Abstract
Bakgrunn
Adenosqamous karsinom (ASC) er en sjelden sykdom som involverer ulike organer, men det er ingen store populasjonsbaserte sammenlignende studier på ASC mellom ulike organer.
Metoder
forekomst og total overlevelse av ASC mellom ulike organer i tilfeller diagnostisert i Taiwan fra 1 januar 2003 til 31. desember 2010 er beregnet og sammenlignet med data fra Taiwan Kreftregisteret (TCR) . De ulike organene ble klassifisert og delt inn i tre ulike systemer: den kvinnelige reproduktive, luftveiene, og fordøyelsessystemer. Overlevelsesanalyse ble også sammenlignet blant 30,850 pasienter diagnostisert som ASC, adenokarsinom (AC) eller plateepitelkarsinom (SCC) i organer med hyppige ASC.
Resultater
I løpet av studieperioden, totalt 576 ASC tilfeller ble diagnostisert i Taiwan. Den mest vanlige primære system var luft (73,8%), etterfulgt av fordøyelses (16,2%) og kvinnelige reproduksjons (10%). Den total overlevelse signifikant høyere for saker som gjelder den kvinnelige reproduktive system, etterfulgt av luftveiene og fordøyelsessystemer (
P
= 0,016). Median total overlevelse var verre i menn enn kvinner for saker som gjelder luftveiene (22,4 vs. 31,8 måneder,
P
= 0,044). Multivariat analyse viste at alder ≧ 65, mer avanserte T og N kategorier var uavhengige ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse i ASC. ASC histologi er en uavhengig ugunstig prognostisk faktor sammenlignet med AC og SCC.
Konklusjoner
ASC på en alderdom og mer avanserte T og N kategorier ble funnet å være assosiert med en dårlig prognose.
Citation: Lan YT, Huang KH, Liu CA, Tai LC, Chen MH, Chao Y, et al. (2015) en landsomfattende Kreftregisteret basert studie av Adenosquamous Carcinoma in Taiwan. PLoS ONE 10 (10): e0139748. doi: 10,1371 /journal.pone.0139748
Redaktør: Sheng-Nan Lu, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, TAIWAN
mottatt: May 19, 2015; Godkjent: 15 september 2015; Publisert: 07.10.2015
Copyright: © 2015 Lan et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. analysen ble støttet av Szu-Yuan Research Foundation i of Internal Medicine (Nummer: 103024). Den Funder hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
De histologiske trekk ved adenosquamous karsinom (ASC) inkluderer en infiltrerende svulst med solide og kjertel komponenter; plateepitel differensiering er dokumentert av individuelle celle keratinization, inter broer, keratin perle dannelse og /eller dyskeratosis, og glandular differensiering av ulike størrelse kjertel formasjoner og intracellulær og intraluminal mucin]. For å kvalifisere som ASC, må begge adenokarsinom og plateepitelkarsinom komponenter være til stede. ASC har aggressive clinicopathological funksjoner og en dårligere prognose enn typiske adenokarsinomer.
ASC er en sjelden variant av metaplastiske karsinom i ulike organer, og den prognostiske rolle ASC histologi er annerledes blant organer. For eksempler, ASCs av brystkreft [2] er ofte lav karakter og preget av en gunstig prognose. I livmorhalskreft, er det fortsatt kontroversielt om ASC histologisk subtype er en uavhengig prognostisk faktor. Selv om enkelte studier ikke gjør et skille mellom adenokarsinom og ASC og inkluderer ASC som en undertype av adenokarsinom når man skal vurdere resultatene av livmorhalskreft [3-6], andre studier rapporterer at pasienter med ASC har en dårligere prognose enn de med adenokarsinom [7 -9].
i lungekreft, er ASC en uvanlig og aggressiv form for ikke-småcellet lungekreft og står for 0,4-4% av alle lungekrefttilfellene [10-16]. I hode- og halskreft, er ASC en sjelden kreft og svulst atferd er svært aggressive, med 80% av pasientene utvikler metastaser [17,18].
I fordøyelsessystemet, er esophageal ASC en sjelden sykdom, som representerer 0,92% av alle esophageal karsinomer; prognosen er dårligere enn for esophageal plateepitelkarsinom, men tilsvarende som for dårlig differensierte SCC pasienter [19,20]. ASC i magekreft er svært sjeldne, bestående 0,5% av alle mage malignitet [21-24]; de fleste av de rapporterte tilfeller er i asiater, og sykdommen er assosiert med en dårlig prognose. ASC i kolorektal kreft er så sjeldent som 0,09% og er assosiert med høyere samlet og tykktarmsspesifikk dødelighet sammenlignet med adenokarsinom [25]. Med hensyn til leveren, de fleste maligne primære svulster er leverkreft og kolangiokarsinom. ASC av leveren som er ansett for å være en variant av kolangiokarsinom er meget sjelden, og har en dårlig prognose [1]. I ekstrahepatiske gallegangen, står ASC for 2-5% av tilfellene, med en dårligere overlevelse enn i tilfeller av adenokarsinom [26]. Resultatene antydet en svært lav forekomst av ASC i ulike organer.
Denne studien analyserte insidensraten og den totale overlevelsen av ASCs i Taiwan ved hjelp av data fra Taiwan Kreftregisteret (TCR) 2003-2010. Videre også utførte vi den overlevelsesanalyse for pasienter diagnostisert som AC, SCC eller ASC i organer hyppige med ASC. Så vidt vi vet, er dette den første landsdekkende kreftregister basert studie av ASCs.
Materialer og metoder
ASC tilfeller diagnostisert mellom 1 januar 2003 og 31. desember, 2010 er identifisert fra TCR, som ble etablert i 1979 for å overvåke forekomst og dødelighet av kreft i Taiwan [27]. Under dagens system, TCR registrerer 97% av krefttilfellene i Taiwan [27], og kvaliteten på TCR er sammenlignbare med andre veletablerte kreftregistre over hele verden [28,29]. Den morfologi (M) koder av International Classification of Diseases for Oncology, Field Trial Edition (ICD-O-FT) (for dem diagnostisert fra 1 januar 1996 til 31. desember 2001) eller International Classification of Diseases for Oncology, Third Edition (ICD-O-3) (for dem diagnostisert etter 1. januar 2002) ble brukt til å identifisere ASC, adenokarsinom (AC) og plateepitelkarsinom (SCC) tilfeller. M kode er 8560/3 for ASC, 8140/3 for AC, og 8070/3 for SCC. De ICD-koder for å identifisere områder av ASCs er presentert i tabell i S1 tabell.
Den mannlige til kvinnelige (M /F) forholdstall for alle ASCs og tilfeller av organsystemer ble beregnet. Lokaliseringen av ASCer ble delt i tre systemer, herunder det kvinnelige reproduksjonssystemet, luftveiene, og fordøyelsessystemet. Den dødsdato for ASC tilfeller ble bestemt ved å knytte TCR data til den nasjonale død database. Fordi overlevelse av ASC i fordøyelsessystemet var dårlig og de fleste pasientene døde i løpet av 3 år, bruker vi logg-rank test for å beregne median total overlevelse (OS) for ASCs i stedet for 3-yr eller 5-yr OS priser for alle systemer kombinert, etter hvert system for seg, og etter kjønn. Vi utførte også overlevelsesanalyse for pasienter diagnostisert som AC, SCC eller ASC i organer med hyppige ASC. Den Cox regresjonsmodell ble utført for å estimere hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervall (KI) for død forbundet med systemet, alder og kjønn. Denne studien ble godkjent av Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital, Taiwan (IRB Antall: 2014-03-005CC), og all klinisk undersøkelse har blitt gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen. Posten og informasjon for pasienter ble anonymisert og avidentifisert før analysen.
Resultater
Utdeling av ASC ved svulststedet
Den vanligste primære stedet for ASC var luftveiene, etterfulgt av fordøyelsessystemet, og det kvinnelige reproduksjonssystemet (73,8% vs. 16,2% vs. 10%, henholdsvis tabell 1).
med hensyn til det kvinnelige reproduksjonssystemet, i mest vanlige primære stedet for ASC ble livmoren (44%), etterfulgt av livmorhalsen (21%), bryst (21%) og eggstokk (14%). For fordøyelsessystemet, den mest vanlige primære stedet for ASC var i spiserøret (2,9%), etterfulgt av tykktarmen (2,5%), oropharynx (1,9%), mage (1,3%), lever (0,6%), og rektum /anus (0,6%). Med hensyn til TNM stadium, ble ASCer i fordøyelsessystemet assosiert med mer avansert TNM (trinn III og IV) sammenlignet med luft og kvinnelige reproduksjonssystemet (74,5% vs. 67,4% vs. 48,2%,
P
= 0.004).
som vist i figur 1, alders standardisert forekomst av ASC var lave mellom år 2003 og 2005 og økte til et platå etter år 2007, som var høyest i luftveiene, etterfulgt av fordøyelsessystemet og den kvinnelige reproduktive system.
Survival
Som vist i tabell 2 og figur 2, total overlevelse var signifikant høyere for saker som gjelder den kvinnelige reproduktive system, etterfulgt av luftveiene og fordøyelsessystemer (
P
= 0,016). Fordi oppfølgingstiden og overlevelse var kort hos noen pasienter, beregner vi median total overlevelse i stedet for 3-årig eller 5-års overlevelse rate. Median total overlevelse var ikke i stand til å beregne hos noen pasienter fordi mindre enn 50% av pasientene døde til siste tidspunktet for oppfølging. Med hensyn til luftveiene, median total overlevelse var verre hos menn enn kvinner (22,4 vs. 31,8 måneder,
P
= 0,044). Det var ingen signifikant forskjell i median total overlevelse mellom menn og kvinner for saker som gjelder fordøyelsessystemet.
Risikofaktorer for total overlevelse
Som vist i tabell 3, univariat analyse viste at alder ≧ 65, svulst lokalisert i fordøyelsessystemet, mer avanserte T og N kategorier, og en mer avansert TNM stadium var ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse i ASC. Alder, tumor beliggenhet, T- og N kategorier ble inkludert i en multivariat Cox modell med fremover logistikk regresjon trinnvis fremgangsmåte for å justere for effekten av kovariatene. I modellen vi vist at alder ≧ 65 og mer avanserte T og N kategorier var uavhengige ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse i ASC.
Sammenligning av clinicopathological egenskaper mellom livmorhals og luftveier
Når det gjelder de clinicopathological egenskaper, ASC som ligger i luftveiene (inkludert lungen /bronkier) var assosiert med en høyere alder, mer avanserte T og N kategorier, og en mer avansert TNM stadium i forhold til ASC i livmorhalskanalen (inkludert eggstokk, livmor og livmorhalsen). Univariat analyse viste at en eldre alder, større tumor størrelse, mer avansert T og N kategorier, og mer avansert TNM stadium var ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse. Alder, tumorstørrelse, T- og N kategorier ble tatt med en multivariat Cox modell med fremover logistikk regresjon trinnvis prosedyre og viste at en eldre alder og en mer avansert T kategorien var uavhengige ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse (tabell 4).
Sammenligning mellom adenokarsinom (AC), squamous karsinom (SCC) og ASC i forskjellige organer
Vi ytterligere sammenlignet clinicopathological egenskaper for 30,850 pasienter i TCR-databasen, som ble diagnostisert som enten AC , SCC eller ASC i livmorhalsen (n = 238), lunge /bronkie (n = 25 786), og spiserør (n = 4826). Som vist i figur 3, den årlige forekomsten av AC var høyere enn SCC og ASC i lunge /bronkie og livmorhalsen; Men den årlige forekomsten var høyest for SCC, etterfulgt av AC og ASC i spiserøret. Den høyeste årlige hyppighet av AC ble plassert i livmorhalsen, etterfulgt av lunge /bronkie og spiserøret. Den høyeste årlige forekomsten av SCC lå i livmorhalsen, etterfulgt av lunge /bronkie og spiserør.
I tabell 5, mest ASC, SCC og ASC ble diagnostisert på et mer avansert stadium i spiserøret og lunge /bronkie, mens de fleste ASC, SCC og ASC ble diagnostisert på et tidligere stadium i livmorhalsen. ASC var assosiert med dårligere overlevelse sammenlignet med AC og SCC i spiserør, lunge /bronkie og livmorhalsen. Multivariat analyse viste at svulsten ligger i spiserøret, ASC histologi, mer avanserte T og N kategorier var uavhengige ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse (tabell 6).
Diskusjoner
Bruk TCR data, alder standardiserte insidensraten var lav mellom år 2003 og 2005, og økte til et platå etter år 2007. de mulige årsaker inkluderer forbedret kvalitet av kreft registrering, økt bevissthet om ASCs av klinikere, og forbedringer i diagnostisk teknologi. Fordi ASC er en sjelden histologisk type i ulike organer, kan det lave antallet tilfeller påvirke total overlevelsesrate. Derfor bruker vi TCR data i Taiwan for å melde flere pasienter, noe som kan redusere seleksjonsskjevhet og øke påliteligheten av våre resultater. Våre resultater viste at total overlevelse var signifikant høyere i saker som gjelder den kvinnelige reproduktive system, etterfulgt av luftveiene og fordøyelsessystemer (
P
= 0,016). Multivariat analyse viste at alder ≧ 65 og mer avanserte T og N kategorier var uavhengige ugunstige prognostiske faktorer av total overlevelse i ASC. Så vidt vi vet, er dette den første studien som sammenligner overlevelses forskjeller i ASC mellom ulike kreft steder.
Når det gjelder den kvinnelige reproduktive systemer, våre resultater viste en utmerket prognose og mer enn 50% av pasientene overlevde til siste tidspunktet for oppfølging. Våre bryst ASC pasientene hadde en 100% 5-års OS hastighet, fordi bryst ASC er vanligvis lav karakter og forbundet med en gunstig prognose [2]. Det er få tilfelle rapporter i litteraturen av eggstokkene eller livmor ASC [30,31], og den prognostiske betydningen av ASC i eggstokken eller endometrium er fortsatt uklart. For livmorhalskreft, ble ASC rapportert å være en uavhengig dårlig prognostisk faktor sammenlignet med adenokarsinom, spesielt i avansert stadium livmorhalskreft [7]. Lignende funn ble observert i vår studie; med hensyn til cervical cancer, ble ASC forbundet med en dårligere total overlevelse sammenlignet med AC og SCC (risikoforhold 19,93, 95% CI 8,216 til 48,334).
Angående til fordøyelsessystemet, slik som vist i fig 1 og Tabell 2, total overlevelse var dårlig i fordøyelseskanalen. Men på grunn av de meget sjeldne forekomst av ASC i fordøyelsessystemet, det lille antallet av pasienter i de spesifikke organer, slik som i magesekken (n = 11), galleveiene (n = 10), rektum /anus (n = 6) og lever (n = 6) vil påvirke resultatene. Vår tidligere studie av 7 tilfeller av mage ASC i en enkelt institutt viste også en dårlig prognose med 3-års overlevelse priser på bare 28,6% [24]. Den ekstremt dårlig overlevelse av mage og galleveier ASC kan være på grunn av aggressiv svulst atferd og dårlig respons på kjemoterapi. Rapporter [32] viser at mage ASC ikke svarer til bruken av 5-FU-kjemoterapi, slik som TS-1, som kan observeres når ASC har sin opprinnelse i andre organer. Som et resultat av fortsatt behov for ytterligere standard kjemoterapi som skal etableres for styring av ASC.
Det er interessant da tumoren plasseringen av ASC er forbundet med total overlevelse i univariat analyse, men ikke statistisk signifikant på multivariat analyse. Bare alder og T- og N kategorier var uavhengige prognostiske faktorer. Vi bør være forsiktig med å forklare resultatene. Vi har også analysert clinicopathological trekk mellom ASCs ligger i livmorhalskanalen og luftveiene. ASCer i livmorhalskanalen var forbundet med en yngre alder og et tidligere stadium tumor enn de i luftveiene. Alder og T kategorien var uavhengige prognostiske faktorer; imidlertid, tumor plasseringen av ASC var ikke. Det er mulig at ASCer i det kvinnelige reproduksjonssystemet, inkludert bryst- og livmorkanalen, kan være assosiert med bryst følbar masse eller vaginal blødning, noe som kunne påvises ved at pasienten selv lettere enn ASCer i andre organer. ASCer i det kvinnelige reproduksjonssystemet er diagnostisert på et tidligere stadium og er forbundet med en bedre prognose sammenlignet med ASCer plassert på andre systemer. Som et resultat, er tumor plassering av ASC ikke en uavhengig prognostisk faktor for total overlevelse.
Våre resultater viste at mens sammenligne med AC og SCC, er ASC histologi en uavhengig ugunstig prognostisk faktor i livmorhalsen, lang /bronkie og spiserøret. Som et resultat er ASC histologi forbundet med en mer aggressiv oppførsel tumor; forskjellige kreftutvikling og genetiske mutasjoner kan være involvert i ASC.
I lunge ASC [33], hyppigheten av
EGFR
mutasjoner ble rapportert å være 33,3% i vevsprøver og som var signifikant hyppigere i kvinner enn menn (44,4% vs. 25%) og hos ikke-røykere enn røykere (40% vs. 16,7%). Videre objektiv responsrate var 26,5%, og sykdomskontroll rente var 65,3% med
EGFR
tyrosin kinase inhibitor (TKI) behandling, for eksempel gefitinib eller erlotinib. I vår studie, kvinner hadde en betydelig bedre 3-års overlevelse med ASC i luftveiene enn gjorde menn, og denne forskjellen i overlevelse mellom kvinner og menn i befolkningen vår kan forklares med kreftutvikling av ASC. Blant de 426 ASCs i luftveiene, de fleste pasienter (61,5%) var menn. Røyking er en risikofaktor for lungekreft, og utbredelsen av mannlige røykere er høyere enn for kvinnelige røykere i Taiwan. Som et resultat, hypotese vi at kjønnsforskjellen i ASC i luftveiene kan skyldes forskjellige kreft mellom menn og kvinner.
Vår tidligere studie av mage ASCs har vist at komponenten av adenokarsinom og plateepitelkarsinom metastatisk lymfeknuter kan påvirke prognosen. Det ville være interessant å undersøke om det er noen forskjell mellom menn og kvinner for adenokarsinom og plateepitelkarsinom komponenter i primærtumor og metastatiske lymfeknuter. Videre undersøkelser av adenokarsinom og plateepitel karsinom komponenter i ASC i ulike organer kan svare på dette spørsmålet.
Nylig, noen studier har undersøkt den molekylære patogenesen av ASCs i bukspyttkjertelen, livmorhalsen, og lunge [7,33,34 ]. ASC pankreastumorer har somatiske mutasjoner i Up-rammeskifte 1 (
UPF1
), som koder for en RNA helicase viktig for et sterkt konservert RNA degradering sti kalles tull-mediert RNA forfall [33]. I livmorhals ASC [7], positive tallene for immunhistokjemisk farging for
EGFR
,
PDGFRA
, og
VEGFR2
ble funnet å være 43%, 100%, og 73,3% , som kan forutsi følsomheten av ASCer til bestemte anti-reseptor-tyrosin-kinaser (
RTK
) legemidler. I tillegg er frekvensen av
EGFR
mutasjoner i lunge ASC ble rapportert til å være 13,1% -33,3% [33,35], og
KRAS
mutasjoner i lunge adenokarsinomer er motstandsdyktig mot EGFR-tyrosinkinase- hemmere [36]. Som et resultat, både
EGFR Hotell og
KRAS
mutasjon bør undersøkes i lunge ASCs, og resultatene kan gi nyttig informasjon for målrettet behandling av lunge ASCs.
Flere begrensninger må tas i betraktning ved tolkning av resultatene av den foreliggende analyse. Antallet ASC tilfeller kan ha vært undervurdert. Men til vår kunnskap, ASC tilfeller inkludert i denne studien er den største serien hittil, og vi forventer at våre resultater vil kaste lys på studiet av ASC i fremtiden.
I konklusjonen, gjeldende artikkelen presenterer den første landsomfattende kreftregister basert studie av ASC. Våre data viser at T og N kategorier og alder var uavhengige prognostiske faktorer som påvirker total overlevelse. Videre undersøkelser av kreftutvikling og behandling av ASC er nødvendig for å bedre prognosen av denne sjeldne histologisk type kreft.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. ICD-koder for å identifisere områder av adenosquamous carcinoma
doi:. 10,1371 /journal.pone.0139748.s001 plakater (DOC)
Takk
Analysen ble støttet av Szu-Yuan Foundation Forskning of Internal Medicine (Nummer: 103024), og dataene ble gitt av Helse- og velferds Statistikk Application Center (HWSAC), Helsedepartementet og velferdsdirektoratet, Taiwan. Vi takker Ling Chen Tai og Tzu-Xuan Wu for teknisk støtte for dataanalyse.
