Abstract
Bakgrunn og Objective
spiserørskreft er en av de vanligste og farligste kreftformer over hele verden. Vår tidligere populasjonsbasert studie rapportert høy forekomst av spiserørskreft i Chaoshan, Guangdong-provinsen i Kina. Forfedre av den Chaoshan befolkningen migrert fra Taihangfjellene regionen nord-sentrale Kina, som er en annen høy forekomst område for kreft i spiserøret. Hensikten med denne studien var å innhente bevis for arvelig følsomhet for spiserørskreft i Chaoshan befolkningen, med henvisning til Taihangfjellene befolkningen, med det endelige målet om molekylær identifisering av sykdomsgener.
Metoder
Vi har utført familiær sammenheng, commingling, og kompleks segregering analyser av 224 familier fra Chaoshan befolkningen og 403 familier fra Taihang befolkningen bruker FPMM program av SAGE versjon 5.3.0. En annen analyse fokusert på bestemte familier har et stort antall berørte enkeltpersoner eller tidlig debut av sykdommen.
Resultater
For befolkningen generelt, ble moderat SiB-sib korrelasjon lagt merke til for esophageal kreft. I tillegg bror-bror korrelasjonen var enda høyere. Sammenblanding analyser indikerte at en tre-komponent fordeling modell beste regnskap for variasjon i debutalder for spiserørskreft, og at en multifaktoriell modell gir best passer til de generelle befolkningsdata. En autosomal dominant modus og en dominant eller recessiv stort gen med polygenic arv ble funnet å være de beste modellene av arvelig følsomhet overfor spiserørskreft i enkelte store familier.
Konklusjoner
De nåværende resultatene gir bevis for arvelig mottakelighet for spiserørskreft i visse høyrisikogrupper i Kina, og støtte arbeidet med å identifisere de resistensgener
Citation. Guohong Z, Min S, DuenMei W, Songnian H, Min L, Jinsong L, et al. (2010) Genetisk heterogenitet av spiserørskreft i Internett-Insidensrater Områder i Sør- og Nord-Kina. PLoS ONE 5 (3): e9668. doi: 10,1371 /journal.pone.0009668
Redaktør: Irene Oi Lin Ng, The University of Hong Kong, Hong Kong
mottatt: 1 juli 2008; Godkjent: 12 februar 2010; Publisert: 15 mars 2010
Copyright: © 2010 Guohong et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble finansiert med tilskudd No. 30210103904 fra Science Foundation of China Natural og nr A1080203 fra Natural Science Foundation i Guangdong-provinsen i Kina nøkkelen. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
forekomsten av kreft i spiserøret varierer med mer enn 300 ganger over hele verden, med de høyeste tallene registrert i visse områder av Kina og sentral-Asia. [1], [2], [3] for de fleste kinesiske populasjoner, det store flertallet av øsofagus kreft er plateepitelkreft karsinomer. [1], [4], [5] i nord-sentrale Kina, høy forekomst områdene er hovedsakelig lokalisert langs den nordlige grensen av tre provinser-Hebei, Henan, og Shanxi -abutting den sørlige flanken av Taihang Fjell. Dødeligheten kan være så høyt som 1100/100 000, som forekommer i Linxian, Henan-provinsen, og i Yangcheng, Shanxi-provinsen. [6], [7], [8] I løpet av de siste to tiårene, Wu og hans kolleger [9 ] har søkt epidemiologisk bevis for genetisk mottakelighet i utviklingen av kreft i spiserøret samt effektive måter screening for personer som er svært utsatt for sykdommen. Familiær aggregering av spiserørskreft ble funnet i denne high-forekomsten området. [10] Videre resultatene av segregering studier av Wu et al. [7], [11] på 221 høyrisikokjernefamilier fra Linxian, alle med avkom ≥ 40 år gamle, og 225 høyrisikofamilier samlet inn fra Yangquan by foreslo en autosomal recessiv arve av spiserørskreft i disse to høyrisiko steder.
i Sør-Kina, i Chaoshan Littoral region to-tusen kilometer fra Taihang Fjell, eksisterer det en annen høy forekomst område for spiserørskreft, særlig Nanao Island. [4] i henhold til vår forrige undersøkelse, aldersstandardisert forekomst av spiserørskreft hos menn og kvinner var 72-150 /100 000 og 26-64 /100 000, henholdsvis 1995-2004 i Nanao Island. Spiserørskreft og hjerte kreft var de mest utbredte kreftformer, bestående av 52% av den totale ondartede kreft tilfeller, og med spiserørskreft viser en oppadgående trend. [12]
Til tross for den geografiske avstanden, kan det være en felles etiologi for spiserørskreft i disse to områdene? Historiske rekorder, støttet av nyere genetiske data i form av polymorfismer i både Y-kromosomet og mtDNA indikerer at forfedrene til Chaoshan mennesker utvandret fra Taihangfjellene regionen. Analyse av mtDNA haplogruppene viste at en felles mors genetisk bakgrunn er knyttet til høyrisikogrupper i de to områdene. [13]
Epidemiologiske studier har vist at visse miljømessige risikofaktorer er også assosiert med kreft i spiserøret i Chaoshan området, inkludert gjæret fiskesaus, kostvaner, alkoholforbruk, tobakksrøyking, og drikking av Kongfu te. [ ,,,0],6], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22] Ikke desto mindre, familial gruppering av kreft i spiserøret er blitt dokumentert i Chaoshan høy forekomst befolkningen, noe som gir en viktig ledetråd til genetisk etiologi. [23] Videre indikerer eksistensen av to høyrisiko-Chaoshan og Taihang-in to tydeligvis ulike miljøer, men som er relatert gjennom felles forfedre, som genetisk disposisjon kan spille en viktig rolle i risikoen for å utvikle kreft i spiserøret. Derfor er det viktig å undersøke om genetiske faktorer er faktisk involvert i etiologien av spiserørskreft i Chaoshan høy forekomst området.
Formålet med denne studien var å skaffe bevis for en bestemt modell av arvelig følsomhet til spiserørskreft i Chaoshan og Taihangfjellene høyrisikogrupper som ville støtte videre studier for å lokalisere resistensgener i familiær kreft i spiserøret. Totalt 224 populasjonsbaserte stamtavler fra Chaoshan området og 403 sykehusbaserte stamtavler fra Taihangfjellene området ble samlet inn og undersøkt for familiær sammenheng, commingling, og kompleks segregering bruker programmet Statistisk analyse for genetisk epidemiologi (SAGE).
Materialer og metoder
Studie fag og datainnsamling
temaer fra to populasjoner ble studert: befolkningsbaserte fagene Chaoshan i det sørlige Kina, og sykehusbaserte emner av Taihangfjellene region i Nord-Kina. Den Chaoshan området, med en befolkning på rundt 10 millioner kroner, er et kystområde i den østlige delen av Guangdong-provinsen. Dens store byer er Shantou, Chaozhou, og Jieyang. Direkte øst er Fujian-provinsen og i sør er Sør-Kinahavet. Chaoshan innbyggere utgjør en relativt isolert befolkning og har beholdt den gamle kinesiske språket (Chaoshan dialekt) og tradisjonelle skikker. Nanao Island, med en befolkning på ca 70 000, er et fylke knyttet til Shantou, overfor Taiwan. Innbyggerne i Nanao Island er deltakere i en langtidsstudie av spiserørskreft, og et kreftregister for Nanao Island har vært i drift i samarbeid med Avdeling for patologi, Shantou University Medical College og Helse Bureau of Nanao Island siden 1995. systemet er en stor populasjonsbasert nettverk som dekker landsbyklinikker samt byens og fylkets sykehus. Innspilt informasjon omfatter demografi pasient og innfødte, debutalder, røntgen og patologisk bekreftelse av diagnose og stadium av sykdommen for hvert tilfelle av spiserørs og hjerte kreft. Guidet av postene og etter å ha innhentet informert samtykke, intervjuet vi alle nye fag i sine hjem ledsaget av ansatte i Helsetilsynet i Nanao Island. En strukturert spørreskjema ble administrert til pasienter, som ble bedt om å gi muntlige svar. Vi registrerte informasjonen, inkludert livsstilsvaner (for eksempel tobakk røyking og alkohol drikking) og kosthold, samt familiehistorie med fire etterfølgende generasjoner. Når en proband var usikker på et svar, vi intervjuet flere familiemedlemmer eller eldre naboer for å sikre nøyaktigheten av informasjonen. Fordi vanskeligheten med å svelge er en viktig klinisk symptom, ble det brukt i diagnostisering av sykdommen; før 1980, da dårlige medisinske tilstander seiret, de eldre spiserørskreftpasienter som ble diagnostisert ved landsbyen leger eller mistenkt for å ha dødd av EF hadde blitt konstatert ved denne metoden. Fra denne populasjonen, ble totalt 224 spiserørskreft og hjertekreftstamtavler meldt fra registerdata samlet inn i 2003 – 2005.
Taihangfjellene Området har den høyeste forekomsten av kreft i spiserøret i det nordlige Kina. For denne regionen valgte vi en tverrsnittsundersøkelse av en sykehusbasert befolkning. Vi har undersøkt de medisinske registreringer av alle pasienter med spiserørskreft som ble presentert på fire sykehus-Linzhou (Linxian) Tumor Hospital, Linzhou People Hospital, Anyang Centre Hospital, og Anyang Tumor Hospital-løpet juni til august 2005. Etter å ha mottatt samtykke fra pasientene og sine leger, vi intervjuet pasientene. Familier ble konstatert gjennom enkelt probands, med den nyeste berørte familiemedlem blir valgt som proband. Familiær forekomst av kreft i spiserøret ble undersøkt i ansikt-til-ansikt intervjuer. Dato på diagnosen ble registrert for proband og for alle berørte slektninger. Totalt 7379 personer i 403 familier konstatert gjennom probands ble inkludert i studien
For å utforske heterogenitet debutalder vi benyttet følgende kriterier for utvalg av store stamtavler:. Øsofagus kreftpasienter i tre påfølgende generasjoner, og debutalder gradvis redusert fra generasjon til generasjon. Til slutt fikk vi to tidlig debut av familier fra 224 stamtavler i Chaoshan, og fire tidlig debut av familier og ett utvidet stamtavle (seks generasjoner dyp) med 32 av 293 personer berørt med spiserørskreft i Taihang Fjell.
Informert-samtykke dokumenter ble signert av hver deltaker før du går inn i prosjektet. Denne studien ble godkjent av etisk komité av Shantou Universitetet
familiær sammenheng og statistisk analyse
Familiær korrelasjonsanalyse ble utført ved hjelp FCOR.; versjon 5.3.0 av S.A.G.E. FCOR ble brukt til å beregne korrelasjoner i egenskap verdier mellom par av slektninger. Her ble kreft status spiserørs fast som en egenskap; pair korrelasjoner ble estimert og konsentrert om følgende relative typer: foreldre og avkom, søsken, avuncular og søskenbarn. I tillegg ble Chi-kvadrat statistikk og P-verdier beregnet for å teste homogeniteten av korrelasjonen blant undertypene innen hver hovedtype.
sammenblanding analyse
kovarians strukturen ble analysert ved hjelp av Sammenblanding segregering program, versjon 5.3.0 av SAGE. i innstillingsparametere, en-, to- og tre-komponent fordelinger ble beregnet separat. For hver distribusjon, ble ingen overføring spesifisert. De andre parametere for hver komponent middelverdien ble beregnet ved den maksimale sannsynlighetsmetode, hvor alle numeriske metoder starter fra et gitt sett med innledende verdier av ukjente parametre, og deretter begynne traversering sannsynligheten overflaten til en grense er oppfylt, har en lokal maksimums er funnet, eller numeriske problemer oppstår.
Complex segregering analyse
Vi gjennomførte en kompleks segregering analyse på familiene til å modellere genetisk mottakelighet for og debutalder for kreft i spiserøret ved hjelp av klassen endelig polygenic blandet modell (FPMM), som er det eneste alternativet tilgjengelig for binære trekk med variabel debutalder under ett Linux 3.0 operativsystem, versjon 5.3.0 av SAGE
Denne modellen fører til en sannsynlighet som kan være beregnes ved hjelp av effektive algoritmer utviklet for oligogenic modeller. Profilene for FPMM var nærmest profilene for den vanlige blandings modellen med nøyaktige beregninger. [24], [25], [26] Den grunnleggende teori for komplekset segregering analyse er det en undergruppe av individer i populasjonen er antatt å være utsatt til spiserørskreft, og derfor har en alder av utbruddet av kreft i spiserøret, noe som gir de lever lenge nok, mens fordelingen av debutalder kan avhenge av de mulige segregerende gener. Hvis det finnes mendelsk overføring, antas den å være gjennom en enkelt autosomal locus med to alleler, A og B, A er hypotesen sykdom allelet. Hyppigheten av allel A og B er betegnet q
A og (1- q
A), henholdsvis. Segregering av en mulig større locus er tillatt for ved å la en eller flere parametere er avhengige av en ubemerket (latent) kvalitativ faktor u = AA, AB eller BB. Vi kaller u en persons type. I denne sammenheng er typen best definert i form av forventet fordeling av et individs avkom. Dermed bruker vi begrepet typen til å gi rom for mange typer diskrete overføring, enten mendelsk eller ikke. Fordelingen av typene i befolkningen er antatt å være i Hardy-Weinberg likevekt. Individer av hver type antas å overføre allel A til deres avkom med overføringssannsynligheter τ
AA, τ
AB, og τ
BB, henholdsvis. . Letting β være en baseline parameter og a alders koeffisienten
I denne studien, alder, kreft status spiserørs, og sex ble tatt med for å forbedre modellen montering; kreft status ble ansett for å være primære binære, dvs. 0 for ingen kreft i spiserøret, og en for kreft, og kjønn-kode ble montert som en kovariat til en primær egenskap, dvs. 0 til hann og en hunn for. Under FPMM av segregering analyse, fire store mendelsk genet modeller (dominant, recessiv, codominant, synkende), polygenetisk modeller (rent polygenetisk, major genet og polygenetisk) og tre ikke-genetiske modeller (ingen store typen, rent miljø, og de fleste) er implementert på dataene for å estimere hvilken modell som er mest konsistent med de observerte data. Det ni hypotese modeller er følgende:
mendelsk modeller: mendelsk overføring av en større gen antas i denne modellen (τ
AA = 1, τ
AB = 0,5, τ
BB = 0). I
dominerende
modell, genotype AA tilsvarer genotype AB, som reflekteres av utgangsverdier beta
AA = β
AB. I
recessive
modell, er genotype BB det samme som genotype AB, som reflekteres av utgangsverdier beta
BB = β
AB. I
codominant
modell, er genotype AB middels til genotyper AA og BB, som reflekteres av utgangsverdier β
AB = 1/2 (β
AA + β
BB). I
synkende
modell, genotype β
AA≥β
AB≥β
BB
Nongenetic modeller. Miljø modellen er også passe som inkluderer en stor type virkning som ikke overføres fra foreldre til avkom: A nontransmitted miljøpåvirkning modellen, der hver av overføringssannsynligheter blir tatt for å være lik frekvensen av allel A, dvs. τAA = τAB = τBB = qA. I den andre miljø modell, som gjør det mulig for eventuell heterogenitet av eksponeringsnivåer mellom generasjoner, blir overføringssannsynligheter tatt for å være like, dvs. τAA = τAB = τBB; Ingen stor type modell, ingen overføring og ingen store gen og miljø-type effekter; Generelt (multifaktoriell) modell, en komplett modell med vilkårlige overføringssannsynligheter, hvor alle parametre var ubegrenset og lov til å passe dataene
polygenetisk eller større genet og polygenetisk modeller. Alternativet i debutalder eller mottakelighet har en polygenic komponent spesifisert under FPMM blokken. I programmet type frekvenser, utgangsverdier (P), og overføringssannsynligheter ble beregnet. Modellen med lavest Akaike informasjons kriterier (AIC) verdi ble ansett for å være den beste modellen, som støttes av likelihood ratio tester.
For å utforske for konstatering skjevhet og en enkel eller en multi konstatering, modellen -fri sannsynligheten for hver stamtavle ble betinget av proband ved debutalder og estimert. Den commingling segregering analyse programmet kan brukes til å passe blandinger av to eller tre normalfordelinger, samtidig påføre en kraft transformasjon til data og også noe som åpner for både konstater og rest familiære sammenhenger. [27]
For å sammenligne med resultatene fra den tidligere undersøkelsen under en klasse D-modell, genererte vi følgende kovariater som representerer gjenværende familiære effekter som beskrevet av Carter et al. [11] i korthet er disse F1 (berørt far effekt), M1 (påvirket mor effekt), S1 ( antall berørte eldre søsken); F1, M1, og S1 ble kodet 1 hvis far, mor eller søsken ble berørt, henholdsvis, og 0 hvis upåvirket eller mangler.
Resultater
I Chaoshan, fra 7224 personer i 224 stamtavler, 374 (5,18%) (inkludert probands) hadde kreft i spiserøret (tabell 1). I Taihang, fra 7379 personer i 402 stamtavler, 738 (10,0%) hadde kreft i spiserøret. Stamtavlene i Chaoshan, basert på befolkningsdata, tendens til å være stor og sann ( 3 generasjoner), mens de fastslås fra sykehusbaserte data i Taihang inkludert mange kjernefamilier med to eller tre generasjoner bare. Disse forskjellene i stamtavle struktur kan forklare den tilsynelatende todelt forskjell i frekvensen av kreft i spiserøret mellom de to studiegrupper.
Beskrivende karakteristikker av stamtavlene er presentert i tabell 1. Flere menn enn kvinner ble berørt i begge populasjoner. Andelen av stamtavler med flere (≥2) påvirket medlemmer var lik mellom de to populasjoner (40,18% i Chaoshan, 43,42% i Taihang,
P
0,05). Gjennomsnittsalderen for debut (ved diagnose) av kreft i spiserøret i Taihang (61.65 år) var noe høyere enn i Chaoshan (60.75 år,
P
0,05).
Familiære korrelasjoner
Familiær korrelasjonsanalyse ble utført ved hjelp FCOR (SAGE versjon 5.3) for å estimere sammenhenger i egenskap verdier mellom par av slektninger som beskrevet i Materialer og metoder. Vi fant at alle korrelasjonskoeffisient verdier for de Chaoshan populasjons relative parene var lik dem for den Taihang populasjonen (tabell 2). Samlet sett høyere søsken-søsken enn foreldre-avkom korrelasjoner ble funnet, tyder familiær opphopning av genene, med hver generasjon som eventuelt har et annet miljø. Utvalget av søsken korrelasjoner var 0,079 til 0,149 i Chaoshan og 0,102 til 0,171 i Taihang, med bror-bror korrelasjonskoeffisient være relativt høy sammenlignet med de andre sib-sib sammenhenger. Disse resultatene indikerer involvering av genetiske påvirkninger i forbindelse med utvikling av kreft i spiserøret i den generelle befolkningen.
For store familier, alle korrelasjonskoeffisient verdiene var høyere enn for befolkningen generelt. De høyeste korrelasjonskoeffisientene var for bror-bror (0,488) og søster-søster (0.416) par, noe som indikerer en sterk genetisk effekt på følsomheten for spiserørskreft i de store familiene til både Chanshan og Taihang områder (tabell 2).
commingling analyse
commingling analyse ble utført ved hjelp av sammenblanding segregering program av SAGE (Versjon 5.3.0) for å vurdere om fordelingen av den midlere alder ved begynnelsen av kreft i spiserøret i familiene kan bli bedre forklart som en blanding av to eller flere fordelinger i stedet for en enkelt fordeling, og for å bestemme antall midler for å passe i segregering analyse (se nedenfor). Resultatene av commingling analyse er presentert i fig. 1.
Panel A: den generelle befolkningen av Chaoshan, Panel B: den generelle befolkningen av Taihang. Histogrammene viser at det er en blanding av fordelinger i de to populasjonene
En blanding av to fordelinger passer betydelig bedre enn en enkelt distribusjon (Chaoshan. Χ
2 = 30,09,
P
0.001, Taihang: χ
2 = 48,15,
P
0,001). En blanding av tre distribusjoner med tre vilkårlige midler har den største sannsynligheten for og passer dataene litt bedre enn de to-distribusjonsmodell i Chaoshan (generell befolkning χ
2 = 4,1,
P
= 0,04288) og åpenbart bedre i Taihang (χ
2 = 19,54,
P
0,001). Således er sammenblanding fordelinger av to populasjoner bedre forklares ved en blandet fordeling enn en eneste og er kompatible med en mulig stor gen virkning (fig. 1).
Segregering analyse
Segregering i den generelle befolkningen.
for å finne en mulig arve vi montert ni modeller, inkludert fire mendelsk modeller, en polygenic modell, en polygenic pluss mendelsk modell, en miljømodell, ingen store typen, og en full modell med vilkårlige overføringssannsynligheter (de fleste) som beskrevet i Materialer og metoder. De estimerte parameterne og de tilsvarende modeller som benyttes for kompleks segregering analyser av kreft i spiserøret i begge populasjoner generelt var de samme, og resultatene er vist i tabellene 3 og 4. For begge populasjoner, all
P
-verdier var mindre enn 0,05, og AIC verdier var lavest i de generelle modeller (3870,98 i Chaoshan og 7562,54 i Taihangfjellene). Eksklusiv generelle modellen, fant vi at codominant modellen (4036,51) i Chaoshan befolkningen og den rene polygenetisk modellen (7896,56) i Taihang befolkningen hadde lavest AIC verdier. Resultatene fra både generelle populasjoner støtte multifaktoriell modell som den beste modellen.
Segregering i store og utvidede stamtavler.
I de store stamtavler fra begge områder, mendelsk overførings modeller hadde lavest AIC score; Chi-kvadrat og tilsvarende
P
-verdier er presentert i tabellene 5 og 6. Disse resultatene tyder på at et stort gen modell ligger til grunn for etiologi av spiserørskreft i disse familiene. For de to store stamtavle Chaoshan, modellene med de minste AIC verdier var: recessiv, dominant, og dominerende med en polygenic arve (tabell 5). For de fire store stamtavlene av Taihang, recessive med en polygenic modus ga den minste AIC verdi og regnes som den best tilpassede modell for de store familier (tabell 6). I den utvidede stamtavler fra Taihangfjellene, de mendelsk dominerende modellene (tabell 7).
Diskusjoner
En multifaktoriell arve er den beste modellen for mottakelighet til spiserørskreft i de to generelle populasjoner
resultatene fra FCOR analyse bekreftet at spiserørskreft er moderat korrelert blant familiemedlemmer, og støtte opp om en genetisk komponent for spiserørskreft følsomhet i de to generelle populasjoner. Den moderate søster-søster korrelasjon funnet i denne studien tyder på at avkommet hadde innflytelsesrike effekter fra sine foreldre. Våre resultater er konsistente med tidligere studier som viser familiær sammenheng og aggregering av spiserørskreft hos familier i de to populasjonene. [10], [23]
Det mest tilfredsstillende modell fra commingling analyse for de to generelle populasjoner består av en blanding av tre fordelinger, noe som indikerer at mer enn en komponent som er nødvendig for å forklare fordelingen av kreft i spiserøret. Våre resultater er konsistente med de av forrige familiær sammenheng og commingling studier, som indikerte at en genetisk risikofaktor (e) kan være svært viktig i høy forekomst områder av Kina. [9] Oppdagelsen av flere distribusjoner er kompatibel med et stort gen hypotese; Imidlertid kan sammenblanding også oppstå ved andre årsaker. Dermed ble segregering analyse brukes til å avgjøre om disse store effekter segregert i familier ifølge mendelsk forventninger.
Utvikling av avanserte metoder for segregering analyse og studere ytterligere prøver fra andre områder med høy risiko kan være til hjelp i bedre forståelse etiologien av kreft i spiserøret. [7] i Taihangfjellene området, ble en tidligere segregering analyse utført ved hjelp av REGTL program under en klasse D regressiv modell, og en autosomal recessiv større gen ble foreslått [7]. Men inntil nå, hadde ikke utført en tilsvarende formell segregering analyse på Chaoshan befolkningen. I denne studien, utførte vi en kompleks segregering analyse bruker SEGREG programmet under FPMM modell. Nylige forbedringer i SEGREG gi den betydelige fordeler over programmer REGC, Regd, og REGTL av forrige S.A.G.E. versjoner; og FPMM, som er det eneste alternativet tilgjengelig for binære trekk med variabel debutalder, er mer effektiv enn klasse A regressiv modell for dataene for esophageal sykdom som hoved trekk og debutalder som en sensurert egenskap. [28]
Når vi modellert debutalder, ble alle mendelsk modeller, den rene polygene modellen, og den rene miljømodellen blir forkastet, mens den generelle modellen ble godtatt på befolkningsnivå i de to høy forekomst områder . Selv om vi ikke finne bevis som støtter involvering av et stort gen i forbindelse med utvikling av kreft i spiserøret i en av bestandene våre resultater av multifaktoriell arv tyder på at en rekke polygenes og miljøfaktorer bidrar til sykdommen. Videre i den generelle befolkningen, miljø modellen hadde lavest AIC verdien ved siden av den generelle modellen, noe som tyder på det er en viktig rolle for miljøfaktorer i utviklingen av kreft i spiserøret.
Våre resultater er konsistente med og støtte uttalelse fra Garavello et al. [7], [29], som en familiehistorie med kreft i kombinasjon med røyking og drikking øker risikoen for kreft i spiserøret. Andre genetiske modeller må vurderes, inkludert et samspill av mottakelighet gener og miljørisikofaktorer på samfunnsnivå.
Segregering analyse er vanligvis følsom for konstatering bias, og falske forutsetninger om konstatering kan oppheve estimater innhentet gjennom segregering analyse. En konstatering korreksjon ble påført ved condition sannsynligheten på probands i Taihang befolkningen.
En viktig mendelsk komponent overfører mottakelighet for spiserørskreft i store familier
Etter å ha analysert de to generelle populasjoner, vår andre tilnærming var å fokusere på familier som har en historie med spiserørskreft, inkludert familier med store antall berørte enkeltpersoner eller tidlig debutalder. Fra Taihang vi vurdert en slekt av 293 personer med 32 berørte medlemmer samt fire andre store stamtavler; fra Chaoshan vi studerte to store stamtavler som gjennomsnittlig debutalder var 49.25 år.
familiær sammenheng og commingling analyser viste at mer enn én komponent er nødvendig for å forklare distribusjoner, med støtte for en genetisk komponent. Spesielt høy sib-sib korrelasjoner (r = 0.2610 og 0.2982) som finnes i store familier indikerer en viktig rolle for foreldre faktorer i å påvirke avkom «egenskaper.
Etter kompleks segregering analyse av en stor stamtavle fra Taihang og to store stamtavler fra Chaoshan, både rene miljømessige og rene polygene modeller ble avvist; autosomal dominant og dominant med polygene modellene var de best-fit mønstre. For de andre fire stamtavlene av Taihang, en recessiv med polygenic modellen var den beste modellen.
Resultatene støtter eksistensen av en større mottakelighet locus med Mendels arvelover i noen store familier.
Genetisk heterogenitet av spiserørskreft i de to høy forekomst områder
i en studie av Wu et al, [7] for å utforske heterogenitet i debutalder for spiserørskreft, forfatterne skilt familier inn i to grupper, en med probands hvis debutalder var 60 år og den andre med probands som debutalder var 60 år; De fant ingen tegn på betydelig heterogenitet mellom disse to undergrupper. Identifikasjon av undergrupper av familier med ulike sannsynlige genetiske etiologi for oesophogeal kreft er tatt som tegn på genetisk heterogenitet. I denne studien ble ikke bare en alder av fagene, men også de berørte antall individer, generasjoner med de berørte enkeltpersoner, og alder varians hensyntatt i chosing de undergrupper for analyse. Våre data indikerer en ikke-mendelsk arve i befolkningen generelt og en tilsynelatende dominant arve i enkelte store familier. Disse funnene tyder på at kreft i spiserøret har betydelig genetisk heterogenitet, spesielt flere faktorer arv i den generelle befolkningen og autosomal dominant arv i enkelte undergrupper av befolkningen. Videre resultater fra tidligere studier antydet involvering av et stort recessivt gen i spiserørskreft i Yangquan, Shanxi-provinsen og Linxian, Henan-provinsen. [7], [11] Det er også bevis for en familiær kreft i spiserøret mottakelighet genet region på kromosom 13q. [30], [31], [32], [33] Videre svulster fra pasienter med positiv familiehistorie utstillings hyppigere tap av heterozygositet (LOH) for dette kromosomet enn gjør de fra pasienter uten en familiehistorie. [34]
Som for andre kreftformer, en dominant arvegangen for oesoaphageal kreft tydelig i noen veldig store familier antyder involvering av vanlige mottakelighet gener. I andre familiære tilfeller av kreft i spiserøret og i sporadiske tilfeller, kan en polygenic /multifaktoriell etiologi bli postulert gjennom deling av alleler i mange loci, som hver bidrar til en liten økning i kreftrisiko. [35] For eksempel, bare en undergruppe av familiær brystkreft kreft er klart arvelig, på grunn i første rekke til mutasjoner i et enkelt gen. Informasjon om genetisk heterogenitet i spiserørskreft er viktig å være i stand til å identifisere de ulike undergruppene og til slutt avsløre sykdommen loci.
Videre studier av koplingsgruppe og mottakelighet genet plassering
Kombinert molekylær genetisk analyse og genetisk epidemiologi kan avsløre den underliggende grunnlag av genetisk predisposisjon for kreft i spiserøret.
