Abstract
Formål
For å vurdere den optimale tidspunktet for diffusjon vektet imaging (DWI) for tidlig prognose av brystkreft etter behandling med tamoksifen ved hjelp av en methylnitrosourea (MNU) -indusert ER- positiv bryst-kreft modell
Måter
To grupper av Sprague-Dawley-rotter. (n = 15 for gruppe 1; n = 10 for gruppe 2) ble anvendt. Alle dyr (50 dager gamle) ble injisert intravenøst med MNU (50 mg /kg kroppsvekt) for å indusere ER-positive brysttumorer. Når tumorene var omtrent 2 cm i diameter, ble DWI utført på dag 0, 3 og 7, og intratumoral tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC) verdier ble målt. Terapi startet på dag 0 med tamoxifen (10 mg /kg diett) og fortsatte i 4 uker for gruppe 1, men bare en uke for gruppe 2, mens tumorvolumet ble målt ved målepunktet to ganger ukentlig. Alle dyrene i gruppe 2 ble avlivet på dag 7 etter bildebehandling, og Ki-67, TUNEL, ERα, og ERβ farging ble utført på svulstvev.
Resultater
DW bilder av MNU-indusert mammary svulster ble vellykket oppnådd med minimal bevegelsesartefakter. For gruppe 1, ADC endring for 3 dager etter behandlingsstart (ADC
3D) var signifikant korrelert med tumorvolumendring til dag 11, men signifikant korrelasjon mellom ADC endring i 7 dager (ADC
7D) og tumorvolumendring ble observert før dag 18. Tilsvarende for gruppe 2, enten ADC
7D eller ADC
3D var signifikant korrelert med tumorvolumendring, men jo høyere signifikans ble observert for ADC
7D . Videre ADC
7D var signifikant korrelert med apoptotisk (TUNEL farget), proliferative (Ki-67 farget), og ERβ-positive celletettheter, men ADC
3D var ikke signifikant korrelert med noen av de.
Konklusjoner
ADC
7D kan være en mer pålitelig surrogat bildebehandling biomarkør enn ADC
3D for å vurdere effekten av behandling med tamoksifen i eR-positiv brystkreft, noe som kan gjøre det mulig personlig behandling. Den signifikant korrelasjon mellom ADC
7D og ERβ-positive celletetthet antyder at ERβ kan spille en viktig rolle som en terapeutisk indikator på tamoxifen
Citation. Zhai G, Grubbs CJ, Stockard CR, Umphrey HR, Beasley TM, Kim H (2013) Diffusion Weighted Imaging evaluert Tidlig Therapy Effekt av Tamoxifen i en MNU-Induced melke Cancer Rat Model. PLoS ONE 8 (5): e64445. doi: 10,1371 /journal.pone.0064445
Redaktør: Hiroshi Shiku, Mie Universitetet Graduate School of Medicine, Japan
mottatt: 11. desember 2012; Godkjent: 15 april 2013; Publisert: 21 mai 2013
Copyright: © 2013 Zhai et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av The National Cancer Institute CA13148-35 UAB Comprehensive Cancer Center Junior fakultet Development Grant Program og National Institutes of Health gi 2P30CA013148. Ingen ytterligere finansiering ble mottatt for denne studien. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
østrogen stimulerer cellevekst via binding til østrogen reseptor (eR), og ca 75% av brystkreft i USA er eR positive. Således har anti-ER stoffer som tamoxifen, toremifen, og fulvestrant vært brukt til behandling av både tidlige og avanserte ER-positiv brystkreft [1], [2], [3]. Tamoxifen er standard anti-ER terapeutisk middel for brystcancer (godkjent av FDA) i neoadjuvant samt adjuvant [4], [5]; tamoxifen reduserer tumorstørrelse hos pasienter som responderer til rette for bevaring kirurgi uten å påvirke overlevelse, og det reduserer tilbakefall opp til 50%, uavhengig av menopausal status. Imidlertid har tamoxifen presentert et bredt spekter av følsomhet i individer [6]. Fordi egenskapene til brystkreft varierer blant pasienter, ville det være ideelt å skreddersy den terapeutiske strategi for hver enkelt pasient.
Tilpassede optimal behandling, kalt personlig medisin, kan styres ved molekylære biomarkører oppnådd fra biopsier, eller av bruk av bilde biomarkører. Selv om minimalt invasive biopsiteknikker er tilgjengelige [7], kan de være forbundet med smerte og stress for pasienten. Derfor er ikke-invasiv avbildning en bedre tilnærming for å løse respons på behandling. Diffusjon vektet imaging (DWI) er en fysiologisk MRI (magnetic resonance imaging) modalitet som muliggjør kvantifisering av amplituden av vann mobilitet på grunn av termodynamiske effekt som tilsynelatende diffusjonskoeffisient (ADC) verdi [8]. Under apoptose eller nekrose indusert av effektiv terapi, blir vann i det ekstra-cellulære plass økt, og denne endringen kan detekteres før synlig endring av tumor morfologi og størrelse. DWI har blitt vurdert som et prognostisk redskap for å overvåke den bryst-kreft-respons etter kjemoterapi [9], [10], [11]. Imidlertid vil avgjørelsen av behandling effektiviteten være svært avhengig av avbildnings tidspunkt etterbehandlingsstart, ettersom ADC-verdier endres ikke-lineært over tid. For eksempel ble den betydelige økningen av ADC verdi påvist i bryst tumorxenotransplantater 3 dager etter anti-DR5 (død reseptor 5) terapi, men ikke i dag seks i vår forrige undersøkelse, antagelig fordi vannmolekyler diffunderer bort fra svulsten regionen i løpet av tid [12].
det primære målet med denne studien var å estimere optimal DWI tidspunkt, evaluere tamoksifenbehandling i høyere nøyaktighet, ved hjelp av en methylnitrosourea (MNU) indusert ER-positive bryst-kreft murine modell. Standard celle linjer drevet xenograft modeller, som ofte brukes for narkotika testing, dårlig forutsi for menneskelig kreft respons. Tumorceller i kultur ha seleksjonstrykk resulterer i mindre differensierte men mer homogene celler; derfor svulstene implantert i dyr ikke lenger opprettholde opprinnelige egenskaper [13]. I motsetning til dette MNU modell av brystkreft har større likhet med human brystcancer i aspekter av morfologi, opprinnelse, og preinvasive trinn; denne modellen har vært mye brukt til testing kjemoterapeutisk eller chemopreventive narkotika [14], [15].
Sekundært mål var å undersøke mulighetene for ERα og ERβ prognostiske biomarkører for tamoksifen terapi. Østrogenreseptorer er generelt klassifisert i to ulike typer som ERα og ERβ [16], [17], [18]. Tamoxifen har vært kjent for å engasjere ERα som en antagonist for å undertrykke den østrogen-stimulert cellevekst [19], men rollen til ERβ er fortsatt uklart. I denne studien ble de cellulære tettheter av ERα og ERβ analysert med immunhistokjemi, og deres sammenheng med tumor-volum regresjon og ADC økning ble bestemt.
Materialer og metoder
Reagenser
Alle reagenser var fra Fisher (Pittsburg, Pennsylvania) med mindre annet er spesifisert. MNU ble kjøpt fra National Cancer Institute (NCI) Kjemisk Repository (Bethesda, MD), og teklad mos diett ble kjøpt fra Harlan Teklad (Madison, WI). Tamoxfien ble kjøpt fra Agvar Chemical, Inc (Little Falls, NJ).
Animal forberedelse
Denne studien strengt fulgt anbefalingene fra National Institute of Health (NIH) for omsorg og bruk av laboratorie dyr. Dyreforsøk ble gjennomgått og godkjent av komiteen på Ethics av dyreforsøk ved University of Alabama i Birmingham (Permit Number: 120609080). Alle forsøk ble gjort for å minimere dyr lidelse. To grupper av Sprague-Dawley-rotter (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN; n = 15 for gruppe 1; n = 10 for gruppe 2) ble anvendt. Når rottene var 50 dager gamle, ble de injisert med MNU (50 mg /kg kroppsvekt) gjennom den venstre halsvene for å indusere brysttumorer. Tumorer dannet på flere steder, og en tumor på ca. 2 cm i diameter ble valgt. T2-vektet MR-avbildning og DWI ble utført for hver tumor på dag 0 (grunnlinje), og dagene 3 og 7 etter initiering av behandling med tamoksifen. To plaststenger med kiler ble benyttet til å løfte opp tumoren for å skille den fra luftbevegelse, som vist i figur 1. Etter avbildning på dag 0, ble rotter foret på teklad gnagerdiett med tamoksifen (10 mg /kg diett); tamoxifen dose ble justert for å indusere differensial terapeutisk effekt hos dyr. For gruppe 1, fortsatt behandling i 4 uker; tumor volum ble målt ved hjelp av T2W MR-bilder for den første uken, men i løpet av de følgende 3 uker, ble det beregnet ved hjelp av ligningen, hvor, og er tre ortogonale dimensjonene målt av en caliper. Målingen ble utført to ganger ukentlig. Dyrene i gruppe 1 ble kategorisert i tre undergrupper basert på tid til å oppnå 50% reduksjon av tumorvolum som sensitive (mindre enn en uke), middels (1~2 uker), og resistente grupper (lengre enn 2 uker) . For gruppe 2 ble rottene avlivet etter avbildning på dag 7, og den avbildede tumorer ble samlet for histologisk analyse. Dyrene i gruppe 2 ble også kategorisert i tre undergrupper basert på tumorvolumreduksjon (%) i løpet av en uke etter behandlingsstart som sensitive (mer enn 50%), middels (10~50%), og resistente grupper (mindre enn 10%), mens tumorvolumet ble målt ved anvendelse T2W MR-bilder. Alle dyr ble bedøvet ved bruk av isofluran gass (1~2%) under avbildning.
(A) Lateral og (B) ventrale visninger av et dyr med et brysttumor. To plast barer ble brukt til å løfte opp svulsten for å minimere bevegelse artefakt. Wedges var representert med mørk blå
MR
Small-dyr bildebehandling ble utført på en 9.4T MR-systemet. (Biospec; Bruker BioSpin, Billerica, Mass) med en overflate pole (Bruker BioSpin) som en mottaker. En MR-kompatibel små dyr åndedretts gating enhet (SA instrument, Stony Brook, NY) ble brukt. Anatomisk MR-bilder ble kjøpt med en T2-vektet (T2W) rask spin ekko sekvens (rask anskaffelse med avslapning ekstrautstyr) med følgende parametre: NEX = 1, TR = 3000 ms, TE = 34 ms, sjelden faktor = 4, FOV = 30 × 30 mm, og matrise size = 128 × 128. Kontinuerlige 1 mm tykke skiver ble brukt til å dekke hele svulsten regionen. Tumorvolumet ble beregnet ved å summere alle vokslene på innsiden av tumoren grense av de anatomiske MR-bilder. Diffusjon vektet avbildning ble oppnådd med en diffusjons vektet multi-skive 2-dimensjonal spinnekkosekvens. Fire
b
verdier (5, 300, 600 og 1000 s /mm
2) ble brukt i
x
retning med følgende parametre: NEX = 1, TR = 3500 ms, TE = 32 ms, diffusjon separasjon tid = 16 ms, diffusjon gradient varighet = 6 ms, FOV = 30 × 30 mm, og matrise size = 128 × 128. I alt sju på 1 mm tykke skiver ble brukt til å dekke sentrale svulst regionen, og ADC verdi ble fordelt på alle disse skiver. ADC-verdi ble beregnet ved å finne den best tilpassede kurven til ligningen, hvor
S
er intensiteten til DW-bilder,
S
0
er en konstant, og
D
er ADC verdi. Svulsten region av interesse (ROI) ble bestemt i T2W bilder; hud og bindevev ble manuelt utelukket basert på tumor anatomi, og deretter global terskelholdingsteknikk ble påført ved hjelp av ImageJ (versjon 1.45i, NIH, Bethesda, MD), mens terskelverdi ble manuelt bestemt for hvert bilde skive. Den oppnådde fra T2W bilder ROI ble også anvendt for å bestemme den tumor-regionen i ADC-kartene; ble observert minimal geometrisk forvrengning selv i høy-
b
-verdi DW bilder. Tumor volum og ADC kvantifisering ble gjennomført med programvare utviklet med LabVIEW 2010, versjon 10.0.1 (National Instruments Co., Austin, TX). Dr. Zhai implementert alle MR-bilde analyser.
Histologisk analyse
Ki67 og TUNEL (terminal deoksynukleotidyltransferase mediert dUTP nick slutten merking) farging ble utført for tumorvev i gruppe 2 med samme fremgangsmåte som rapportert tidligere [12]. ERα eller ERβ farging ble utført for tumorvev med følgende prosedyre; anti-ERα og anti-ERβ antistoffer (Abcam plc, Boston, MA) fortynnet 1:200 ble plassert på vevssnitt og inkubert over natten ved 4 ° C. Sekundært antistoff, HRP (pepperrotperoksidase) konjugert geite-anti-kanin-antistoff (Jackson Immuno Research, West Grove, PA), ble fortynnet 1:200 i azide fri tris /triton X-100 buffer og plassert på vevssnittene. Deretter ble vevssnittene inkubert ved romtemperatur i 40 minutter, og DAB (3,3 «diaminobenzidin) chromagen (Scy Tek Laboratories, Logan, UT) ble anvendt i 7 minutter. Deretter vev ble kontra med hematoksylin og dehydrert gjennom graderte alkoholer. Til slutt ble dekkglass montert på vev med Permount etter tre suksessive xylener bad.
To digitale bilder (x 200) ble vilkårlig tatt av Dr. Umphrey, en bord-sertifisert patolog, på en blindet måte for hver svulst skive som hadde gjennomgått TUNEL, Ki67, ERα eller ERβ flekker bruker SPOT kameraet på et Nikon Optiphot-2 mikroskop (Nikon inc., Melville, NY), tilkobles med PC og SPOT programvare. Den apoptotiske (TUNEL) celler ble segmentert av fargeforskjell mellom målceller (brune) og ikke-målceller (blå) eller bakgrunn (blek rosa), mens tumorceller (enten apoptotiske og ikke-apoptotiske) ble segmentert av lysstyrke og rundhet forskjeller, og deretter telles i alle to bilder per svulst. Apoptotisk celletetthet (%) ble beregnet ved hjelp av forholdet mellom antallet av apoptotiske celler til det totale antall tumorceller. Den proliferative (Ki67), ble ERα, og ERβ uttrykkende celler segmentert av signal-intensitetsforskjell, mens intensiteten terskel ble bestemt manuelt; siden grensene for de ikke-målceller var ofte uklart, ble celletettheten beregnet med antall målceller pr arealenhet (N /mm
2) i stedet. Ujevn bakgrunn intensitet ble rettet opp ved hjelp av «Rolling Ball» algoritme [20], mens radius ble manuelt bestemt. Bildet segmentering og celle telling ble gjennomført ved hjelp av ImageJ versjon 1.45i.
Statistisk analyse
En vei ANOVA [21] ble utført med SAS, versjon 9.2 (SAS Institute Inc., Cary NC) for å sammenligne den apoptotiske (TUNEL), proliferative (Ki-67), ERα, og ERβ celletettheter mellom gruppene. Multivariate Pearson korrelasjonskoeffisienter ble funnet ved hjelp av SAS versjon 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC) for å undersøke sammenhengen mellom endringer i ADC verdier og tumorvolum, og korrelasjonen mellom tettheten av celler med histologiske markører og endringer av svulsten volumer eller ADC-verdier [22]. Toveis gjentas etter mål (RM) ANOVA [23] ble utført ved hjelp av SPSS versjon 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) å sammenligne endringer i intratumoral ADC verdier eller tumorvolum mellom ulike undergrupper (tamoxifen følsom, middels, og resistente grupper) i løpet av det terapeutiske perioden.
p
verdier mindre enn 0,05 ble betraktet som signifikant. Data er presentert som gjennomsnitt ± standardfeil. Dr. Beasley implementert alle statistiske analyser.
Resultater
Diffusion vektet bilder av MNU-indusert mammary svulster ble vellykket oppnådd med minimal bevegelsesartefakter. Figur 2 viser representative diffusjon vektede bilder av en svulst før behandling med tamoksifen initiering ved fire forskjellige
b
verdier på 5, 300, 600 og 1000 r /mm
2, når den samme grå skalaen var påført, og ADC kartet til den segmenterte tumor region oppnådd fra de fire bilder. Tumor merkes med en hvit pil i figur 2A.
(A) Representative diffusjon vektet bilder av en MNU-indusert brysttumor før oppstart av behandling med tamoksifen med fire
b
faktorer slike som 5, 300, 600 og 1000 s /mm
2, når samme gråtoner ble brukt, og (B) ADC kartet beregnet ut fra disse bildene.
Differensial terapi effekt ble indusert ved middels dose av tamoxifen og signifikant korrelert med tidlig ADC endringer av tumor regionen. Figur 3A viser tumor-volumforandringer i de tre undergrupper i løpet av 4 ukers behandling periode av gruppe 1, når den første tumorvolum (2,17 ± 0,30 cm
3) ble normalisert til 100%; terapi varighet for 50% volumreduksjon av sensitive, middels, og resistente tumorer var 5,9 ± 0,3 dager (n = 5), 12,3 ± 1,5 dager (n = 6), og mer enn 28 dager (n = 4), henholdsvis. Figur 3B viser ADC forandringer av de tre undergrupper i 7 dager, da de første ADC-verdiene (9,48 ± 0,18 x 10
-4 mm
2 /s) var normalisert til 0%. De gjennomsnittlige ADC endringer av sensitive, middels, og resistente svulster i 3 dager etter behandlingsstart var 15,5 ± 2,7%, 5,5 ± 4,2% og 7,5 ± 2,6%, henholdsvis, mens de i 7 dager var 27,7 ± 6,1%, 12,7 ± 5,6%, og 4,7 ± 1,8%, henholdsvis. Asterisk og hash mark representerer statistisk forskjell fra de resistente og mellomgruppene. Tabell 1 oppsummerer korrelasjonen mellom den tidlige endring av tumor ADC verdi (enten 3 eller 7 dager), og den tumorvolumendringen for en lengre sikt; ADC endringen i 3 dager (ADC
3D) ble signifikant korrelert med tumorvolumendring inntil dag 11, men signifikant korrelasjon mellom ADC endringen i 7 dager (ADC
7d) og den tumor-volumendring det ble ikke observert før dag 18.
(A) Volumendringer endringer~~POS=HEADCOMP av svulster sensitive, middels, eller resistente overfor tamoxifen over 32 dager etter behandlingsstart, da de første kreft volumene var normalisert til 100%. (B) ADC endringer av sensitive, middels eller resistente svulster i 7 dager etter behandlingsstart, da de første ADC verdier ble normalisert til 0%. Statistiske forskjeller fra bestandige og mellom grupper er representert med stjerne og hash mark, henholdsvis.
signifikant sammenheng mellom endringer i ADC verdi og tumor volum ble observert for gruppe 2 også. For gruppe 2, tumorvolumer på sensitive og mellom undergrupper redusert 61,5 ± 4,5% (n = 4), og 27,0 ± 6,2% (n = 3), henholdsvis, men som er av slitesterkt sub-gruppen økte 24,4 ± 16,8% ( n = 3), i løpet av 7 dager med terapi; statistisk signifikans ble oppdaget mellom følsomme og resistente grupper (p = 0,0138), men ikke blant de andre. ADC
3D av sensitive, middels, og resistente tumorer var 11,6 ± 3,2%, 2,4 ± 6,0%, og -3,4 ± 0,3%, mens ADC
7D av disse gruppene var 26,7 ± 7,8%, 9,5 ± 5,5% og -8,0 ± 2,6%, henholdsvis; lik den tumor-volumendring, ble statistisk signifikans bare detektert mellom følsomme og resistente gruppene (p = 0,0058). Også ADC
3D ble signifikant korrelert med tumorvolumendring for enten 3 eller 7 dager (p = 0,0190; r = -0,79 og p = 0,0176; r = -0,80, henholdsvis), men jo høyere korrelasjon ble observert mellom ADC
7D og tumor-volumendringen i 7 dager (p = 0,0032; r = -0,89). Den innledende gjennomsnittlig tumorvolum og ADC verdi av gruppe 2 var 4,16 ± 0,49 cm
3 og 9,34 ± 0,18 × 10
-4 mm
2 /s, henholdsvis.
Den tidlige ADC endringen ble signifikant korrelert med apoptotisk, voksende, og ERβ-positive celletettheter, men ikke med ERα-positive celletetthet. Figur 4A viser representative mikrofotografier av tumorvev med TUNEL, Ki-67, ERα, og ERβ farging i hver undergruppe av gruppe 2, og målcellene ble indikert med sorte piler i hver under figur. Figurene 4B til 4E presentere bety apoptotiske (TUNEL), proliferative (Ki-67), ERα-positiv, og ERβ-positive celletettheter, henholdsvis, av de tre undergrupper, mens asterisker ovenfor søylene representerer den statistiske forskjeller av motstandsdyktig gruppe; Selv om ingen signifikant forskjell ble funnet i apoptotiske og ERα-positive celletettheter mellom grupper, var det betydelig forskjell i prolifererende og ERβ-positive celletettheter mellom sensitive og resistente gruppene (p = 0,0164 og p = 0.0364, henholdsvis). Figur 5 viser korrelasjonen mellom ADC
7D og celletettheter; ADC
7D ble signifikant korrelert med apoptotisk, prolifererende, og ERβ-positive celletettheter (p = 0,0474; r = 0,67, p = 0,0096; r = -0,80, og p = 0,0064; r = 0,82, henholdsvis), men ikke med ERα-positive celletetthet (p = 0,8175; r = 0,09). Svulsten-volumendring i 7 dager var signifikant korrelert med prolifererende og ERβ-positive celletettheter (p = 0,0042; r = 0,84 og p = 0,0390; r = -0.69, henholdsvis), men ikke med apoptotiske og ERα-positive celletettheter (p 0,05). Ingen korrelasjon ble observert mellom ADC
3D, og hvilken som helst av celletettheter (p 0,05). Den tumorvolumendring i 3 dager, ble signifikant korrelert med bare ERβ-positive celletetthet (p = 0,0256; r = -0,73), men ikke med de andre (p 0,05).
(A) Representative microphotographs av tamoxifen sensitive, middels, og resistente tumorvev med TUNEL, Ki-67, ERα, og ERβ flekker, mens målcellene ble merket med svarte piler. (B) apoptotisk (TUNEL), (C) proliferativ (Ki-67), (D) ERα-positiv, og (E) ERβ-positive celletettheter i de tre gruppene. Statistisk forskjell fra resistente gruppe er representert med stjerner ovenfor barer.
(A) ADC
7D vs. apoptotisk (TUNEL) celletetthet (%). (B) ADC
7D vs. proliferative (Ki-67) celletetthet (N /mm
2). (C) ADC
7D vs. ERα-positive celletetthet (N /mm
2). (D) ADC
7D vs. ERβ-positive celletetthet (N /mm
2).
Diskusjoner
Så vidt vi vet, er dette den første rapporten DWI søknad om MNU-indusert bryst-kreft murine modell. Hittil har DWI studier av svulster som ligger i brystfettpute oppnådd lite suksess på grunn av alvorlige bevegelsesartefakter. I denne studien ble imidlertid en enkel metode for å separere en svulst fra brystet bevegelse ble innført, slik at for å oppnå gjentatte ganger DW-bilder med minimale bevegelsesartefakter selv ved høy
b
verdier, og det kan også anvendes for ortotopisk bryst-kreft xenograft murine modeller enkelt. Plast barer med kiler, men kan skape trykk på tumor region i kontakt kilene endrer tumor-arkitektur og vann diffusjon. Men i denne studien, ble plast stolpene påført parallelt med dyrekroppen som vist i figur 1, og lengden av kilen var bare omtrent 2 mm. Den midlere tumorstørrelse var ca. 20 mm i diameter, og bare 7 aksiale bildeplan i det sentrale område ble valgt for DWI. Derfor ville påvirkning av kilene være minimal for den midlere ADC-verdien av det sentrale tumor region. Det var et bredt spekter av variasjon av tumorvekst i denne modellen, og sårdannelse ble observert når svulstene var stor under langtidsbehandling overvåking. Så ble mindre størrelse svulster valgt for langtidsbehandling gruppe (gruppe 1), i forhold til de av korttidsterapi gruppe (gruppe 2). Imidlertid er de første intratumorale ADC-verdier var omtrent den samme mellom gruppene 1 og 2.
Mekanismen for apoptose fremkalt av tamoksifen har blitt godt undersøkt [24], [25], [26]. I den tidlige fasen av apoptose, apoptotisk volum reduksjon (AVD) oppstår, og dermed vannmolekyler i cellemembranen blir tvunget til å bli overført ut; Siden vannmolekylene i ekstra-cellulære plass har høyere mobilitet, vann diffusjon øker tilsvarende, som kan måles ved hjelp av DWI. Den tidlige ADC Økningen kan anvendes som en prognostisk indikator på tamoksifen terapi, fordi det var lineært proporsjonal med størrelsen av behandlingseffekten vurdert ved tumor-volum regresjon. I denne studien, enten ADC
3D eller ADC
7D var signifikant korrelert med langsiktig tumorvolumendring, men ADC
7D presenteres høyere nøyaktighet antagelig fordi de ekstra-cellulære vannmolekyler ble gradvis økt i løpet 7 dager av behandling for sensitive svulster.
Men forsiktighet bør tas for å foreslå 7 dager etter behandlingsstart som den optimale DWI tidspunkt å evaluere tamoxifen effekt, fordi ADC verdi er avhengig ikke bare av hvor mye ekstra-mobilnettet vannmolekyler, men også på mellomliggende fluidtrykk (IFP); jo høyere IFP en svulst har, kan de mer hurtig vannmolekylene bli skjøvet ut av avkastningen. Tumor IFP er i hovedsak bestemt av mikrovaskulaturen [27], [28]. Siden brysttumorer presentere et bredt spekter av vaskularitet [29], kan intratumoral ADC økningen må tolkes i henhold til mer nøyaktig prognose. Faktisk kan både svulst IFP og vascularity måles basert på dynamisk kontrastforsterket MRI (DCE-MRI) [30], [31]. Forholdet mellom ADC verdi og tumor IFP kanskje må undersøkes nærmere ved hjelp av kombinert modalitet med DCE-MRI og DWI å omstille den optimale DWI tidspunkt i både prekliniske og kliniske settinger.
MNU-indusert mammary svulster uttrykt både ERα og ERβ, og den terapeutiske effekten var assosiert med nivået på ERβ, ikke ERα. Men en studie viste at ERβ nivå vurderes av immunhistokjemi var signifikant korrelert med økt overlevelse av ERα-negative brystkreftpasienter i løpet av 2 års tamoxifen adjuvant behandling, men ikke med at av ERα positive brystkreftpasienter [32]. Dette avviket kan forklares med resultatene av en fersk undersøkelse utført av Razandi
et al product: [33]; tamoxifen målrettet ERβ å indusere apoptose via økende reaktive oksygenforbindelser (ROS) i bryst-kreftcellelinjer følsomme for behandling med tamoksifen, men det fungerte som en agonist til ERβ i resistente cellelinjer forsterke celleproliferasjon. Overgangen Mekanismen for ERβ rolle i henhold til tamoxifen følsomhet er ikke forstått enda, men iallfall ERβ kan ikke være egnet for en primær prognostisk biomarkør for å forutsi med tamoksifen effekt for vilkårlige pasienter. Imidlertid kan nivået ERβ bli betraktet som en sekundær prognostisk biomarkør for å validere den terapeutiske effekten vurderes av DWI.
Konklusjon
Muligheten for DWI for tidlig evaluering av tamoxifen behandling ble dokumentert for ER -positivt brystkreft ved anvendelse av en human-lignende rottemodell; identifisering av tamoxifen-sensitive pasienter som bruker DWI kan muliggjøre personlig tamoxifen behandling. Den signifikant korrelasjon mellom tidlig ADC endring og ERβ-positive celletetthet antyder at ERβ kan spille en viktig rolle som en terapeutisk indikator på tamoxifen.
bekreftelser
Forfattere takke Dr. Zinn for studier konsultasjon og Mr. Lee Whitworth for å få hjelp med dyret overvåking og tumorvolummåling.
