Abstract
Innledning
Prostata-spesifikt antigen (PSA) testing er en allment akseptert screening metode for prostatakreft, men med lav spesifisitet ved terskler som gir god følsomhet. Tidligere forskning identifisert fire enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) i hovedsak forbundet med sirkulerende PSA nivåer i stedet for med prostatakreft risiko (
tert rs2736098
,
FGFR2 rs10788160
,
TBX3 rs11067228
,
KLK3 rs17632542
). Fjerne den genetiske bidraget til PSA nivåer kan forbedre evnen av de resterende biologisk bestemt variasjon i Ptil til å skille mellom høy og lav risiko for progresjon innenfor menn med identifisert prostatakreft. Vi undersøker om å innlemme informasjon om PSA-SNPs forbedrer diskriminering oppnås ved en enkelt PSA terskel hos menn med hevet PSA nivåer.
Materialer og metoder
menn med PSA mellom 3-10ng /ml og histologisk-bekreftet prostatakreft ble kategorisert som høy eller lav risiko for progresjon (lav risiko: Gleason score≤6 og scene T1-T2a; høy risiko: Gleason score 7-10 eller scene T2C). Vi brukte den kombinerte genetiske virkningen av de fire PSA-SNP’er for å beregne en korrigert genetisk PSA risiko stillingen. Vi beregnet arealet under kurven (AUC) for å finne ut hvor godt genetisk korrigert PSA risiko score fremtredende menn med høy risiko for progresjon fra lavrisiko menn.
Resultater
Analysen omfatter 868 menn med prostatakreft (lav risiko: 684 (78,8%), Høy risiko: 184 (21,2%)). Receiver Operating karakteristiske (ROC) kurver indikerer at blant annet fire PSA-SNPs ikke forbedrer ytelsen målt PSA som et screeningverktøy for høy /lav risiko prostatakreft (målt PSA nivå AU C = 59,5% (95% KI: 54,7, 64.2) vs tillegg inkludert informasjon fra fire PSA-SNPs AUC = 59,8% (95% KI:. 55.2,64.5) (p-verdi = 0,40))
Konklusjon
Vi viser at genetisk korrigere PSA for den kombinerte genetiske effekten av fire PSA-SNPs, ble ikke bedre diskriminering mellom høy og lav risiko prostatakreft hos menn med hevet PSA nivåer (3-10ng /ml). Replication og få mer nøyaktige beregninger av effekten av fire PSA-SNPs og flere varianter assosiert med PSA nivåer og ikke prostatakreft kan fås fra påfølgende GWAS fra større prospektive studier
Citation. Gilbert R, Martin RM Evans DM, Tilling K, Davey Smith G, Kemp JP, et al. (2015) Innlemming fungerende genetiske varianter forbedrer ikke Nøyaktighet av PSA testing for å identifisere høy risiko prostatakreft på Biopsi. PLoS ONE 10 (10): e0136735. doi: 10,1371 /journal.pone.0136735
Redaktør: Neal Shore, Carolina Urologiske Research Center, UNITED STATES
mottatt: 16 desember 2014; Godkjent: 24 juli 2015; Publisert: 02.10.2015
Copyright: © 2015 Gilbert et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. RG er mottaker av en Cancer Research UK Population Forskning postdoktorstipend (C31211 /A15194). Studien er støttet av den britiske National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment (HTA) Programme, HTA 96/20/99; ISRCTN20141297. Finansieringskilde hadde ingen rolle i utformingen, gjennomføringen av studien, innsamling, forvaltning, analyse og tolkning eller forberedelse, vurdering, eller godkjenning av artikkelen. Den Integrative Epidemiology Unit er støttet av Medical Research Council og University of Bristol. Den NIHR Bristol Nutrition Biomedical Research Unit er finansiert av National Institute for Health Research (NIHR) og er et samarbeid mellom Universitetet Sykehus Bristol NHS Foundation Trust og University of Bristol. Forfatterne ønsker å takke Cancer Research UK bevilge midler til CAP (Cluster randomisert studie av PSA-testing for prostatakreft) studie (C11043 /A4286, C18281 /A8145, C18281 /A11326, og C18281 /A15064) og innhenting av ytterligere epidemiologiske data ved NHS R D Direktoratet støttet Prodigal studien. Også spør (Prostata Mekanismer av Progresjon og behandling, gi kode G0500966 /75466) samarbeid som har finansiert vev og urinsamlinger og er støttet av National Cancer Research Institute (NCRI) dannet av Department of Health, Medical Research Council og kreft Research UK. Disse samarbeid støttes av University of Cambridge Cancer Research UK, og National Institute for Health Research finansiert Cambridge Bio-medisinsk forskningssenter, Cambridge, UK
Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer .
Innledning
Prostatakreft er den nest vanligste diagnosen kreft og den femte vanligste årsaken til kreftdød verden over for hanner [1]. Prostataspesifikt antigen (PSA) testing, etterfulgt av en prostatabiopsi hvis PSA-nivået heves (typisk PSA 3-4ng /ml), er en bredt akseptert metode for screening av sykdommen. Tidlig diagnose og behandling kan påvirke overlevelsen hos noen menn, men de fleste skjerm oppdaget prostata kreft er lav risiko for progresjon, med potensielle skadevirkninger unødvendig diagnose og behandling [2,3].
Til tross for utbredt bruk av PSA-testing for prostatakreft, den har begrenset sensitivitet og spesifisitet. Menn med en hevet PSA ikke har noen bevis for prostatakreft ved biopsi, mens ikke alle menn med prostatakreft har hevet PSA: en tredjedel av menn med PSA 10 ng /ml viste ingen tegn på prostatakreft ved sekstant biopsi [4] mens 63 % av menn med prostatakreft, og 41% av menn med middels til høy klasse kreft (Gleason score≥7), hadde PSA 3NG /ml [5]. Resultater fra Prostate Cancer Prevention Trial fant at en PSA terskelen 1.1ng /ml var nødvendig for å oppnå en sensitivitet på 83,4%, men til prisen av en falsk-positiv rate på 61,1% (dvs. spesifisitet = 39,9%) [6] . Blant menn med Gleason grad ≥7 (versus menn med Gleason grad 7 eller ingen kreft), en PSA terskelen 3.1ng /ml ga en sensitivitet på 57,6% og spesifisitet på 82,3%. Forbedring av tolkning av målte PSA-nivåer kan forbedre den kliniske nytten av testen, sparer noen menn invasiv unødvendige biopsier og samtidig sikre at menn med høy risiko prostatakreft blir identifisert og tilbys behandling på riktig måte.
En mulig tilnærming for å forbedre sensitivitet og spesifisitet av PSA-testing når identifiying prostatakreft med høy risiko for progresjon fra de med lav risiko er å innlemme informasjon om genetiske varianter. Arvet faktorer antas å utgjøre 40-45% av variasjonen i PSA-nivå, selv om disse faktorene er i stor grad ukjent [7,8]. Gudmundsson [9] identifisert fire SNPs som var i hovedsak knyttet til PSA nivåer i stedet for med prostatakreft risiko i et genom-wide forening studie (GWAS) på serum PSA nivåer i islandske menn ikke diagnostisert med prostatakreft (PSA-SNPs:
tert rs2736098
,
FGFR2 rs10788160
,
TBX3 rs11067228
,
KLK3 rs17632542
). Menn som bar et høyt antall PSA-SNP alleler som øker PSA nivåer ble ansett for å være genetisk «høy» PSA produsenter, mens de som fore redusert tallene var genetisk «lavere» PSA produsenter. De foreslo at bruk den kombinerte effekten av disse PSA-SNPs til genetisk korrekt målte PSA kan forbedre ytelsen til PSA som et screeningverktøy for høy risiko prostatakreft.
Den nåværende papiret tar sikte på å undersøke om de fire PSA- SNPs kan forbedre sensitivitet og spesifisitet av PSA-testing når identifisere prostatakreft med høy versus lav risiko for progresjon hos menn med en hevet PSA-nivå. Vi fokuserer på menn med en hevet PSA nivå mellom 3-10ng /ml, hvor spesifisitet er lav og om ikke biopsi kan unngås i disse mennene er klinisk usikker. Vi inkluderte menn med PSA 3-10ng /ml som hadde histologisk-bekreftet prostatakreft etter å ha mottatt en biopsi fra et stort UK-wide populasjonsbasert case-control studie (nestet innenfor saks finne fasen av prostata testing for kreft og behandling (beskytt) randomisert kontrollert studie) [10,11]. Først testet vi hvorvidt de tidligere rapporterte assosiasjoner mellom PSA-SNPs og PSA nivåer, identifisert hos menn som ikke var diagnostisert med prostatakreft, ville være tydelig i våre menn som er diagnostisert med prostatakreft. Dernest hypotese vi at menn med genetisk «høy» PSA er mindre sannsynlighet for å ha høy risiko (vs lav risiko) prostatakreft som sin høye PSA er ikke helt på grunn av tilstedeværelsen av prostatakreft. For det tredje, bruker vi den kombinerte genetiske effekten av fire PSA-SNPs til genetisk riktig PSA-nivå, og hypoteser om at dette rettes opp nivået ville bedre identifisere prostatakreft med høy risiko for progresjon i forhold til de med lav risiko enn standard enkelt PSA terskel (PSA ≥3ng /ml). For det fjerde har vi undersøkt om en større forbedring i å identifisere høy (vs lav) risiko prostatakreft kan oppnås ved å inkludere både genetiske korrigering av PSA nivåer og den kombinerte effekten av risiko varianter som antas å være assosiert med aggressiv (vs lat) prostatakreft.
Materialer og metoder
Deltakere
studiet er nestet i en multisenter randomisert kontrollert studie av behandlinger for lokalisert prostatakreft: prostate Testing for kreft og behandling (Beskytt) studie (UK National Institute for Health Research (NIHR) Health Technology Assessment (HTA) Programme, ISRCTN 20141297) [10-12]. Under rekruttering for å beskytte mellom 2001 og 2009, over 100.000 menn i alderen 50-69 år på 337 allmennpraksis i ni britiske sentre (Birmingham, Bristol, Cambridge, Cardiff, Edinburgh, Leeds, Leicester, Newcastle, Sheffield) ble tilbudt en PSA-test på en community-baserte «prostatasjekk klinikk», og de med økte nivåer (≥ 3 ng /ml) ble tilbudt diagnostisk biopsi. Oppdagede svulster var histologisk-bekreftet, iscenesatt klinisk ( «lokalisert»: T1-T2, «lokalt avansert»: T3-T4). [13], og Gleason gradert
Menn ble inkludert i studien dersom de hadde en hevet PSA (mellom ≥3ng /ml og 10 ng /ml), tilgjengelig informasjon om de aktuelle SNPs og en positiv biopsi resultat med innspilt scene eller Gleason score. Menn med scene T3-T4 ble ekskludert, som scenen er oppdaget klinisk og disse mennene vil bli sendt til biopsi uavhengig av hvilket genetisk korreksjon. Menn ble kategorisert som høy eller lav risiko for progresjon i henhold til deres Gleason score og scene (Lav risiko: Gleason score ≤6 og scene T1-T2a; Høy risiko: Gleason score 7-10 eller scene T2C Hvis menn manglet scenen, vi. brukte Gleason score bare). Kun personer som selv identifisert som hvitt ble inkludert (99% av Protect kohort). Strømmen av deltakerne er vist i S1 Fig.
Genotyping i beskytte
SNPs relevant for den aktuelle analysen ble hentet fra genom-wide genotyping av Protect, utført på 3,390 personer på Centre National de Génotypage, Evry, Frankrike, ved hjelp av Illumina Human660W-Quad_v1_A arrays (Illumina, Inc., San Diego, California) [14]. Den kvalitetskontroll prosessen gjort før imputering ekskluderte individer på grunnlag av følgende: sex uoverensstemmelser, minimal ( 0,325) eller overdreven heterozygositet ( 0,345), uforholdsmessig nivåer av enkelte missingness ( 3%), kryptiske slektskap målt som andelen av identitet ved nedstigning (IBD 0,1). De resterende personer ble vurdert etter bevis for befolkningen stratifisering av flerdimensjonal skalering analyse og sammenlignet med HapMap II (slipp 22) europeisk avstamming (CEU), Han-kinesere (CHB), japansk (JPT), og Yoruba (YRI) referanse populasjoner; alle personer med ikke-europeisk herkomst ble fjernet. SNPs med en mindre allel frekvens under 1%, en takst av 95% eller bevis for brudd på Hardy-Weinberg likevekt (P 5 * 10
-7) ble forkastet. Autosomal genotypiske data ble deretter tilskrevet bruker Markov Chain haplotyping programvare (MACH v.1.0.16 [15]) og faset haplotype data fra CEU individer (HapMap utgivelse 22, fase II NCBI B36, dbSNP 126) basert på en rengjort datasett av 3,186 personer og 514,432 autosomal SNPs. Etter imputering, alle SNPs med angivelse av dårlig godtgjørelses kvalitet (r
2 hat 0,30) ble fjernet. X-kromosomet imputering ble gjort på en rengjort datasett av 3,186 individer og 10,092 X kromosom SNPs, ved hjelp av MACH v.1.0.16 og MiniMac v 4.4.3, i forbindelse med faset haplotype data fra CEU individer (HapMap 3 Release 2, NCBI B36, dbSNP 126). Genotypene ble sjekket for avvik fra Hardy-Weinberg likevekt med hwsnp funksjon implementert i Stata (Stata Corporation, College Station, Texas).
Hver SNP genotype ble kodet som 0, 1 eller 2, avhengig av antall risiko alleler den enkelte bærer. Informasjon om de fire SNPs i hovedsak knyttet til PSA nivåer i stedet for med prostatakreft risiko (PSA-SNPs:
TERT
på 5p15.33
rs2736098
,
FGFR2
på 10q26. 12
rs10788160
,
TBX3
på 12q24.21
rs11067228
,
KLK3
på 19q13.33
rs17632542
) var knyttet til studie karakteristikk av de inkluderte fag.
Estimering genetisk Korrigerte PSA risiko score.
Vi beregnet den kombinerte genetiske effekten ved å multiplisere sammen de relative effektstørrelser basert på publiserte koeffisienter for hver av de fire PSA -SNPs fra en islandsk oppdagelse befolkning [9], hver inkludert for å strøm 0,1 eller 2, avhengig av antall risiko alleler (0,1,2) av hver SNP som bæres av et individ. Ingen mann i våre data hadde 0 risiko alleler for SNP
rs17632542
. For å veie opp for dette ved beregning av den kombinerte genetiske effekt, SNP
rs17632542
ble tatt til strøm 0 hvis en mann hadde en kopi av risiko allel og strøm en hvis mannen hadde 2 eksemplarer. Økningen i PSA-nivå per allel (%) ble bestemt fra en tidligere GWAS basert på islandske data [9]:
rs2736098
-En 10,5%;
rs10788160
-En 10,2%;
rs11067228
-En 8,3%;
rs17632542
-T 39,1%; gi relative allele effekter av 1,11, 1,10, 1,08 og 1,39 kroner. Vi forsøkte å bekrefte disse relative allele virkninger i gjeldende data som en del av vår analyse. En genetisk korrigert PSA risikoscore, herunder opplysninger om fire PSA-SNPs, ble anslått målt PSA minus den kombinerte genetiske effekten av de 4 PSA-SNPs hvor en høyere poengsum indikerer at en mann har en PSA som er større enn det som ville bli spådd av sine genotyper. Med andre ord, etter
Genetisk korrigert PSA risikoscore = PSA – (
rs2736098
i *
rs10788160
j *
rs11067228
k *
rs17632542
l)
der i, j, k = 0,1,2 og l = 0,1, avhengig av antall risiko alleler (0 1,2) for hver SNP utført av en enkeltperson for SNPs
rs2736098 product: (i),
rs10788160 plakater (j),
rs11067228 product: (k) og
rs17632542 product: (l) henholdsvis.
inkludert den kombinerte effekten av prostatakreft risikovariantene.
Vi har undersøkt hvorvidt tillegg inkludert effekten av 10 SNPs funnet i forrige GWAS å bli assosiert med aggressiv prostatakreft kan forbedre vår evne til å skille mellom høy og lav risiko prostatakreft. De 10 SNPs og tilhørende effekter er:
ATP5SL /CEACAM21 rs11672691
: OR per G-allelet øker = 1.12 (aggressive tilfeller vs kontroller) [16];
TNRC6 rs11704416
OR per G allel = 0,94 (aggressiv vs kontroller) [16];
17p12 rs4054823
OR per T allel = 1,13 (aggressiv vs ikke-aggressive) [17];
10q21
12 rs10788165
. ELLER for TT vs GG /GT = 1,34 (aggressiv vs kontroller) [18];
10q21
12 rs10749408
OR for TT vs CT /CC = 1,26 (aggressiv vs kontroller) [18].;
10q21
12 rs11199874
OR for GG vs AG /AA = 1,42 (aggressiv vs kontroller) [18].;
15q21
1 rs4775302
OR for AG /AA vs GG = 1,41 (aggressiv vs kontroller) [18].; .
15q21
1 rs1994198
OR for CT /TT vs CC = 1,34 (aggressiv vs kontroller) [18];
DAB2IP rs1571801
OR for AC /CC vs AA = 1,36 (aggressiv vs kontroller) [19];
HERC2 rs6497287
OR for TC /CC vs TT = 1,46 (aggressiv vs kontroller) [20]. Den kombinerte genetiske effekt ble beregnet ved å multiplisere sammen de relative effekt størrelser av hver av de fem SNP basert på publiserte koeffisientene avhengig av antall risiko alleler (0,1,2) for hvert SNP som bæres av et individ.
befolkning Stratifisering.
de 10 viktigste komponentene (PC) som gjenspeiler befolkningens genetiske strukturen ble estimert i henhold til Price et al [21] fra genom-wide SNPs genotypet og rengjøres som beskrevet ovenfor. Alle 10 PCer ble inkludert som kovariater i regresjonsmodeller å gjøre rede for confounding av befolkningen lagdeling der det er hensiktsmessig.
Statistical Analysis
PSA SNPs, PSA nivå og prostata kreftrisiko.
de tidligere publiserte sammenslutninger av PSA SNPs med PSA-nivå hos menn uten prostatakreft ble undersøkt ved hjelp av lineær regresjon for å undersøke sammenhengen av PSA nivå med individuelle SNPs innenfor menn med hevet PSA, beregne en per allel effekt samlet og stratifisert ved høy eller lav risiko for progresjon, justert for alder, studiesenter og befolkningen lagdeling. Andelen egenskap variasjon (R-squared) og F-statistikken ble beregnet ut fra ujusterte lineære regresjonsmodeller som en indikasjon på hvor mye av variasjonen i PSA-nivå forklares av hver SNP.
Enten menn med «genetisk «høy PSA, basert på publiserte koeffisienter [9], hadde større sannsynlighet for å ha lav (vs høy) risiko prostatakreft ble undersøkt ved hjelp av logistisk regresjon, kontrollerer for alder, studiesenter og befolkningen lagdeling, å anslå odds ratio (OR) og 95 % konfidensintervall (KI) kvantifisere de sammenslutninger av SNPs med prostatakreft (høy vs lav risiko). SNPs ble inkludert som enkelt varianter og effekter ble estimert per endring i allel.
Vurdere Genetisk Korrigerte PSA risiko score.
Vi brukte mottaker opererer karakteristiske (ROC) kurver og beregnet areal under kurven (AUC) for å vurdere muligheten for genetisk korrigerte PSA risiko score for å diskriminere mellom høy og lav risiko prostatakreft sammenlignet med målt PSA.
Inkludert den samlede virkningen av prostata kreft risikovariantene.
Vi estimerte de bakre oddsen for en mann som har høy risiko prostatakreft som tidligere oddsen for en mann å ha prostatakreft gitt hans målt PSA-nivå og alder, multiplisert med sannsynligheten ratio (LR) for genetisk korrigert PSA risiko score, beregnet som følsomhet /(1-spesifisitet). Sannsynligheten forholdet ble brukt for å bestemme om tilsetningen av SNP på nyttig måte endrer sannsynligheten for at et menneske har høy (vs lav) risiko prostatakreft. En likelihood ratio nær en indikerer at innlemme genetiske varianter ikke blir bedre på pre-test sannsynlighet for å ha høy (vs lav) risiko prostatakreft. Vi beregnet fire sannsynlighetsforhold for: (i) målt PSA; (Ii) 4 PSA-SNPs basert på publiserte koeffisienter [9]; (Iii) 10 aggressiv prostatakreft SNPs basert på publiserte koeffisienter; og (iv) begge (ii) og (iii). Følsomhet ble satt til 90% og tilsvarende spesifisitet ble estimert fra ROC kurver.
Følsomhet Analyser.
Sensitivitetsanalyser ble utført ser på effekten av (i) stratifisering etter alder ( 65 år, ≥ 65 år); (Ii) inkludert ekstra SNP’er funnet å være mindre sterkt assosiert med PSA-nivå på samme GWAS hvorfra 4 PSA-SNP ble identifisert. Vi så på inkludert effekten av de fire PSA-SNP’er enkeltvis, i stedet for den kombinerte virkning av alle fire PSA-SNP. For å undersøke effekten av å bruke effektestimater beregnet internt i stedet for å bruke de publiserte koeffisientene, vi montert fire logistikk regresjonsmodeller med høy /lav risiko som resultat og beregnet AUC for hver modell: Modell 1: målt PSA bare; modell 2: målt PSA og 4 PSA-SNPs; modell 3: målt PSA og 5 aggressiv prostatakreft SNPs; og modell 4: målt PSA, 4 PSA-SNPs og 5 aggressiv prostatakreft SNPs. Vi gjentok analyse som sammenligner svært høy klasse (≥8) versus svært lav karakter (5-6), siden klasse 7 er en blanding av mer aggressiv (Gleason vurdering 4 + 3) og mindre aggressiv (Gleason score 3 + 4) kreft. Vi gjentok også analysen i tillegg inkludert menn som ble iscenesatt som T3-T4 i høyrisikogruppen.
Analyser ble utført i Stata 13 (StataCorp 2013. College Station, TX). Alle tester av statistisk signifikans var tosidig. Alle menn gitt skriftlig informert samtykke før inkludering i studien. Trent Multiforskningsetiske komité (MREC) godkjente beskytte studien (MREC /01/4/025) og den tilhørende Prompt studie som samles inn biologisk materiale (MREC /01/4/061).
Resultater
Kjennetegn på menn inkludert
analysen omfatter 868 menn med hevet PSA (≥3ng /ml og 10 ng /ml) og histologisk-bekreftet prostatakreft som hadde informasjon tilgjengelig på 4 PSA-SNPs ( 828 (95,4%) lokalisert (T1: 637, T2: 191), 40 (4,6%) mangler scenen; 684 (78,8%) lavgradig, 184 (21,2%) av høy klasse, lav risiko: 684 (78,8%) ; Høy risiko. 184 (21,2%))
gjennomsnitts~~POS=TRUNC alderen~~POS=HEADCOMP for høy risiko menn var 63,1 år og for lav risiko menn var 62,4 år (p-for-forskjell = 0,08). Gjennomsnittlig målt PSA ble 4.9ng /ml (SD 1.7). Gjennomsnittlig PSA-nivå hos menn med høy risiko kreft var høyere enn lav risiko (5.4ng /ml vs 4.8ng /ml, p 0,001). Det var ingen vesentlige forskjeller i andre baseline (S1 tabell).
PSA SNPs, PSA nivåer og prostatakreft Risk
Det var ingen overbevisende bevis for at sammenslutninger av fire PSA-SNPs med PSA-nivå , tidligere rapportert hos menn uten prostatakreft, ble kopiert i menn med hevet PSA (3-10ng /nL) og prostatakreft: ingen av de fire PSA-SNPs ble assosiert med PSA-nivå hos menn stratifisert etter kreftrisiko (høy eller lav risiko av progresjon) (tabell 1). Omtrent 2,4% av variasjonen i PSA-nivå innen menn med høy risiko for progresjon forklares ved å inkludere alle fire PSA-SNPs samtidig, og 0,9% innen menn med lav risiko for progresjon.
For
rs17632542
, var det noen bevis for at menn med «genetisk» høy PSA, dvs. hadde 1 eller 2 eksemplarer av T-allelet assosiert med økende PSA hadde en redusert risiko for prostatakreft med høy risiko for progresjon (
rs17632542
-T: OR per allel 0.62, CI: 0.38,1.00). Det var ingen overbevisende bevis for at de tre andre SNP var forbundet med prostatakreft har høy risiko for progresjon sammenlignet med lav risiko (tabell 2). Det var ingen bevis for at de ti aggressive prostatakreft SNPs var assosiert med prostatakreft med høy risiko for progresjon i forhold til lav risiko (tabell 2).
Genetisk Korrigert PSA Risk Score
median antall «høy PSA» alleler over 4 PSA-SNPs var 4 (område: 1-8). Gjennomsnittlig PSA hos menn med 4 alleler var 4.9ng /ml (Tabell 3). Gjennomsnittlig og utvalg av genetisk korrigert PSA risikoscore var 3,2 (0.8,8.3), hvor en høyere poengsum indikerer at en mann har en PSA som er større enn det som ville bli spådd av hans genotyper. Histograms sammenligne genetisk rettet PSA risikoscore ved hjelp av de publiserte koeffisientene viser ingen forskjell mellom menn med høy og lav risiko for progresjon (fig 1).
histogrammer som viser genetisk rettet PSA risikoscore, herunder opplysninger om 4 PSA-SNPs bruker de publiserte koeffisientene, stratifisert etter høy versus lav risiko for progresjon viser ingen forskjell mellom menn med høy og lav risiko for progresjon.
ROC kurver indikerer at blant annet fire PSA-SNPs ved hjelp publisert koeffisienter forbedrer ikke ytelsen målt PSA som et verktøy for å identifisere høy risiko prostatakreft (målt PSA nivå AUC = 59,5% (95% KI: 54.7,64.2) vs genetisk korrigert PSA risiko score med 4 PSA-SNPs AUC = 59,8 % (95% KI: 55.2,64.5) (p-verdi = 0,40)) (figur 2). For en sensitivitet på 90%, anslår ROC kurve tilsvarende spesifisitet til å være 0,14 for målt PSA og 0,13 for genetisk korrigert PSA risiko score ved hjelp av fire PSA-SNPs (p-for-forskjell = 0,83). Dette tilsvarer å ha tilbudt biopsi for alle mennesker med en målt PSA av 3.3ng /ml (følsomhet = 90,2%, spesifisitet = 14,2%).
Areal under kurven (AUC) å sammenligne målt PSA, genetisk korrigert PSA risikoscore basert på 4 PSA-SNPs hjelp av publiserte koeffisienter og PSA risikoscore korrigert for både 4 PSA-SNPs og 10 aggressive prostatakreft SNPs bruker publiserte koeffisienter.
Inkludert den kombinerte effekten av prostatakreft risiko-varianter
ROC kurver viser at i tillegg inkludert 10 PSA-SNPs ikke forbedre ytelsen målt PSA som et verktøy for å identifisere høy risiko prostatakreft (målt PSA nivå AUC = 59,5% (95% KI: 54,7 , 64.2) vs tillegg inkludert fire PSA-SNPs og 10 aggressiv prostatakreft SNPs AUC = 60,1% (95% KI: 55.5,64.9) (p-verdi = 0,43)) (figur 2). For en sensitivitet på 90%, tilsvarende spesifisitet og sannsynligheten forholdstall var: (i) målt PSA: spesifisitet = 14,2%, LR = 1,05; (Ii) 4 PSA-SNPs: spesifisitet = 13,3%, LR = 1,04; (Iii) 10 aggressiv prostatakreft SNPS: spesifisitet = 5,8%, LR = 0,96; og (iv) begge (ii) og (iii). spesifisitet = 16,8%, LR = 1,08
Følsomhet Analyser
stratifying analysen av alder ( 65years, ≥65 år) ikke forbedre ytelsen målt PSA eller genetisk korrigert PSA risiko score som et verktøy for å identifisere høy risiko prostatakreft (målt PSA nivå: AUC hos menn 65 år = 57,8% (95% KI: 51.7,63.9), AUC hos menn ≥65 år = 61,2% (95% KI: 53.7,68.7), p-for-forskjell = 0,49; genetisk rettet PSA risikoscore ved hjelp av fire PSA-SNPs: hos menn 65 år = 58,0% (95% KI: 51,9, 64.1), AUC i men≥65 år = 62,0% (95% KI: 54.6,69.4), p-for-forskjell = 0,41). Legge til flere SNPs assosiert med PSA ble ikke bedre av modellen og så ble ikke vurdert videre (resultater ikke vist). Inkludert 4 PSA-SNPs individuelt ble ikke bedre ytelse (
rs2736098
: AUC = 59,6% (95% CI: 54.8,64.3);
rs10788160
: AUC = 59,4% (95% KI : 54.7,64.2);
rs11067228
: AUC = 59,3% (95% CI: 54.5,64.0);
rs17632542
: AUC = 59,9% (95% KI: 55.2,64.6)) .
Ved hjelp av ROC-kurver for å vurdere diskriminerende effekt på 4 modeller med intern effektestimater (som en sensitivitetsanalyse stedet for å bruke de publiserte koeffisienter) viste at i tillegg legger til effekten av fire PSA-SNPs (modell 2), 10 aggressive prostatakreft SNPs (modell 3) ikke forbedre ytelsen målt PSA alene (modell 1) når du skal identifisere høy risiko prostatakreft fra lav risiko: modell en AUC = 59,5% (95% KI: 54.7,64.2), modell 2 AUC = 62,0% (95% KI: 57.5,66.5), modell 3 AUC = 61,7% (95% KI: 57.0,66.3). P-for-forskjell sammenligne modell 2 med modell 1 = 0,11 og modell 3 med modell 1 = 0,16). I tillegg legger den kombinerte effekten av fire PSA-SNPs og 10 aggressive prostatakreft SNPs (modell 4) fikk litt forbedre ytelsen målt PSA alene (modell 1) når du skal identifisere høy risiko prostatakreft fra lav risiko: modell en AUC = 59,5% (95% KI: 54.7,64.2), modell 4 AUC = 63,6% (95% KI: 59.1,68.1). P-for-forskjell sammenligne modell 4 med modell 1 = 0,03).
Gjenta analyse som sammenligner svært høy klasse (≥8) (n = 23) versus svært lav karakter (5-6) (n = 684 ) ga en AUC på 63,8% (KI: 52.8,74.8) for målt PSA-nivå og en AUC på 65,1% (KI: 54.5,75.7) for genetisk korrigert PSA risikoscore ved hjelp av fire PSA-SNPs (p-for-forskjell = 0,27 ). I tillegg legger den 10 prostatakreft SNPS ga en AUC på 63,4% (KI: 52.0,74.8). Gjenta analysen inkludert menn med lokalavansert prostatakreft (klinisk påvist scene T3: n = 42, T4: n = 0)
Befolkning Stratifisering i høyrisikogruppen endret ikke resultatene (resultater ikke vist).
Det var ingen overbevisende bevis for en sammenheng mellom hver SNP og scorer med de viktigste komponenter som brukes i denne justeringen, noe som indikerer at befolkningen lagdel var ikke sannsynlig å ha påvirket resultatene våre (S2 Table).
diskusjon
oppsummering av funn
den genetiske korrigering av hver enkelt manns PSA-nivå ble ikke bedre diskriminering mellom menn med høy og lav risiko for progresjon i forhold til den tradisjonelle én Ptil terskel brukes på alle mennesker når identifisere prostatakreft med høy risiko for progresjon hos menn med PSA-nivå mellom 3-10ng /ml. Ved hjelp av en genetisk korrigert PSA risikoscore, bestemmes ut fra den kombinerte genetiske effekten av fire PSA-SNPs, identifiserte vi 90% av høyrisiko kreft mens sparsom 13% av lavrisiko menn en invasiv test. De samme resultater kan oppnås ved å øke enkelt terskel fra 3NG /ml til 3.3ng /ml. Legge informasjon på 10 SNPs antas å være assosiert med aggressiv (vs lat) prostatakreft i tidligere studier ikke forbedre vår evne til å skille høyt fra lav risiko prostatakreft.
Vi fant ingen overbevisende bevis for at fire PSA- SNPs ble assosiert med PSA nivåer hos menn med hevet PSA (3-10ng /ml) som hadde histologisk bekreftet ved prostatakreft, stratifisert ved høy og lav risiko for progresjon. Det var lite som tyder på at menn med genetisk «høy» PSA, dvs. menn som bærer et økt antall av de 4 PSA-SNP alleler, hadde større sannsynlighet for å ha lav risiko (vs høy risiko) prostatakreft. Ved hjelp av interne effektestimater av 4 PSA-SNPs ble ikke bedre på enkelt PSA terskel.
Forrige litteratur.
Serum PSA høyde er en konsekvens snarere enn en årsak til prostatakreft. PSA nivåer er også økt med alder, urinveisinfeksjoner, og forhold som benign prostatahyperplasi og redusert med tilstander som fedme. Mye arbeid har fokusert på å forbedre prediktiv ytelsen til den tradisjonelle én terskel PSA-test ved bruk av andre risikofaktorer for prostatakreft, for eksempel PSA kinetikk, alder, etnisitet og familie historie av prostatakreft [22]. Tidligere studier har fokusert på å identifisere SNP’er for å forutsi risikoen for prostatakreft, mens den aktuelle mål er å bruke SNP’er for å informere PSA-testing og identifisere prostatakreft med høy risiko for progresjon. Fjerne den genetiske bidraget til PSA nivåer kan forbedre evnen av de resterende biologisk bestemt variasjon i PSA for å oppdage prostatakreft med høy risiko for progresjon.
Siden 2006, 25 prostatakreft GWAS er offentliggjort og 76 mottakelighet loci forbundet med prostatakreft risiko er identifisert [23].
