Abstract
Alkohol er en kjent kreftfremkallende som kan være forbundet med tykktarmskreft. Men de fleste epidemiologiske studier vurdere alkoholholdig drikke forbruk ved hjelp av selvrapporterte data, noe som fører til mulig eksponering feilklassifisering. Biomarkører av alkoholforbruk kan gi et alternativ, komplementær tilnærming som reduserer feilklassifisering og inkorporerer individuelle forskjeller i alkohol metabolisme. Derfor vurderte vi sammenhengen mellom tidligere identifiserte alkoholkonsumrelaterte metabolitter og tykktarmskreft og adenom bruker serum metabolomics data fra to studier. Data om tykktarmskreft ble hentet fra en nestet case-control studie av 502 amerikanske voksne (252 tilfeller, 250 kontroller) innenfor Prostate, Lung, Colorectal, og eggstokkreft Screening Trial. Data om kolorektal adenom ble hentet fra en case-control studie av 197 amerikanske voksne (120 saker, 77 kontroller) fra Sjøforsvaret colonadenomceller Study. Ubetinget multivariable logistiske regresjonsmodeller var skikket til å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (KI) for åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter er identifisert i en tidligere analyse: etyl glukuronid; 4-androstene-3beta, 17beta-diol disulfat 1; 5-a-androstan-3beta, 17beta-diol-disulfat; 16-hydroxypalmitate; bilirubin (E, Z eller Z, E); cyclo (Leu-pro); dihomo-linoleat (20: 2N6); og palmitoleat (16: 1N7). Vi fant ingen klar sammenheng mellom disse alkoholkonsumrelaterte metabolitter og heller endepunkt. Men vi gjorde observere en invers sammenheng mellom cyclo (Leu-pro) og tykktarms adenom som bare ble observert i høyeste metabolitten quantile (OR
fjerde vs. første quantile = 0,30, 95% KI: 0,12 til 0,78;
P
-trend = 0,047), men ingen forening for tykktarmskreft. I konklusjonen, var det ingen negative assosiasjoner mellom alkoholforbruk relaterte metabolitter og tykktarmskreft eller adenom
Citation. Troche JR, Mayne ST, Freedman ND, Shebl FM, Guertin KA, Cross AJ et al. (2016) Alkohol konsumrelaterte metabolitter i forhold til tykktarmskreft og Adenom: To case-control studier med Serum biomarkers. PLoS ONE 11 (3): e0150962. doi: 10,1371 /journal.pone.0150962
Redaktør: Maria Cristina Vinci, Centro Cardiologico Monzino, ITALIA
mottatt: 19 november 2015; Godkjent: 21 februar 2016; Publisert: 11 mars 2016
Dette er en åpen tilgang artikkel, fri for all opphavsrett, og kan bli fritt reproduseres, distribueres, overføres, endres, bygd på, eller brukes av alle for ethvert lovlig formål. Arbeidet er gjort tilgjengelig under Creative Commons CC0 public domain engasjement
Data Tilgjengelighet:. For å beskytte personvernet til deltagerne, vil data bli gjort tilgjengelig på forespørsel. Forslag til tilgang til PLCO data kan sendes til National Cancer Institute Cancer Data Access System på https://biometry.nci.nih.gov/cdas/plco/. Forespørsler vil bli vurdert av kohorten viktigste etterforskere og vil kreve en data overføringsavtalen. Interesserte bør ta kontakt med Dr. Christian Abnet ([email protected])
Finansiering:. Dette arbeidet ble delvis støttet av egenutført Research Program av National Cancer Institute ved National Institutes of Health (http: //www.cancer.gov/research/nci-role/intramural) og National Institutes of Health (https://www.nih.gov/), gi T32 CA105666
Konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Forkortelser:. CI, konfidensintervall; ELLER, odds ratio; PLCO, Prostate, Lung, Colorectal, og eggstokkreft Screening Trial
Innledning
Tykktarmskreft er nummer tre i både kreftforekomst og dødelighet i USA [1,2], med over 132 000 nye situasjoner anslått for 2015 [2]. Kolorektal kreft er mer vanlig i økonomisk utviklede land, mens økonomisk utviklingsland ser rask økning i kolorektal kreftforekomst [3]. Noen studier av tykktarmskreft i migranter fra lavere risiko for høyere risiko land har funnet risiko i migranter som nærmer seg vertslandet [4,5], og at deres USA-fødte etterkommere har høyere risiko enn utenlandsfødte innvandrere [6]. Disse ulike mønstre kan skyldes modifiserbare livsstilsfaktorer [3], inkludert kosthold, fysisk inaktivitet, overvekt, tobakksrøyking, og alkoholbruk [7].
Alkoholholdige drikkevarer forbruket har vært assosiert med tykktarmskreft hos menn, og i mange studier kvinner [8], selv om foreningen er beskjeden. Oppsummeringen estimat av en 2010 meta-analyse viste en sammenheng med moderat (RR
2 til 3 drinker per dag = 1,21, 95% KI: 01.13 til 01.28) og tung drikking (RR
≥4 drinker per dag = 1,52, 95% KI 1,27 til 1,81) [9]. Bevisene er sterkest for stordrikkere [9-11] og ser ikke ut til å variere med alkoholholdig drikke type, impliserer etanol som et potensielt utløsende agent [11-14]. I observasjonsstudier, har alkoholforbruket er knyttet til hver anatomisk område av tykktarmskreft, inkludert den proksimale colon, distal tykktarm og endetarm [10,11,14]. Mindre data er tilgjengelig hos kvinner. Men tilgjengelige data tyder på lignende funn som for menn [8,11,14].
Alkoholholdige drikkevarer forbruket har også vært forbundet med høyere risiko for adenomatøse kolorektale polypper [15-19]. Kolorektale polypper kan grovt deles inn i to kategorier: hyperplastiske polypper, som vanligvis er godartet, og adenomatøse polypper (adenomer), som er forstadier til tykktarmskreft. Selv om mindre enn 10% av adenomer utvikle seg til kolorektal kreft [1], mest kolorektal kreft utvikler seg fra adenomer [1,20]. Som sådan, disse funnene for alkohol med tykktarmskreft og adenom er gratis.
Selvrapportert alkoholforbruk data er generelt ansett for å være nøyaktig, og de fleste epidemiologiske studier stole på selvrapportering å måle typisk alkoholforbruk [21 ]. Men selvrapporterte data er underlagt rapporteringsfeil og senere, eksponering feilklassifisering. Antall frekvens tiltak heller ikke fange opp overstadig drikking og atypiske drikkemønster, og dette kan undervurdere det totale alkoholforbruket [22]. I tillegg kan selv-rapporterte alkoholforbruk ikke hensyn til individuelle forskjeller i alkoholmetabolismen, slik som etniske forskjeller ble observert i noen asiatiske populasjonen [23]. Derfor kan bruk av komplementære mål på alkoholinntak i tillegg til selv-rapport å være nyttige i en mer nøyaktig beregning av alkohol eksponering [24]. Alkohol biomarkører, inkludert små-molekyl metabolitter, kunne utfylle funnene fra selvrapportering ved å legge objektive mål på eksponering og regnskap for individuelle forskjeller i interne dosering på grunn av individuelle forskjeller i stoffskiftet. Metabolomics, måling av små molekyler i biofluids, har vist seg å være en nyttig metode i epidemiologiske undersøkelser [25,26], med tidligere studier vellykket identifisering av biomarkører for tobakksrøking og diett, inkludert alkohol [27,28].
i denne studien har vi undersøkt sammenhengen mellom følgende åtte biomarkører av alkoholforbruk og tykktarmskreft og adenom: Etylglukuronid; 4-androstene-3beta, 17beta-diol disulfat 1; 5-a-androstan-3beta, 17beta-diol-disulfat; 16-hydroxypalmitate; bilirubin (E, Z eller Z, E); cyclo (Leu-pro); dihomo-linoleat (20: 2N6); og palmitoleat (16: 1N7). Disse metabolittene ble valgt basert på tidligere serum metabolomics data generert i prostata, lunge, Colorectal, og eggstokkreft Screening Trial (PLCO), hvor de ble funnet å være assosiert med total alkoholholdig drikke forbruk basert på delvis Pearson korrelasjoner etter Bonferroni korreksjon for multiple sammenligninger [27]. Ved hjelp av disse biomarkører, gjennomførte vi en nøstet pasient-kontroll studie av tykktarmskreft i løpet av intervensjonen arm PLCO (252 tilfeller, 250 kontroller), samt et eget case-control studie av kolorektal adenom (120 saker, 77 kontroller) i Navy colonadenomceller Study.
Materialer og metoder
Studiedesign og befolkningen
Prostate, Lung, Colorectal og eggstokkreft Screening Trial (PLCO).
PLCO er en populasjonsbasert randomisert kontrollert studie av effekten av screening på kreftdødelighet i USA [29,30]. Over 150 000 deltakere var påmeldt mellom november 1993 og juli 2001. Kvalifiserte deltakere var i alderen 55-74 år på tidspunktet for randomisering, hadde ingen tidligere historie med PLCO kreft, og hadde ikke hatt en sigmoidoskopi, koloskopi, eller barium klyster løpet av de tre årene før randomisering. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne. Studien ble godkjent av National Cancer Institute Institutional Review Board (protokoll nummer OH97-C-N041).
Sigmoidoscopies ble utført ved baseline og tilbys på slutten av det tredje året før desember 1998 og på slutten av det femte året begynner i oktober 1999. deltakere med positive skjermen testene ble henvist til sin lege for videre evaluering.
Innenfor screening arm PLCO, en nestet case-control studie utvalgte deltakere som fullførte baseline risikofaktor og kosttilskudd spørreskjemaer, samtykket til biospecimen bruk, hadde baseline serum og 6 måneder eller mer oppfølging, hadde ingen selvrapportert historie av kreft i utgangspunktet (med unntak av basalcellekarsinom), hadde ingen sjeldne kreftformer under oppfølging, og hadde ingen selvrapportert Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, familiær polypose, Gardner syndrom, eller kolorektale polypper. Av disse ble 255 primære hendelsen kolorektal kreft-tilfeller og 254 kontroller valgt for vår studie. Vi videre utelukket 2 tilfeller og 3 kontroller med 8 eller høyere manglende svar på kosten spørreskjemaet og en sak og en kontroll med ekstrem kaloriforbruk (≤1% eller ≥99%). Vår endelige analytisk prøve for PLCO besto av 252 tilfeller og 250 kontroller.
Data på selvrapportert alkoholkonsum ble innhentet fra baseline spørreskjemaet. Følgende kategorier ble valgt
a priori
basert på multipler av en enkelt alkoholholdig drikk, som ga rimelig antall pasienter i hver kategori, og som er lik de i mange tidligere studier av alkoholinntak og sykdom: ingen, 0-1 drink per dag, 1 til 3 drinker per dag, og 3 drinker per dag
Navy colonadenomceller Study
marinen colonadenomceller Study er en sak.. -kontroll studie av kolorektale adenomer som inkluderte pasienter fra generell kirurgi og Gastroenterology klinikker ved National Naval Medical Institute i Bethesda, Maryland mellom april 1994 og september 1996. Kvalifiserte deltakere i alderen 18-74 år, hadde ingen historie av kreft (unntatt non -melanoma hudkreft), og bodde innenfor 60 miles fra Washington DC Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle deltakerne. Studien ble godkjent av Institutional Review Boards ved National Cancer Institute og National Naval Medical Center (protokoll nummer OH93-NC-2004).
Studiet prøve for Sjøforsvaret colonadenomceller Study har blitt beskrevet i detalj andre steder [31]. Kort, 244 saker fra en koloskopi klinikk register og 231 kontroller som får rutine fleksibel sigmoidoscopic screening ga informert samtykke og ble enige om å delta. Vi ekskluderte 93 tilfeller for å ha en historie med tidligere adenomer, 2 tilfeller og 3 kontroller med usannsynlig kostholdsinformasjon, og 3 tilfeller rapportering familiær adenomatøs polypose. Av disse ble 129 saker og 129 kontroller med høyde og vekt data valgt for metabolsk profilering i en tidligere analyse [32]. Saker og kontroller ble ikke matchet på faste status, og foreløpige analyser antydet at fastende status hadde betydelige effekter på metabolittkonsentrasjoner. Derfor vi videre utelukket 6 tilfeller og 51 kontroller som fastende før deres blod uavgjort. Vi deretter ekskludert 3 tilfeller og en kontroll med manglende alkoholforbruksdata. Vår endelige analytisk prøve for Sjøforsvaret colonadenomceller Study besto av 120 tilfeller og 77 kontroller.
Data på selvrapportert alkoholkonsum ble oppnådd under i hjemmet personlige intervjuer ca 60 til 90 dager etter endoskopisk screening. Vi kategorisert alkohol inn i følgende kategorier: ingen, 0-1 drink per dag, 1 til 3 drinker per dag, og 3 drinker per dag. Ikke-drikkere som rapporterte stadig forbruker minst 12 alkoholholdige drikkevarer i året forble kategorisert som ikke-drikkere (
n
= 22).
Outcome vurdering
I PLCO, hendelses kreft ble konstatert fra dato for randomisering (studie Påmeldingsfrist) til 31. desember ble 2009 Sigmoidoscopies utført ved baseline og tilbys på slutten av det tredje året før desember 1998, og på slutten av det femte året begynner i oktober 1999. Deltakere med positive skjermen testene ble henvist til sin lege for videre evaluering. De 255 første primære hendelsen kolorektal kreft diagnostisert i minst 6 måneder etter baseline ble valgt som tilfeller, som var 254 forekomst tetthet samplede personer som var i live og kreft gratis på det tidspunkt saken ble diagnostisert og matchet av alder ved randomisering (5 års intervaller ), kjønn, rase, randomisering år, og sesongen av blod uavgjort.
i Sjøforsvaret colonadenomceller Study, kolorektal adenom tilfeller ble diagnostisert ved koloskopi eller rutine fleksibel sigmoidoskopi og ble histologisk bekreftet. Styrer, valgt fra pasienter uten kolorektal adenom ved sigmoidoskopi, ble frekvens matchet (1: 1). Etter alder (± 5 år) og kjønn i saker som ble vist i løpet av samme tidsperiode
metabolitt vurderingen
I PLCO, ble ikke-fastende blodprøver innsamlet ved baseline. I Sjøforsvaret colonadenomceller Study deltakerne gitt blodprøver ved oppfølgings klinikken besøk, og ble ikke pålagt å faste, men mange deltakere gjorde. Serum metabolitter ble undersøkt ved Metabolon Inc, slik som tidligere beskrevet [33,34]. Håndtering og metabolomikk analyse av blodprøver har også blitt beskrevet i detalj andre steder [26,27,32]. Prøvene ble kjørt i grupper på 30 og blindet for saksstatus. Saker og matchede kontroller ble plassert etter hverandre i batch. Prøvene ble analysert ved hjelp av ultra-high performance liquid-fase-kromatografi-massespektrometri og gasskromatografi-massespektrometri. Metabolitter ble identifisert ved sammenligning av massen spektraltopper til et referansebibliotek. De relative massespektrale peak intensiteter for hver metabolitt var batch normalisert (relativ toppintensitetsverdi delt på batch median), log-transformeres (naturlig logaritme), og sentrert (mean≈0, standard deviation≈1). Den minste observerte verdien ble regnet for målinger som ikke klarte å komme til deteksjonsgrensen og utdelingene ble sentrert. Analyse presisjon har tidligere blitt studert i detalj [26].
En tidligere serum metabolomics studie av PLCO testet sammenhenger mellom kosthold og metabolitter ved hjelp av delvis Pearson korrelasjoner justert for alder, kjønn, røykestatus (nåværende røykere vs. tidligere /aldri røykere), og det totale energiinntaket (kcal per dag) [27]. Etter Bonferroni korreksjon for multiple sammenligninger ble åtte metabolitter signifikant assosiert med det totale alkohol: Etylglukuronid; 4-androstene-3beta, 17beta-diol disulfat 1; 5-a-androstan-3beta, 17beta-diol-disulfat; 16-hydroxypalmitate; bilirubin (E, Z eller Z, E); cyclo (Leu-pro); dihomo-linoleat (20: 2N6); og palmitoleat (16: 1N7)., og disse ble brukt i vår studie
Statistisk analyse
Vi brukte multivariabel ubetinget logistisk regresjon for å beregne odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (CI ) for forholdet mellom selvrapportert alkohol og åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter og endetarmskreft (PLCO) og adenom (Navy colonadenomceller Study). Analysene ble utført separat i hver studie på grunn av forskjeller i studiedesign, studiepopulasjoner, og datainnsamlingsmetoder. Alle modellene ble justert for alder ved kost spørreskjema (PLCO) eller intervju (Navy colonadenomceller Study), kjønn og tobakksbruk (aldri tobakk bruker, tidligere tobakk bruker, gjeldende tobakk bruker). Tobakksbruk inkludert sigaretter, sigarer, og rør.
De åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter ble normalt ikke distribueres, delvis fordi verdier under deteksjonsgrensen ble tildelt minimum observerte verdien. Fem av de åtte metabolittene (4-androsten-3beta, 17beta-diol-disulfat 1, 5-a-androstan-3beta, 17beta-diol-disulfat; 16-hydroxypalmitate, dihomo-linoleat (20: 2N6), palmitoleat (16: 1N7) ) ble kategorisert basert på kvartil cutpoints blant kontrollene. De resterende tre metabolittene kunne ikke bli kategorisert nøyaktig med kvartiler på grunn av det store antallet beregnede verdier. Etylglukuronid ble kategorisert som en binær variabel (oppdaget, ikke oppdaget). Bilirubin (E, Z eller Z, E) ble kategorisert etter kvartil cutpoints i Sjøforsvaret colonadenomceller Study, men i PLCO ble kategorisert i følgende persentile grupper (≤27.5, 27,5 til 50,0, 50,0 til 75,0, 75.0
th persentil). Cyclo (Leu-pro) ble kategorisert ulikt i PLCO (≤51.4, 51,4 til 75,0, 75,0
th persentil) enn i Sjøforsvaret colonadenomceller Study (≤25.4, 25,4 til 50,0, 50,0 til 75,0, 75,0
th persentil)
Vi har også undersøkt bivariate sammenhenger mellom selvrapportert alkoholforbruk og de åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter tidligere funnet å være signifikant korrelert med det totale alkoholforbruket basert. på partielle Pearson korrelasjoner justert for alder, kjønn, røykestatus, og totalt energiinntak [27]. Å redegjøre for den ikke-normal fordeling av metabolittene, kategorisert vi metabolittene basert på omtrent kvartil cutpoints og deretter testes deres tilknytning til alkohol ved hjelp av Fishers eksakte tester. Derfor tester vi gjennomførte hadde lavere effekt enn analysen som ble identifisert våre metabolitter.
Fordi vi hadde åtte metabolitter identifisert av sin uavhengige sammenheng med selvrapportert alkoholholdige drikke forbruk, vi utforsket sin uavhengighet og gjennomført en datareduksjon for bruk som en sekundær eksponering i krets analysen. Vi brukte en matrise av Pearsons korrelasjonskoeffisienter for å vurdere sammenhengen mellom metabolittene og visuelt vurdere om en undergruppe av metabolitter kan brukes som erstatning. En prinsipal komponent analyse ved hjelp av VariMAX rotasjon ble anvendt som en metode for å redusere antall eksponerings variabler. Vi har beholdt komponenter basert på den eigenverdi-ene kriterium [35] og de som kumulativt forklart mer enn 70% av variansen i kovariansmatrisen av de åtte alkoholforbruk-relaterte metabolitter. Disse betydningsfulle komponenter ble deretter ekstrahert, skalert ved å dividere med halvparten av interkvartilt område, og passer sammen i en fullstendig modell, korrigert for alder, kjønn, og tobakk.
Alle analyser ble utført ved bruk av SAS Version 9.2 TS2M3 ( SAS Inc., Cary, North Carolina, USA)
Resultater
prøven var overveiende mannlige i begge PLCO (tilfeller:. 56,4%, kontroller: 55,6%) og Navy colonadenomceller Study (tilfeller: 75,8%, kontroller: 74,0%) (tab 1). Gjennomsnittsalderen var høyere i PLCO (tilfeller: 64,3 år, kontroller: 64,3 år) enn Sjøforsvaret colonadenomceller Study (tilfeller: 57,4 år, kontroller: 57,6 år). Andelen aldri tobakksbrukere var lik mellom PLCO (tilfeller: 38,0%, kontroller: 42,0%) og Navy colonadenomceller Study (tilfeller: 46,7%, kontroller: 42,9%), mens andelen som røyker, var høyere i PLCO ( tilfeller: 47,6%, kontroller: 49,2%) enn i Sjøforsvaret colonadenomceller Study (tilfeller: 10,0%, kontroller:. 9,1%)
Vi undersøkte bivariate sammenhenger mellom demografiske variabler og selvrapportert alkohol forbruket blant kontrollene (tabell 2). Alkoholforbruket var vanlig blant kontrollene (PLCO: 80,4%, Navy colonadenomceller Study: 80,5%) (tabell 2). Over de to studiene, en tilsvarende andel av kontroll drinkers konsumert 3 drinker per dag (PLCO: 10,8%, Navy colonadenomceller Study: 13,0%). Forbruker 3 drinker per dag var også mer vanlig hos menn enn hos kvinner (PLCO: 18,0% vs. 1,8%, Navy colonadenomceller Study: 15,8% vs. 5,0%). Blant kontroller, sammenlignet med ikke-drikkere en høyere andel av drikker alkohol noen gang var røykere (PLCO: 61,2% vs. 44,9%, Navy colonadenomceller Study: 61,3% vs. 40,0%).
neste undersøkt bivariate sammenhenger mellom selvrapportert alkoholforbruk og de åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter. I PLCO, bare fem av de åtte metabolitter ble signifikant positivt assosiert med selvrapportert alkoholkonsum: Etylglukuronid (
P
0,0010); 4-androstene-3beta, 17beta-diol disulfat 1 (
P
0,0010); 5-alpha-androstan-3beta, 17beta-diol disulfat (
P
0,0010); bilirubin (E, Z eller Z, E) (
P
= 0,0024); og cyclo (Leu-pro) (
P
= 0,045) (S1 tabell). For hver av disse fem metabolitter, ble en større andel av ikke-drikkere fordelt i laveste metabolitten quantile, mens en større andel av de som drakk 3 drinker per dag ble distribuert i høyeste metabolitten quantile. I Sjøforsvaret colonadenomceller Study, var det bare 77 kontroller, som begrenset makt. Ingen av de åtte metabolitter var signifikant assosiert med selvrapportert alkohol, men et lignende mønster til PLCO var tydelig for de følgende alkoholkonsumrelaterte metabolitter: 4-androstene-3beta, 17beta-diol disulfat 1 (
P
= 0,44); 5-alpha-androstan-3beta, 17beta-diol disulfat (
P
= 0,079); bilirubin (E, Z eller Z, E) (
P
= 0,65); og cyclo (Leu-pro) (
P
= 0,12). For disse fire metabolitter, ble en større andel av ikke-drikkere fordelt i laveste metabolitten quantile, mens en større andel av de som forbruker . 1 til 3 drinker per dag ble distribuert i høyeste metabolitten quantile
Fordi disse nye biomarkører er alle korrelert med selvrapportert alkoholholdige drikke forbruk, vurdert vi deres selvstendighet og til å gjennomføre en datareduksjon til uavhengige vektorer av eksponering. Vi har evaluert Pearsons korrelasjonskoeffisienter blant de åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter i en korrelasjonsmatrise (S2 tabell), med absolutte verdier spenner 0,028 til 0,88 i PLCO og 0,026 til 0,89 i marinen colonadenomceller Study. I både PLCO og Sjøforsvaret colonadenomceller Study, var det to forskjellige grupperinger av metabolitter med korrelasjon koeffisienter større enn 0,50: 1) 16-hydroxypalmitate; dihomo-linoleat (20: 2N6); palmitoleat (16: 1N7); og 2) 4-androsten-3beta, 17beta-diol-disulfat 1 og 5-a-androstan-3beta, 17beta-diol-disulfat. En etterfølgende prinsipal komponent analyse identifisert tre meningsfulle komponenter. I PLCO, disse komponentene kumulativt forklarte 74.2% av variansen i kovariansmatrisen av de åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter. Individuelt, komponenter 1, 2, 3 og forklart 38,3%, 23,2% og 12,7% av variansen, respektivt. Tilsvarende i Sjøforsvaret colonadenomceller Study komponentene kumulativt forklarte 75,9% av variansen, med komponenter 1, 2 og 3 henholdsvis forklarer 40,2%, 22,5% og 13,1% av variansen.
Neste, vi undersøkt assosiasjoner med våre sykdomspunktene. I fullt justert modeller, fant vi ingen sammenheng mellom selvrapportert typisk alkoholforbruk og endetarmskreft (
P
-trend = 0,25, tabell 3) eller kolorektal adenom (
P
-trend = 0,96 ; tabell 4). På samme måte, ingen av de åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter var signifikant assosiert med tykktarmskreft, og syv ble ikke signifikant assosiert med kolorektal adenom. Men en metabolitt, cyclo (Leu-pro), var signifikant assosiert med kolorektal adenom (
P
-trend = 0,047). Sammenlignet med relative metabolitter av cyclo (Leu-pro) blant deltakerne i den laveste quantile, de i de andre og tredje quantiles ble ikke signifikant assosiert med kolorektal adenom (OR
andre vs. første quantile = 1,11, 95 % KI: 0,51 til 2,44, ELLER
tredje vs. første quantile = 1,05, 95% KI: 0,47 til 2,38), mens toppintensitetene i høyeste quantile var signifikant omvendt assosiert med kolorektal adenom (OR
fjerde vs. første quantile = 0,30, 95% KI:. 0,12 til 0,78)
til slutt, vi testet for foreninger med sykdom utfall ved hjelp av ukorrelerte egenvektorer avledet fra datareduksjon analyse. I PLCO, ble ingen av komponentene i forbindelse med kolorektal kreft (S3 tabell). I Sjøforsvaret colonadenomceller Study, ble komponentene 1 og 2 ikke signifikant assosiert med kolorektal adenom. Men komponent 3, som var lastet tungt fra cyclo (Leu-pro), var signifikant assosiert med lavere risiko for kolorektal adenom (OR
Komponent 3 = 0,24, 95% KI: 0,06 til 0,94).
diskusjon
i vår undersøkelse av alkohol eksponering ved hjelp av nye serum biomarkører og risiko for tykktarmskreft eller tykktarms adenom, observerte vi lite bevis for foreninger. Våre null funn ved hjelp av disse nye serum biomarkører skiller seg fra flertallet av eksisterende bevis for selvrapportert alkoholholdige drikke bruk, men er i tråd med noen tidligere studier som også rapporterte ingen signifikant sammenheng mellom total selvrapportert alkoholkonsum og endetarmskreft [36- 38] eller kolorektal adenom [39-41].
Vi har funnet en nominelt signifikant invers sammenheng mellom høyere cyclo (Leu-pro) og lavere risiko for kolorektal adenom i Sjøforsvaret colonadenomceller Study. I PLCO, omtrent halvparten av kontrollpersonene hadde verdier under deteksjonsgrensen for denne metabolitten som begrenset vår evne til å teste for forskjeller mellom et spekter av eksponering, men de fagene i den høyeste kategorien var på ikke-signifikant redusert risiko for tykktarmskreft. Cyclo (Leu-pro), en syklisk dipeptid av leucine og prolin, er et biprodukt av alkoholholdig drikke gjæring [42], men åpenbar sammenheng med kolorektal adenom bør tolkes med varsomhet gitt den beskjedne størrelsen på studie og multiple sammenligninger i analysen.
videre, fordi disse nye biomarkører må ha en viss grad av korrelasjon, gitt at de ble valgt på grunnlag av deres uavhengige sammenheng med selvrapportert alkoholholdige drikke forbruk, fullførte vi en korrelasjonsanalyse og prinsipal komponent analyse. Denne analysen viste at det var tre uavhengige vektorer av informasjon blant de åtte metabolitter som kan representere forskjellige aspekter av alkoholholdige drikkevarer forbruk og metabolisme. Disse funnene kan danne grunnlag for det videre arbeidet for å bedre definere metabolske profiler forbundet med alkoholholdige drikkevarer forbruk. I foreningen analyse med disse vektorer, den ene nominelt signifikant sammenheng vi rapporterte for kolorektal adenom var også tydelig i vektoren mest vektet etter cyclo (Leu-pro), men datareduksjon ikke gir noen annen ytterligere innsikt i våre data.
undersøkelsen av alkoholkonsumrelaterte metabolitter brukt en innovativ tilnærming i å vurdere forholdet mellom alkoholforbruk og tykktarmskreft og adenom. Den eksisterende bevis er primært basert på selvrapportert alkoholkonsum og styrken av de rapporterte foreninger er beskjeden [43-46]. Biomarkører av alkoholbruk kan potensielt gi visse fordeler fremfor selvrapportering ved å unngå rapportering feil, redusere feilklassifisering, og omfatter individuelle forskjeller i interne dosering på grunn av individuelle forskjeller i stoffskiftet. For eksempel, i en tidligere studie i PLCO, ble tobakks metabolitter funnet å ha en sterkere assosiasjon med kolorektal kreft risiko enn egen rapportert tobakk eksponering [28].
I tillegg til anvendelse av nye biomarkører for alkohol eksponering har vår etterforskning andre styrker. Først ble studien i PLCO nestet i en stor prospektiv studie som ga 252 tilfeller av tykktarmskreft med baseline biomarkør data. For det andre, begge studiene inkludert detaljert informasjon om potensielle confounders. Vår studie har også tatt med noen begrensninger. Først, metabolomics plattformen som brukes for vår studie gitt bare relative peak intensitet, snarere enn metabolittkonsentrasjoner. For det andre halveringstid på åtte alkoholkonsumrelaterte metabolitter brukt i vår analyse er ukjent, og tidsrammen av alkohol eksponering de fanger er uklart. Vi mangler data om når alkohol ble sist konsumert før prøvetakingen, og vi er usikre på hvordan disse alkoholkonsumrelaterte metabolitter blir påvirket av livet drikking, atypiske drikkemønster, og overstadig drikking. Imidlertid er det videre arbeidet pågår for å undersøke effekten av kontrollerte alkohol inntak i damer, alkohol Study, som har blitt beskrevet tidligere [47]. Tredje, i PLCO, bare fem av de åtte metabolitter ble signifikant positivt assosiert med selvrapportert alkoholforbruk, og ingen var betydelig i marinen colonadenomceller Study. Fjerde, var det relativt få stordrikkere, så vi var ikke å evaluere foreninger ved høyere nivåer av alkoholholdige drikkevarer forbruk. Femte, kan alkohol ha ulike assosiasjoner med forskjellige subtyper av tykktarmskreft, men vi fikk ikke undersøke disse sammenhengene i denne studien.
I sammendraget, fant vi ingen klare bevis for en sammenheng mellom alkoholforbruk relaterte metabolitter og enten tykktarmskreft eller tykktarms adenom. Våre data bør ikke tolkes som en tilbakevisning av studier ved hjelp av selvrapporterte data fordi disse nye biomarkører representerer komplementære, ikke konkurrerer, metoder for å vurdere alkoholholdige drikkevarer forbruk. En potensiell invers sammenheng mellom cyclo (Leu-pro) og adenom som bare ble observert i høyeste metabolitten quantile bør vurderes i andre datasett.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 Table. Alkohol konsumrelaterte Metabolitter Blant kontroller av kategorier av alkoholforbruket i 250 amerikanske voksne (PLCO) og 77 amerikanske voksne (Navy colonadenomceller Study) product: * Kan ikke summerer til totalt på grunn av manglende verdier
doi:.. 10,1371 /journal.pone.0150962.s001 product: (docx)
S2 Table. Pearsons korrelasjonsmatrise for alkoholforbruk-Related metabolitter i 502 amerikanske voksne (PLCO) og 197 amerikanske voksne (Navy colonadenomceller Study)
doi:. 10,1371 /journal.pone.0150962.s002 plakater (docx)
S3 Table. Justert odds ratio og 95% konfidensintervall for sammenhengen mellom hovedkomponentene hentet fra Principal Component Analysis og passer i en logistisk regresjonsmodell for tykktarmskreft i 502 amerikanske voksne (PLCO) og tykktarms adenom i 197 amerikanske voksne (Navy colonadenomceller Study).
Forkortelser: CI, konfidensintervall; OR, Odds Ratio.
