Abstract
Bakgrunn
For å undersøke hyppigheten og forholdet til
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner og tap av PTEN uttrykk i kinesiske pasienter med tykktarmskreft (CRC).
metodikk /hovedfunnene
Genomisk DNA ble ekstrahert fra formalinfiksert parafin-embedded (FFPE) vev av 69 pasienter med histologisk bekreftet CRC. Automatisert sekvense analyse ble utført for å påvise mutasjoner i
KRAS
(kodon 12, 13 og 14),
BRAF
(kodon 600) og
PIK3CA plakater (kodon 542, 545 og 1047). PTEN protein uttrykk ble evaluert ved immunhistokjemi på 3 mm FFPE vevssnitt. Statistisk analyse ble utført ved anvendelse av SPSS 16,0 programvare. Hyppigheten av
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner og tap av PTEN uttrykk var 43,9% (25/57), 25,4% (15/59), 8,2 % (5/61) og 47,8% (33/69), respektivt. Den hyppigste mutasjonen i
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
var V14G (26,7% av alle mutasjoner), V600E (40,0% av alle mutasjoner) og V600L (40,0 % av alle mutasjoner), og H1047L (80,0% av alle mutasjoner), respectivly. Seks
KRAS
mutatant pasienter (24,0%) næret
BRAF
mutasjoner.
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner var gjensidig utelukkende. Ingen signifikant korrelasjon ble observert mellom de fire biomarkører og pasientenes egenskaper.
Konklusjon /Betydning
BRAF
mutasjonsraten er mye høyere i denne studien enn i andre studier, og lapper mye med
KRAS
mutasjoner. Dessuten bestemte typer
KRAS Hotell og
PIK3CA
mutasjoner i kinesiske pasienter kan være ganske forskjellig fra pasienter i andre land. Videre studier er garantert å undersøke deres innvirkning på prognose og respons på målrettet behandling
Citation. Mao C, Zhou J Yang Z, Huang Y, Wu X, Shen H, et al. (2012)
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
Mutasjoner og tap av PTEN Expression i kinesiske pasienter med tykktarmskreft. PLoS ONE 7 (5): e36653. doi: 10,1371 /journal.pone.0036653
Redaktør: Chad Creighton, Baylor College of Medicine, USA
mottatt: 04.01.2012; Godkjent: 08.04.2012; Publisert: 07.05.2012
Copyright: © 2012 Mao et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder for denne studien
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
To monoklonale antistoffer (MOAB) rettet mot epidermal vekstfaktor. -reseptor (EGFR), det kimære IgG1 MoAb cetuximab, og den fullt ut humanisert IgG2 panitumumabs, har vist seg å være effektive i kombinasjon med kjemoterapi eller som monoterapi ved behandling av metastatisk kolorektal kreft (mCRC) [1], [2], [3] . Imidlertid er effekten av MoAb ikke konsekvent for hver pasient; noen pasienter opplever dramatisk respons til Moab, mens andre viser ingen reaksjon [4], [5], [6]. For å lette utvalg av mCRC pasienter som kan ha nytte av anti-EGFR MoAb behandlinger, det er et klart behov for å identifisere prediktive biomarkører som indikerer sannsynligheten for respons blant potensielle mottakere.
Det har blitt rapportert at onkogene aktiveringer av intracellulære signalveier nedstrøms av EGFR, inkludert RAS-RAF-MAPK og PI3K-PTEN-AKT signalveier, er viktige mekanismer for å generere resistens mot anti-EGFR-MoAb. I RAS-RAF-MAPK vei, aktive mutasjoner av
KRAS
eller
BRAF
er ikke uvanlig, ettersom slike mutasjoner er til stede i 35,0 til 45,0% og i 4,0 til 15,0% av mCRC pasienter henholdsvis [7]. I PI3K-PTEN-AKT veien, mutasjoner av
PI3KCA
eller tap av PTEN uttrykk er observert i 10,0 til 18,0% og 19,0 til 42,0% av mCRC pasienter henholdsvis [7]. Mutasjoner av
PIK3CA
, kan sameksistere med enten
KRAS
eller
BRAF
innenfor samme tumor [8], men
KRAS Hotell og
BRAF
mutasjoner synes å være gjensidig utelukkende [7].
til dags dato,
KRAS
mutasjoner har blitt identifisert som en prediktiv markør for resistens mot anti-EGFR MoAb hos pasienter med mCRC, og bruk av anti-EGFR MoAb er nå begrenset til mCRC pasienter med villtype
KRAS product: [9]. Men forekomsten av
KRAS
mutasjoner utgjør bare ca 30% til 40% av nonresponsive pasientene [10]. Hos pasienter med
KRAS
vill type svulster, er det fortsatt uklart hvorfor et stort antall pasienter er fortsatt ikke responderer på behandlingen. Flere nylig, andre onkogene mutasjoner, for eksempel
BRAF product: [11], [12],
PIK3CA
mutasjoner [10] eller tap av PTEN uttrykk [12], [13], er funnet sannsynlighet for å være lovende prediktorer for motstand i mCRC pasienter med villtype
KRAS
.
de fleste av studiene som undersøkte prediktiv verdi på
KRAS
,
BRAF
,
PIK3CA
mutasjoner og tap av PTEN uttrykk ble utført i vestlige land. Lite er kjent om forholdet mellom disse biomarkører med de kliniske resultatene i Moab behandling i kinesiske pasienter med mCRC. Vi visste ikke engang at hyppigheten av disse biomarkører skjedde i kinesiske pasienter. I denne studien har vi undersøkt status for
KRAS
,
BRAF
,
PI3KCA
mutasjon og PTEN uttrykk i primærtumor fra 69 kinesiske mCRC pasienter, for å avklare frekvensen av mutasjoner og å oppdage sammenhengen mellom mutasjoner og clinicopathological faktorer.
Materialer og metoder
pasienter og vevsprøver
Undersøkelsen er gjennomført i 69 pasienter med histologisk bekreftet kolorektal kreft ( 40 menn og 29 kvinner med en gjennomsnittsalder på 54 år) som gjennomgikk tumorreseksjon ved Nanfang Hospital i perioden juli 2010 til mars 2011. Seksti-ni primærtumorprøver ble samlet inn fra kirurgiske prøver. Alle de innsamlede prøvene er formalinfiksert parafin-embedded (FFPE) vev. Denne studien ble godkjent av Institutional Ethics Committee av Nanfang Hospital og ble utført i henhold til de institusjonelle retningslinjer. Skriftlig samtykke ble gitt av pasienter for deres informasjon som skal lagres i databasen sykehus og anvendt for forskning. I vår studie ble skriftlig informert samtykke ikke innhentes fra deltakerne, fordi studien var retrospektive og våre data ble analysert anonymt. Et sammendrag av den demografiske og clinicopathological data ble oppført i Tabell 1. Pasienter som noen gang røykte minst en sigarett per dag i minst 6 måneder ble kategorisert som røykere, inkludert nåværende røykere og tidligere røykere. Resten av pasientene ble kategorisert som ikke-røykere. Vi vurderte pasienter som har minst 3 drinker per uke i gjennomsnitt i de siste to årene som drikker, mens resten av pasientene ble kategorisert som ikke-drinker.
DNA-ekstraksjon og mutasjonsanalyse av KRAS, BRAF og PIK3CA
To aktuelle FFPE-prøver ble valgt ut fra hver enkelt pasient. For hver prøve ble tre 5-10 mikrometer seksjoner forberedt. Genomisk DNA ble ekstrahert ved en standard SDS-proteinase K prosedyre. Etter ekstraksjon ble DNA renset.
Vi søkte etter mutasjoner i
KRAS
ekson 2,
BRAF
ekson 15 og
PIK3CA
eksoner 9 og 20.
KRAS
exon 2 omfatter kodon 12, 13 og 14,
BRAF
ekson 15 omfatter kodon 600,
PIK3CA
ekson 9 omfatter kodon 542 og 545 og
PIK3CA
ekson 20 omfatter kodon 1047, hvor det store flertall av mutasjoner forekommer i disse genene [11]. Ti typer mutasjoner i
KRAS
kodon 12, 13 og 14 (G12C, G12D, G12V, G12R, G12A, G12G, G13D, G13G, V14G og V14A), 4 typer mutasjoner i
BRAF
kodon 600 (V600E, V600Q, V600L og V600V), 4 typer mutasjoner i
PIK3CA
kodon 542 og 545 (E542K, E545K, E545G og E545A) og to typer
PIK3CA
kodon 1047 (H1047R og H1047L) ble oppdaget. Nukleotidsekvensen som tilsvarer hver exon ble amplifisert fra genomisk DNA ekstrahert. Tabell 2 viser en oversikt over primerne anvendt for hvert exon. Betingelser for amplifikasjon av exon-spesifikke områder fra genom-DNA ved hjelp av PCR, er beskrevet i tidligere studie [11]. PCR produktene ble utsatt for automatisert sekvensering av ABI PRISM 3730 (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Alle muterte tilfeller ble bekreftet to ganger med uavhengige PCR reaksjoner. Nye data ble ikke generert i vår studie. Resultatene for mutasjonsanalyser er gitt i vedlegg S1 og S2 (Tall sekvense resultater).
PTEN uttrykk
PTEN protein uttrykk ble evaluert ved immunhistokjemi på 3
mm
FFPE- vevssnitt som rapportert i forrige undersøkelse [13]. Det monoklonale anti-muse-anti-humant PTEN-antistoffet ble tilført ved 1: 50-fortynning. Hver kjøring inkludert egnede positive og negative slides. En semikvantitativ resultatet ble gitt til PTEN farging av tumorvev ved to uavhengige patologer uten kjennskap til kliniske data og resultater av molekylære analyser: negativ (-) ingen farging i det hele tatt; svak (+), svak farging uansett positive celle prosenter eller moderat farging av ≤30% av celler; moderat (++), moderat farging av 30% av celler eller sterk farging av ≤50% av cellene; sterk (+++), sterk farging av 50% av cellene. Svulster med PTEN score til -, + eller ++ ble vurdert å ha PTEN tap. Tallene for immunhistokjemisk analyse er gitt i vedlegg S3.
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble utført med SPSS 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Den χ
2 test og Fishers eksakte test ble brukt for å sammenligne andelen av
KRAS
,
BRAF PIK3CA
mutasjoner og tap av PTEN uttrykk mellom ulike clinicopathologic grupper. For å undersøke effekten av kovariatene på genmutasjoner, multippel logistisk regresjonsanalyse ved hjelp av en fremover trinnvis (likelihood ratio) metoden ble gjort med odds ratio (OR) beregnet. Innledende testing inkludert alder, kjønn, røyking historie, drikking historie, tumor nettstedet og differensiering. Eneste variable som viser statistisk signifikant sammenheng med genmutasjoner ble underkastet endelig regresjonsanalyse. De to-sidig signifikansnivå ble satt til P . 0,05
Resultater
KRAS
mutasjon
KRAS
mutasjonsstatus var testet i 57 tumorvev, hvorav 25 (43,9%) hadde minst én mutasjon i kodon 12, 13 eller 14. spekteret av disse mutasjonene ble oppsummert i tabell 3. Atten (31,6%) vev hadde en mutasjon ved kodon 12, 4 (7,0%) i kodon 13 og 8 (14,0%) ved kodon 14. Den hyppigste mutasjonen var V14G, som representerte 26,7% av alle mutasjoner, etterfulgt av G12D (20,0% av alle mutasjoner). Fem vev hadde ledsagende mutasjoner i to kodoner (vedlegg 1). Vi fant ingen signifikant sammenheng mellom KRAS mutasjoner og pasientenes egenskaper ved univariat analyse (tabell 4) og multivariat analyse
BRAF
mutasjon (data ikke vist).
Vi oppdaget
BRAF
kodon 600 mutasjoner i 15 (25,4%) av 59 tumorvev. Den hyppigste mutasjonen var V600E (40,0% av alle mutasjoner) og V600L (40,0% av alle mutasjoner) (tabell 3).
BRAF Hotell og
KRAS
mutasjoner var ikke gjensidig utelukkende, med 24,0%
KRAS
muterte pasienter og 29,0% villtype
KRAS
pasienter skjuler
BRAF
mutasjoner (figur 1). Ingen signifikant sammenheng mellom
KRAS
mutasjoner og pasientenes egenskaper ble funnet av univariat analyse (tabell 4) og multivariat analyse (data ikke vist).
PIK3CA
mutasjon
status for
PIK3CA
mutasjoner ble analysert i 61 tumorvev med 5 positive resultater, noe som gir en total mutasjonsraten på 8,2%.
PIK3CA
Exon9 mutasjonen ble sett i bare én (1,7%) av 58 tumor vev som ble testet (tabell 3). I motsetning
PIK3CA
Exon20 mutasjoner ble identifisert i 4 av 57 tumorvev (7,0%), alle er H1047L (Tabell 3).
KRAS Hotell og
PIK3CA
mutasjoner var ikke gjensidig utelukkende (figur 1). Tre (12,0%)
KRAS
muterte pasientene hadde
PIK3CA
mutasjoner, som alle ligger i Exon20, mens to (6,3%)
KRAS
vill type pasienter næret
PIK3CA
mutasjoner, en i Exon9 og andre i Exon20. Av notatet,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner var gjensidig utelukkende i den nåværende pasientgruppen. Ingen signifikant sammenheng mellom
PIK3CA
mutasjoner og pasientenes egenskaper ble funnet av univariat analyse (tabell 4) og multivariat analyse (data ikke vist).
Tap av PTEN uttrykk
Vi testet PTEN uttrykk i 69 tumorvev. Tap av PTEN uttrykk ble påvist i 33 av dem (47,8%), og var ikke gjensidig utelukkende med
KRAS
,
BRAF
eller
PIK3CA
mutasjoner (figur 1). Fjorten (56,0%)
KRAS
muterte pasientene hadde tap av PTEN uttrykk (figur 1). Vi gjorde ikke oppdage noen statistisk signifikant sammenheng mellom PTEN uttrykk og pasientenes egenskaper ved univariat analyse (tabell 4) og multivariat analyse (data ikke vist).
Diskusjoner
I denne studien, vi har oppdaget ulike mutasjoner i KRAS, BRAF og PIK3CA gener samt tap av PTEN uttrykk i 69 kinesiske CRC pasienter. I tillegg prøvde også vi å relatere mutasjonene med noen kliniske og patologiske funksjoner. Noen tidligere studier har undersøkt sammenhengen mellom disse molekylære hendelser og ulike clinicopathological egenskaper. Resultatene var imidlertid inkonsekvent. For eksempel, Sartore-Bianchi et al fant at
KRAS
mutasjoner var signifikant mer hos kvinner enn hos menn, mens
PIK3CA
mutasjoner og tap av PTEN var ikke signifikant assosiert med kjønn, alder eller nettsted av tumor [14]. I kontrast, Barault et al og Benvenuti et al fant at
PIK3CA Hotell og
BRAF
mutasjoner, men ikke mutasjoner av
KRAS
, skje på en høyere frekvens hos kvinner enn menn [10]. I kinesiske CRC pasienter, Shen et al fant at kjønn var den eneste faktoren som viste en åpenbar sammenheng med
KRAS
mutasjoner (kvinnelig 44,7% vs mannlig 28,2%, p = 0,037) [15]; Leo et al rapporterte oftere
KRAS
mutasjoner hos kvinner og hos ikke-røykere og
KRAS Hotell og
BRAF
mutasjoner var signifikant assosiert med den proksimale plasseringen av kreft [16 ]. Men i studiet av Li et al,
BRAF
mutasjon ikke korrelerer med alder, kjønn, histologisk type eller Dukes «iscenesettelse, men co-eksisterende
KRAS Hotell og
PIK3CA
mutasjoner var mer sannsynlig å utvikle seg til levermetastaser [17].
i denne studien, vi fant ingen signifikante sammenhenger mellom disse molekylære hendelser og ulike clinicopathological funksjoner (Tabell 4), som kan være delvis tilskrives den relativt lille prøvestørrelsen. Vi observerte noen potensielle tendenser. For eksempel
KRAS
mutasjoner og tap av PTEN syntes å være høyere hos kvinner enn hos mannlige pasienter. I tillegg
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner syntes å være hyppigere hos de med en drikker eller røyker historie. Imidlertid er større studier for å trekke en sikker konklusjon på disse spørsmålene.
KRAS
genet koder for et 21 kDa RAS protein, som er medlem av GTPases familien involvert i signaltransduksjon prosesser. Mutasjoner i
KRAS
kan konstitutivt aktivere protein i signaliserer ved å eliminere GTPase aktivitet [15]. Det er fastslått at
KRAS
mutasjoner er prediktiv biomarkør for resistens mot anti-EGFR monoklonale antistoffer (MoAb) behandling i form av responsrate, progresjonsfri overlevelse og total overlevelse. Ifølge tidligere rapporter,
KRAS
mutasjonsraten av CRC pasienter varierer fra 20,0% til 50,0%, for det meste om 35,0% -45,0% [10], [15]. I denne studien, 43,9% hadde en mutant
KRAS
genotype, noe som betyr at hvis
KRAS
mutasjonsstatus testing brukes til å velge kandidater til anti-EGFR MoAb behandling, andelen av kinesiske CRC pasienter som ville være utelukket er den samme som i andre land.
imidlertid bør det bemerkes at i denne studien, 14,0% av pasientene hadde kodonet 14 mutasjoner (V14G). Blant de få studier som har funnet interesse i kodon 14, en stor serie fra USA viste at kodon 14 mutasjoner (V14I) forekom hos 0,1% av CRC pasienter [18]. Og det er ukjent om disse variantene er av spesiell patogenitet [18]. Dermed vil det være interessant å se om våre resultater er reproduserbare i fremtidige kinesiske pasienter med mCRC. Enda viktigere er videre studier garantert å undersøke effekten av kodon 14 mutasjoner på pasientenes prognose og respons på anti-EGFR MoAb. Hvis disse mutasjonene ikke gi resistens mot behandlingen, da flere kinesiske mCRC pasienter kan ha nytte av anti-EGFR MoAb.
I tidligere rapporter fra vestlige populasjoner, G12D overganger var de hyppigst type
KRAS
kodon 12 mutasjoner, etterfulgt av G12V, G12C, G12S og G12A [18], [19]. Men i vår studie, er den tilsvarende ordre G12D, G12V, G12A, G12G og G12C, blant G12G ble sjelden sett i andre studier. Som for kodon 13 mutasjoner, de fleste av dem var G13D, etterfulgt av G13C og G13R i vestlige populasjoner [18], [19]. I denne studien ble det bare G13G, en nylig funnet variant, og G13D oppdaget. Disse data tyder på at det kan være rasistisk forskjell i mønstre av
KRAS
mutasjoner. Det har blitt rapportert at bruk av cetuximab ble assosiert med lengre total og progresjonsfri overlevelse blant pasienter med kjemoterapi-ildfast tykktarmskreft med G13D-mutert svulster enn pasienter med andre
KRAS
-mutated svulster [20]. Hvorvidt noen av de sjelden sett eller nye mutasjoner funnet i vår studie er også assosiert med bedre behandlingsresultat er fortsatt ukjent og fortjener videre undersøkelser.
I likhet med KRAS-genet,
BRAF
også koder for proteiner som fungerer i RAS-RAF-MAPK signalveien. Tidligere studier, både vestlige og kinesiske, rapporterte at
BRAF
mutasjoner ble påvist i 5,0% -10,0% av CRC pasienter. Overraskende, vår studie viste en ganske høy mutasjonsraten, 25,4%, for
BRAF
. En mulig forklaring er at de fleste studier av
BRAF
mutasjon ble fokusert på V600E bare [21], mens vår studie analysert fire typer mutasjoner, dvs. V600E, V600Q, V600L og V600V. Men selv i De Roock studie som oppdaget D594G, V600E, V600M og K601E, mutasjonsraten var bare 10,9% [22]. Derfor kan den høye mutasjonshastigheten i vårt studium skyldes andre årsaker, så som raseforskjellen og miljømessige faktorer. Det er ennå ingen enighet om prediktiv rolle
BRAF
mutasjoner i anti-EGFR MoAb behandling av mCRC. Noen fant at V600E mutasjon var forbundet med dårligere utfall i metastatisk CRC pasienter behandlet med anti-EGFR MoAb [23]. Andre antydet at denne mutasjonen var bare en generell prognostisk faktor i stedet for en prediktiv faktor som er spesifikk for anti-EGFR-monoklonale antistoffer, fordi dens forbindelse med dårlig prognose er uavhengig av den gitte behandling [24]. Mutasjoner av
KRAS Hotell og
BRAF
gener er ofte funnet å være gjensidig utelukkende i tykktarmskreft, både i vestlige og kinesiske pasienter [25], [26]. Dermed generelt, med en
KRAS
mutasjonsraten på 40,0% og en
BRAF
mutasjonsraten på 10,0%, en sjettedel eller 16,7% av
KRAS
vill skriver pasienter næret
BRAF
mutasjoner. Av notatet,
BRAF
mutasjoner overlapper mye med
KRAS
mutasjoner i denne studien, med 29,0% av villtype
KRAS
pasienter husing
BRAF
mutasjoner. Hvis
BRAF
mutasjoner ble brukt til å velge villtype videre
KRAS
pasienter for anti-EGFR MoAb behandling, da betydelig mer kinesisk mCRC pasienter kan utelukkes.
PIK3CA genet koder p110 katalytiske subenheten av PI3K som regulerer trasé [27]. I samsvar med tidligere studier, fant vi at mutasjonsraten for
PIK3CA
er 8,7% og
PIK3CA
mutasjoner er coexistent med
KRAS
mutasjoner [10], [23 ], [28]. I tillegg observerte vi flere mutasjoner i ekson 20 enn ved ekson 9, som er konsistent med studier av kinesiske pasienter [29], [30] men ganske forskjellige fra resultatene fra vestlige populasjoner. Dette er svært viktig, fordi ekson 9 og exon 20 mutasjoner variere sterkt i å påvirke responsen på anti-EGFR MoAb. Vår forrige systematisk gjennomgang fant at
PIK3CA
exon 20 mutasjoner ble assosiert med en lavere responsrate, kortere progresjonsfri overlevelse og total overlevelse og dermed kan være en potensiell biomarkør for resistens mot anti-EGFR MoAb i
KRAS
villtype mCRC, mens
PIK3CA
ekson 9 mutasjoner syntes å ha noen slik rolle [31]. Derfor, ved å teste
PIK3CA
mutasjonsstatus, mer kinesisk mCRC pasienter kan bli forhindret fra å motta anti-EGFR MoAb som de er resistente.
I en retrospektiv konsortium analyse av mer enn 1000 svulster samlet fra sju europeiske land, de Roock fant at E542K, E545K og Q546K mutasjoner i ekson 9 utgjorde 15,6%, 26,8% og 4,2% av alle
PIK3CA
mutasjoner, mens H1047R og H1047L mutasjoner i ekson 20 utgjorde 20,5% og 3,8% av alle mutasjoner [22]. I denne studien, men den hyppigste typen mutasjoner vi har oppdaget er H1047L, ikke de ovennevnte hotspots, som E542K, E545K eller H1047R. Dette indikerer at det kan være store variasjoner mellom ulike raser. Interessant, fant vi at hver pasient som foretas
PIK3CA
mutasjonsanalyse næret E542K og E545K mutasjoner. Vi anses disse som «falske positive» resultater, som har blitt rapportert av andre [32].
Tapet av PTEN uttrykk, som ble rapportert å forekomme i 19,0% -42,0% av vestlige og 30,0% -64,0 % av kinesiske CRC svulster [13], [33], [34], [35], [36], [37], induserer en økning i PIP-3 konsentrasjon og
PIK3CA
pathway aktivering [23] . Vi har oppdaget at tapet av PTEN ekspresjon i 47,8% av pasientene, i overensstemmelse med tidligere studier. Tap av PTEN uttrykket har blitt rapportert å gi svulst motstand mot anti-EGFR MoAb [38]. Men siden dette PTEN tap kan eksistere sammen med
PIK3CA
mutasjoner, som vist av de nåværende og andre studier, er det ofte vanskelig å skille bidraget av tap av PTEN fra det av
PIK3CA
mutasjoner til manglende respons [28].
styrken ved denne studien er den omfattende analyse av fire biomarkører i kinesiske mCRC pasienter. Imidlertid er det prøvene størrelse relativt liten, slik at noen av våre funn ufullstendig. Videre har vi ikke samle inn data om behandling og kliniske utfall, som vil bli tatt opp i våre fremtidige studier.
I sammendraget, denne studien legger til bevis for at
KRAS Hotell og
PIK3CA
mutasjoner og tap av PTEN-ekspresjon i kinesiske mCRC pasienter som forekommer ved et tilsvarende nivå som i vestlige pasienter. Men
BRAF
mutasjonsraten er mye høyere i denne studien enn i tidligere studier. I tillegg bestemte typer
KRAS Hotell og
PIK3CA
mutasjoner i kinesiske befolkningen kan være ganske forskjellig fra pasienter i andre land, spesielt med tanke på relativt høy frekvens av
KRAS
kodon 14 mutasjoner og
PIK3CA
ekson 20 mutasjoner. Disse funnene har viktige implikasjoner for personlig behandling av kinesisk mCRC pasienter. Videre studier er garantert å undersøke virkningen av enkelte typer
KRAS
,
BRAF Hotell og
PIK3CA
mutasjoner på prognose og respons på målrettet behandling.
støtte Informasjon
Vedlegg S1.
Mønstre av KRAS, BRAF og PIK3CA mutasjoner.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036653.s001 plakater (DOC)
Vedlegg S2.
Sekvense resultater for KRAS, BRAF og PIK3CA mutasjoner.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036653.s002 plakater (docx)
Vedlegg S3.
Immunhistokjemisk farging av PTEN i kolorektal kreft vev og normalt vev.
doi: 10,1371 /journal.pone.0036653.s003 plakater (DOC)
