR Master mix kit (KapaBiosystems) ble brukt, som inneholder alle komponenter unntatt primere og prober. ROX referanse fargestoff ble dessuten tilsatt i hver reaksjonsblanding. PCR-amplifikasjon ble utført i en 20 ul reaksjon ved anvendelse av 50 ng genomisk DNA, og en hurtig-2-trinns sykling protokoll med de følgende betingelser: enzymaktivering ved 95 ° C i 3 minutter, og 40 sykluser med denaturering ved 95 ° C i tre sek og gløding /forlengelse ved 60 ° C i 15 sek. Post-run analyse bestemmes enten en normal homozygote (prøver med begge alleler normal) eller heterozygote (prøver med normal allel samt
BRCA1
allel variant c.5497G A). Den Ct-verdien for en allel-spesifikk probe fremhever nærvær av det undersøkte SNP. Heterozygoter ble bekreftet ved direkte DNA-sekvensering. Terskel fluorescens (brukes til å bestemme Ct verdier) ble justert ved baseline-korrigert normalisert fluorescens (DRN). Probe og primer sekvenser er tilgjengelige fra forfatterne på forespørsel.
Resultater
106 familiær og 592 sporadiske eggstokkreft krefttilfeller ble analysert for å bestemme frekvensen av de seks mest vanlige mutasjoner av
BRCA1
genet i den greske befolkningen, nemlig c.5266dupC, p.Gly1738Arg, p.Arg1751X, sletting av ekson 20 (c.5256_5277 + 3179del3200), sletting av ekson 24 (c.5468-285_5592 + 4019del4429_insCACAG) og sletting av både eksoner 23 og 24 (g.169527_180579del11052). Tatt i betraktning den mutasjon utbredelsen av bare de ovennevnte seks vendende mutasjoner, er det en betydelig forskjell mellom familial (25,5%, 27/106) og sporadiske tilfeller (4,4%, 26/592) (p-verdi 0,0001). Familiære saker ble videre undersøkt for mutasjoner i det hele tatt
BRCA1
eksoner hvor en mutasjon ble tidligere identifisert i den greske befolkningen (eksoner 5, 11, 12, 20, 21, 22, 23, 24), økende mutasjon utbredelsen i denne gruppen til 40,6% (43/106). Alle mutasjoner funnet, sammen med bærere alder for start og histologi, er vist i tabell 1 for familiære tilfeller, og i tabell 2 for sporadiske tilfeller. Interessant, en ekstremt sjelden variant av ukjent klinisk betydning (vus),
BRCA1
p.V1833M (rs80357268), ble funnet i 9 pasienter (1,3%) av de 698 totalt. Utbredelse i sporadisk gruppe, skjermet av real-time PCR, var 0,85% (5/592), mens 3,7% (4/106) i den familiære gruppe, vist ved direkte sekvensering av exon 24 (tabell 3). Interessant, alle familiære pasienter som bar dette spesifikke varianten hadde en familie historie av brystkreft og /eller eggstokkreft. Segregering analyse gjort i en av familiene testet positivt viste at p.V1833M varianten ko-segregert med sykdommen, noe som tyder på en mulig skadelig virkning (fig. 1). En bred kryssvalidering, basert på biokjemiske og celle-baserte transkripsjonelle analyse av BRCT missense varianter markert den alvorlige folde defekten og nedsatt virkning på transkripsjonen av p.V1833M varianten [22]. På grunn av den lave forekomsten av denne varianten ingen andre segregering data ble funnet i litteraturen, men all tilgjengelig
in vitro Hotell og
i silico
evalueringsdata enige om klassifiseringen som skadelig [23] – [25 ]. I tillegg ble det observert noen allel frekvens i dbSNP. I denne studien, er bærere av denne varianten ikke inkludert i våre resultater som positiv for en mutasjon, som vi føler mer solide kliniske og funksjonelle data er nødvendig for å bekrefte sin patogenitet.
Rosa sirkler indikerer kvinner med eggstokkreft . Plusstegnet indikerer nærværet av varianten i det indikerte person, mens minustegnet angir fravær av varianten. OvCa = eggstokkreft.
debutalder fordelingen i
BRCA1
operatører i forhold til totale familiære saker, så vel som for
BRCA1
bærere i forhold til den totale sporadiske tilfeller er vist i fig. 2. Gjennomsnittsalderen for debut i
BRCA1
operatører i familiær kohorten var 48,5 år, mens den totale gruppen var 49 år, med et utvalg av 24-72 år. I sporadisk gruppen, mener debutalder var 54,2 år for medier og 59,1 år i den totale gruppen, med en rekkevidde på 17-82 år. Blant de 106 familiære pasientene som ble testet, 53 har utviklet både bryst- og eggstokk-kreft (50%). Av de 29 pasientene som utviklet både brystkreft og eggstokkreft, og hadde en familiehistorie 14/29 (48,3%) gjennomført en
BRCA1
mutasjon, mens fra de som ikke hadde noen klar familiehistorie 11/24 (45,8%) gjennomført en
BRCA1
mutasjon. Det er imidlertid ingen signifikant forskjell mellom de to gruppene (p-verdi 0,8593). Også flertallet av familiær (72,6%) og sporadiske (64,6%) kohorter består av serøs type eggstokkene karsinomer. Sammenheng mellom operatører og de totale grupper av både familiære og sporadiske tilfeller viste at i samsvar med andre studier fleste av
BRCA1
bærere var av serøs type og det er ingen statistisk signifikant forskjell mellom de to gruppene (p- verdi 0,1022). Serøs histologi presentert i 78,8% av familiær
BRCA1
bærere (Tabell 4) og i 61,5% av
BRCA1
operatører i sporadisk kohort (tabell 5).
A) debutalder fordeling blant de totalt 106 familiære pasienter med eggstokkreft og 41 pasienter med
BRCA1
mutasjon. B) debutalder fordeling mellom 492/592 av sporadiske pasienter og 27/27 pasienter med
BRCA1
mutasjon.
Diskusjoner
i denne studien har vi etablert utbredelsen av
BRCA1
mutasjoner i en gruppe på 698 greske eggstokkreft pasienter, 106 av dem var familiære tilfeller og 592 tilsynelatende sporadisk. Vi identifiserte 70 patogene mutasjoner i det hele tatt (10%), 43 i den familiære kohort (40,6%) og 27 i den sporadisk kohort (4,6%). Så vidt vi vet, er dette den første slike studie i den greske befolkningen. En rekke lignende undersøkelser i andre populasjoner har blitt publisert, gir prevalens for
BRCA1
mutasjoner i eggstokkreft pasienter 8-11%. Variasjon kan være på grunn av en rekke årsaker, hovedsakelig eksperimentell design og populasjoner med ulike grader av genetisk heterogenitet. En kanadisk studie av 1342 eggstokkreft tilfeller avdekket en kombinert mutasjonsfrekvens på 13,3% av både
BRCA1 Hotell og
BRCA2, etter 8% av disse var
BRCA1 product: [14]. I en annen studie var tilskrives en enkelt 11,5% av alle eggstokkreft tilfeller i Colombia
BRCA1
grunnleggeren mutasjon, mens 15,6% av den totale kohorten var positivt for mutasjoner i enten
BRCA1
eller
BRCA2 product: [26]. 5,8% av en populasjonsbasert serie med eggstokkreft krefttilfeller i Danmark ble også funnet å være positivt for
BRCA1 /2
mutasjoner [27]. Av 209 kvinner i Tampa Bay-området med invasiv ovarialcancer, 15,3% hadde mutasjoner i
BRCA1
eller
BRCA2, etter 9,5% av disse skyldtes
BRCA1
mutasjoner [ ,,,0],15]. Tilsvarende, i en fersk australsk studie, 8,8% (88/1001) av eggstokkreft pasienter testet hadde en
BRCA1
mutasjon [28]. I en polsk studie,
BRCA1
eller
BRCA2
germline mutasjoner ble funnet i 13,9% av sammenhengende kreftpasienter på eggstokkene, 11% av disse skyldtes
BRCA1 product: [29] . I en svensk studie, 13/161 (8%) av pasientene ble funnet å bære en
BRCA1
eller
BRCA2
mutasjon, med 12/13 tilfeller være
BRCA1
-positivt [30]
Til slutt, to pioner studier ved hjelp av neste generasjons sekvensering teknikker [13], [31] rapporterte en 18% prevalens i
BRCA1 BRCA2 plakater (11,3% for
BRCA1
) mutasjoner i eggstokkene kreftpasienter, mens Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network rapporterte 14% (8,5% for
BRCA1
) [32] .
frekvens på 10% for
BRCA1
mutasjoner er funnet i denne studien hos alle pasienter screenes, uavhengig av familiens historie, er i samsvar med tidligere observasjoner i andre bestander. Gitt det faktum at ikke hele
BRCA1
genet ble vist, er denne prosentandelen trolig et underestimat av den sanne frekvens i eggstokkreft pasienter i vår befolkning. Vi anslår at den sanne frekvens kan være opp til 20% høyere, som i 85% av vår kohort (592/698 pasienter) screening kun inkludert den greske grunnlegger eller tilbakevendende mutasjoner, som representerer 73% av alle
BRCA1
mutasjoner observert i denne populasjonen [17] – [21]. Basert på dette tallet, støtter vi anbefalingen på minst
BRCA1
testing for alle eggstokkreft pasienter, uavhengig av familiens historie og alder av diagnose.
særlig høy forekomst av
BRCA1
mutasjoner i vår familiær pasientgruppen (40,6%) legger pasienter i denne kategorien (personlige historie for eggstokkreft og minst ett familiemedlem med bryst og /eller eggstokkreft, inkludert personlige historie av brystkreft) i en høy-risiko setting, noe som gjør screening for
BRCA1
mutasjoner obligatorisk. Tidligere studier er i samsvar med denne observasjonen og anbefaling, rapportering
BRCA1
mutasjon utbredelsen i arvelige kreftpasienter på eggstokkene 24-66% [33]. I samsvar med andre studier, ble en alder av sykdomsutbruddet ikke inkludert i våre kriterier om valg familiære eggstokkreft pasienter. . Walsh
et al product: [13] har vist at . 35% av bærere av en disponerende allelet for eggstokkreft er over 60 år ved diagnose
Denne studien viste også at vanligste fenotype av
BRCA1
-associated eggstokkene karsinomer er høyverdig serøs histologi og avansert stadium sykdommen. Andre histologiske typer ble også observert i
BRCA1
bærere, den nest vanligste er den endometrioid typen, men det var også klart celle, adenokarsinomer, udifferensiert karsinom og andre typer (tabell 4,5). Nyere histopatologiske studier på tidlig stadium lesjoner av eggstokkreft i
BRCA1
eller
BRCA2
operatører har antydet at den primære opprinnelsen til høyverdig serøs eggstokkreft er egglederen, impliserer både gener som nøkkel aktørene i fallopian differensiering [34] – [39]. I vår studie, 61,5% av
BRCA1
bærere av sporadiske tilfeller og 78,8% av de familiære tilfellene hadde en serøs histologi. Videre studier på histologi av eggstokkreft subtyper og de molekylære hendelser som styrer initiering og progresjon av serøse kreft er garantert av en rekke forskningsgrupper.
I dag er genetisk testing tilbys primært til pasienter med tidlig debut bryst /eggstokkreft ( 45 år) eller når en sterk familie historie er til stede, og det først og fremst innebærer analyse av
BRCA1 Hotell og
BRCA2
gener. Kliniske intervensjonsstrategier tilbys til operatører som vil dramatisk redusere eggstokkreft risiko [33]. Den mest effektive forebyggende tiltaket i dag for eggstokkreft og eggleder kreft, er salpingo-ooforektomi i en alder av 40 år, og etter ferdigstillelse av barnefødsel. Dessverre, kreft overvåking eggstokkreft har ennå ikke vist seg effektiv [40].
I vår studie, 48,3% av familiære pasienter med bryst- /eggstokkreft som bærer en
BRCA1
mutasjon har en familiehistorie . Videre 45,8% av bryst /eggstokkreft pasienter med arvelig
BRCA1 Hotell og
BRCA2
mutasjoner ikke har en klar familiehistorie på grunn av en liten familiestruktur, overvekt av menn i familien og /eller farsarv, adopsjon eller ikke-biologisk far.
BRCA1 Hotell og
BRCA2
mutasjonsbærere i disse familiene er på samme risikonivå for brystkreft og eggstokkreft som kvinner fra høy forekomst familier. I dag, kvinner fra slike familier sjelden bruker genetiske tjenester. Det er ingen signifikant forskjell mellom andelen av
BRCA1
mutasjonsbærere i pasienter med bryst- /eggstokkreft og de uten en familie historie. Dette støtter ytterligere hva som er fremhevet av alle nyere mutasjon prevalensstudier, inkludert den forrige, at alle kvinner med eggstokkreft, egglederen, eller peritoneal carcinoma bør gjennomgå omfattende genetisk testing, uansett alder eller familiehistorie. Imidlertid er screening strategien som anvendes til nå, testing av ett gen i en tid er kostbar, arbeidskrevende og tidkrevende. Analyse første de hyppigst muterte regioner i hver populasjon, gir en befolkning spesifikk, kostnadseffektiv måte for å teste arvelige bryst /eggstokk-kreftpasienter for mutasjoner i predisponerende gener. Denne studien gir en rask protokoll, for å teste alle eggstokkreft pasienter i Hellas for mutasjoner i
BRCA1
genet. Massivt parallell sekvensering brukes nå for å sekvensere mange gener samtidig til en lav kostnad.
Det har nå kommet fram at flere kreftpasienter på eggstokkene bære kreft-disponerende mutasjoner og i flere gener enn tidligere verdsatt. Nyere studier ved hjelp av neste generasjons sekvensering teknologi har identifisert mer enn 12 lave til middels pene nye resistensgener som kan disponere for eggstokkreft, men deres eksakte forekomsten er fortsatt under etterforskning [13]. Dermed arvet bryst /eggstokkreft er genetisk svært heterogen med hensyn til både genetiske loci og alleler involvert.
Videre, til tross for mutasjoner i kreft disponerende gener er det også en rekke andre molekylære avvik som forårsaker kreft i eggstokkene. Det er viktig å identifisere disse avvikene som de vil føre til utvikling av nye terapeutiske strategier. Kreft Genome Atlas-prosjektet har analysert 489 høyverdig serøs eggstokkene adenokarsinomer for genomisk og epigenomic endringer [32] og identifisert tre mikroRNA subtyper, fire promoter metylering subtyper, fire eggstokkreft transkripsjons subtyper, og en transkripsjons signatur assosiert med overlevelse varighet. I motsetning til andre histologiske typer eggstokkreft, 96% av høy grad av serøs (HGS) -OvCa prøver hadde TP53 mutasjoner fører til FOXM1 overekspresjon og 22% av svulstene hadde kimcellelinje eller somatiske mutasjoner i
BRCA1 Hotell og
BRCA2.
Denne studien viste også at
BRCA1 Hotell og
BRCA2
mutasjoner hadde en positiv effekt på overlevelse mens BRCA1 epigenetiske forstummet tilfeller har dårligere utfall.
Identifisere personer med mutasjoner i bryst /eggstokk-kreft mottakelighet gener er klinisk viktig som
BRCA1 /2
operatører har vist seg å ha økt følsomhet for romanen poly-ADP-ribose (PARP-hemmere) [41], [42] . Håpet er at denne romanen behandling vil komme både familiære og sporadiske eggstokkene eller brystsvulster som mangler
BRCA1 /2
uttrykk. I tillegg
BRCA1 /2
bærere er også mer følsomme for platinabasert kjemoterapi [43], [44]. Flere studier har også vist økt overlevelse utbytte på bærere versus ikke-bærere [5], [45], [46].
Med forkant og hastigheten av mutasjon deteksjons strategier i dag, er det forventet at mer eggstokkreft tilfeller vil unngås da arvelige kreftformer vil bli identifisert før sykdomsutbruddet og forebyggende tiltak vil bli benyttet.
Takk
Vi står i gjeld til pasienter og deres familier. Vi vil gjerne takke Ms Maria Malliota, stipendiat, (Department of Medical Oncology, «Papageorgiou» Hospital, Aristoteles-universitetet i Thessaloniki School of Medicine, Thessaloniki, Makedonia, Hellas) for hennes hjelp med blodprøvetakning, Ms Eneida Jaupaj for hennes hjelp med DNA-ekstraksjon. Vi takker også Ms Zoi Alexopoulou og Mr. George Kouvatseas for å gjøre den statistiske analysen.
