Abstract
Genome-wide association studier har identifisert en mottakelighet variasjon
MUC1
rs4072037 for magekreft i kinesiske befolkningen. Påfølgende case-control studier har rapportert denne foreningen i andre populasjoner. Men resultatene er fortsatt kontroversielt og tvetydig. Målet med denne studien er å gi en nøyaktig kvantifisering for sammenhengen mellom
MUC1
rs4072037 variasjon og risiko for kreft. Vi utførte samlet analyse av 10 case-control designede studier inkludert 4,220 tilfeller og 6,384 kontroller. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble beregnet for å vurdere styrken av foreningen i generelle studier og i subgruppe analyse stratifisert etter etnisitet og krefttyper. Alle statistiske analyser ble utført av Manager 5.0 og Stata 12.0 programvare. Samlet er
MUC1
rs4072037 polymorfisme var assosiert med risiko for kreft i alle genetiske modeller (G vs A: OR = 0,71, 95% KI: 0,63 til 0,80,
p
0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% KI: 0,55 til 0,67,
p
0,01; GG vs AA: OR = 0,58, 95% KI: 0,47 til 0,71,
p
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% KI: 0,55 til 0,60,
p
0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% KI: 0,58 til 0,85
p
0,01). Videre subgruppeanalyse basert på etnisitet foreslo
MUC1
rs4072037 polymorfisme hadde et subtilt redusert kreftrisiko blant asiatiske befolkningen, og stratifisert analyse av krefttyper viste betydelig redusert risiko for magekreft i alle genetiske modeller. I konklusjonen,
MUC1
rs4072037 polymorfi kan brukes som potensiell biomarkør for kreft mottakelighet spesielt for magekreft og for asiatiske befolkningen
Citation. Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X, Zhao X (2014) Effekten av
MUC1
rs4072037 Funksjonell Polymorphism kreft Følsomhet: Bevis fra publiserte studier. PLoS ONE 9 (4): e95651. doi: 10,1371 /journal.pone.0095651
Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA
mottatt: 26. desember 2013, Godkjent: 10 mars 2014; Publisert: 22 april 2014
Copyright: © 2014 Duan et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne forskningen ble støttet av Folkerepublikken Natural Science Foundation of China China National (No.81202278). Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Kreft er den ledende dødsårsaken i økonomisk utviklede land og andre ledende dødsårsaken i utviklingsland. Den globale byrden av kreft fortsetter å øke i stor grad på grunn av aldring og vekst av verdens befolkning sammen med en økende adopsjon av kreftfremkallende atferd [1]. Basert på estimater GLOBOCAN 2008, er om lag 12,7 millioner krefttilfeller og 7,6 millioner kreftdødsfall anslått å ha skjedd i 2008 [2]. Kreft oppstår på grunn av det komplekse samspillet mellom genetiske og miljømessige risikofaktorer, har genetisk predisposisjon vært ansett for å være en kombinert innflytelse faktor [3], er arven fra de fleste kreftformer polygenic [4].
I tidligere tiår, ble et stort antall assosiasjonsstudier utført i forskjellige krefttyper, men bare noen overbevisende lav penetrans mottakelige loci har blitt identifisert til nå [5]. Nylig Genome-wide assosiasjonsstudier (GWAS) spiller viktige roller i identifisering av potensielle kandidater for enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs). I 2010 Abnet et al. [6] gjennomførte en GWAS på mage Cardia adenokarsinom (GCA) og identifisert en statistisk signifikant SNP av rs4072037 i mucin1 (
MUC1
) genet, som ligger på 1q22 er et synonymt SNP i andre exon av
MUC1
, peker intrikate rollen
MUC1
i malignitet.
MUC1
genet koder for celleoverflaten glykoprotein med en kompleks cytoplasmaområde antas å være involvert i signaltransduksjon [7], som er forbundet med svekking av intracellulære nivåer av reaktive oksygenarter (ROS), samt epiteliale kreftformer og med dårlig overlevelse [8], [9]. Imidlertid er det ikke kjent hvorvidt dette locus er forbundet med en økt risiko for alle krefttyper. Fordi GCA er et fordøyelsessystem sykdom, kan det manifestere seg gjennom ulike molekylære mekanismer. I tillegg ble GWAS utført i en Han kinesisk befolkning. Derfor har vi i stor grad gjennomgått litteratur og utført en meta-analyse basert på alle kvalifiserte publisert case-control studier for å vurdere sammenhengen mellom
MUC1
rs4072037 polymorfisme og kreft mottakelighet.
Materialer og Metoder
Identifisering og Kvalifikasjon av relevante studier
Denne meta-analyse ble utført ved å søke PubMed, Elsevier, Springer, og den kinesiske Biomedical litteratur database (CBM) for relevante publiserte artikler på engelsk og kinesisk ( oppdatert til desember 2013). Kombinasjon av de viktigste ordene var som følger: «
MUC1
polymorfisme», «
MUC1
586 A /G», «rs4072037» og «1q22 polymorfisme kreft». Kvalifiserte studier ble undersøkt nøye for å finne ut om de tilstås med inklusjonskriteriene for meta-analyse. De inkluderte må oppfylle følgende kriterier studier: a) om rs4072037 polymorfisme og kreftrisiko, b) fra en case-control designet studien, c) tilstrekkelig publiserte data for å estimere en odds ratio (OR) med 95% konfidensintervall (KI) og d) genotypefrekvensene tilgjengelig.
studier, der genotypen av kontroller for en viss polymorfisme ikke var tilfredsstiller forutsetningene for Hardy-Weinberg likevekt (Hwe), ble ekskludert fra analysen.
data~~POS=TRUNC Extraction
To forfattere uavhengig hentet data og la dem inn i en tilpasset database. For motstridende vurderinger, ble det inngått en avtale etter en diskusjon. For hver kvalifisert studien ble følgende data hentet: Første forfatterens navn, årstall, opprinnelsesland, etnisitet, patologisk type, studiedesign, oppdager prøve, genotype metode, antall genotypet saker og kontroller og HWE av kontroller, henholdsvis. Etniske utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk eller kaukasisk. Studiedesign ble stratifisert i sykehus-baserte eller populasjonsbaserte studier. Hvis original genotypen frekvensdata ikke var tilgjengelige i relevante studier ble en anmodning om ytterligere data sendes til tilsvarende forfatteren.
Statistical Analysis
Statistiske analyser ble utført av Manager 5.0. Risikoen for kreft forbundet med rs4072037 polymorfisme ble beregnet direkte fra data gitt i utvalgte studier. ORS og tilsvarende 95% KI ble brukt for å vurdere styrken på sammenhengen mellom rs4072037 polymorfisme og kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble utført for allel sammenligning (G vs A), heterozygot sammenligning (GA vs AA), homozygot sammenligning (GG vs AA), dominerende modellen (AA + GA vs GG), og recessive modell (AA vs GA + GG) hhv. Videre ble analysene stratifisert etter etnisitet (asiatisk og kaukasisk), krefttype (hvis bare en krefttype som finnes færre enn to enkeltstudier ble kombinert i den «andre kreftgruppen) og kilde til kontroller.
Vi vurderte avgang fra HWE for kontrollgruppen i hver studie ved hjelp av Pearsons godhet-of-fit
χ
2
test med en grad av frihet.
heterogenitet på tvers av studier var evaluert av Cochran Q test og
i
2
, som representerer prosentandelen av total variasjon på tvers av studier som skyldes heterogenitet. Heterogenitet ble vurdert som statistisk signifikant når
P
0,05 eller
I
2
50%, deretter samlet OR estimat av hver studie ble beregnet ved tilfeldig effekt modell [ ,,,0],10]. Ellers ble fast-effekt modellen [11]. Betydningen av generell odds-ratio (OR) ble bestemt ved den Z-testen. Hvis det var betydelig heterogenitet blant inkluderte studiene, vil kildene til heterogenitet utforskes ved hjelp av meta regresjon i Stata versjon 12.0 (https://www.stata.com).
For å vurdere stabiliteten av resultatene, følsomhet ble utført ved å utelate hver studie i sin tur å vurdere kvaliteten og konsistensen av resultatene. Publikasjonsskjevhet ble vurdert ved hjelp av trakt tomter, Begg test (rang korrelasjon test), og Egger test (vektet lineær regresjon test) for trakt tomten symmetri [12]. Disse analysene ble utført ved hjelp av Stata versjon 12.0 programvare
Statistiske tester utført i denne studien ble betraktet som signifikant når den tilsvarende null-hypotesen sannsynlighet var
P
. . 0,05
Resultater
Kjennetegn ved Studies
Basert på søkekriterier og inklusjonskriterier, totalt 13 studier er tilgjengelig fra 10 artikler for
MUC1
rs4072037 polymorfisme ble undersøkt [13 ] – [21], er undersøkelsen utvelgelsesprosessen vist i figur 1, som sammenfattet i Tabell 1, hvor 3-studier (to artikler) [15], [21] genotype av kontroller for en viss polymorfisme ikke var i samsvar med HWE, ble ekskludert fra analysen. Derfor ble totalt 10 studier inkludert 4,220 saker og 6,384 kontroller som brukes i meta-analysen. Alle studiene var case-control design, inkludert 3 krefttyper, der 8 studier på magekreft, og en hver på tykktarmskreft og brystkreft. Det var 8 studier av asiatisk kommer og to av kaukasisk kommer. En klassisk TaqMan®-analysen ble anvendt i 4 av 10 studier. 7 studier ble tilfeldig gjentatt en del av prøvene som kvalitetskontroll mens genotyping.
Kvantitativ Synthesis
De sammenslåtte analyser og heterogenitet testen er vist i tabell 2 og figur 2 . En betydelig redusert kreftrisiko ble funnet i alle genetiske modeller, inkludert alleliske genetiske modellen (G vs A: OR = 0,71, 95% KI: 0,63 til 0,80,
p
0,01), heterozygot genetisk modell (GA vs AA: OR = 0,61, 95% KI: 0,55 til 0,67,
p
0,01), homozygot genetisk modell (GG vs AA: OR = 0,58, 95% KI: 0,47 til 0,71,
p
0,01), den dominerende modellen (AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% KI: 0,55 til 0,60,
p
0,01), og det recessive modell ( GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% KI: 0,58 til 0,85,
p
0,01)
de torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95. % CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen spesifikk vekt. Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
Ytterligere fordeling analyse av etnisitet, viste resultatene at
MUC1
rs4072037 polymorfisme ble vesentlig knyttet til kreftrisiko (tabell 3). Overall, enkeltpersoner bærer G allel hadde et subtilt redusert kreftrisiko blant asiatiske befolkningen (G vs A: OR = 0,69, 95% KI: 0,61 til 0,79,
p
0,01; GA vs AA: OR = 0,61 , 95% KI: 0,55 til 0,67,
p
0,01; GG vs AA: OR = 0,56, 95% KI: 0,43 til 0,73,
p
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% KI: 0,54 til 0,66,
p
0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,64, 95% KI: 0,49 til 0,82,
p
0,01). I kaukasiske befolkningen,
MUC1
rs4072037 polymorfisme var signifikant assosiert med en redusert risiko for kreft i alle genetiske modeller unntatt homozygot genetisk modell og recessive modell (G vs A: OR = 0,76, 95% KI: 0,64 til 0,90,
p
0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% KI: 0,46 til 0,80,
p
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% KI: 0,44 til 0,75,
p
0,01)
Subgruppeanalyser ble også stratifisert etter krefttyper, i ulike typer kreft,
MUC1
rs4072037. polymorfisme var signifikant assosiert med en redusert risiko for magekreft i alle genetiske modeller (G vs A: OR = 0,68, 95% KI: 0,60 til 0,77,
p
0,01; GA vs AA: OR = 0,59 , 95% KI: 0,53 til 0,66,
p
0,01; GG vs AA: OR = 0,52, 95% KI: 0,44 til 0,66,
p
0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% KI: 0,53 til 0,64,
p
0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,65, 95% KI: 0,52 til 0,80,
p
0,01). Ingen signifikante sammenhenger ble funnet i «andre» gruppe (tykktarmskreft og brystkreft), bortsett fra den dominerende modellen (AG + AA vs GG: OR = 0,72, 95% KI: 0,55 til 0,95,
p
0,01) (Tabell 3, Figur 3).
torg og horisontale linjer tilsvarer studiespesifikke OR og 95% CI. Arealet av kvadratene reflekterer undersøkelsen spesifikk vekt. Diamanten representerer samlet OR og 95% CI.
Når studiene ble segregert basert på kilde av kontroll,
MUC1
rs4072037 polymorfisme ble funnet å være assosiert med redusert kreftrisiko, resultatene var lik undergruppeanalyse av kreft undergrupper (Tabell 3).
Test av heterogenitet
Når man skal vurdere sammenhengen mellom
MUC1
rs4072037 polymorfisme og faren for kreft, vi fant ut at det var betydelig heterogenitet for allel sammenligning (G vs A:
P
heterogenitet = 0,01,
i
2
= 63%). Således, vurderte vi kilden til heterogeniteten for alleliske genetisk modell sammenligning ble det meta regresjon i Stata 12.0 brukes for å vurdere av krefttype, matchede kontroller (ja eller ikke), en kilde for styre (befolkning eller sykehus), analyse, prøvestørrelse ( 500 som grense) og kvalitetskontroll (med eller ikke). Det ble oppdaget at de systemiske resultatene ikke ble påvirket av disse egenskapene (data ikke vist).
Sensitivity Analysis
Sensitivitetsanalyser ble utført for å vurdere påvirkning av hver enkelt studie på samlet ORS etter systematisk utelatelse av den enkelte studie fra analysene. De tilsvarende sammenslåtte ORS ble ikke vesentlig endret, noe som indikerer at resultatene var statistisk robust (data ikke vist).
publikasjonsskjevhet
Begg trakten tomten og Egger lineære regresjon test ble utført for å vurdere publikasjonen skjevheter av inkluderte studiene. Figurer av trakt tomter viste ingen tegn på åpenbar asymmetri under dominerende modellen (figur 4). Deretter ble Egger test brukes til å gi statistisk bevis for trakt tomten symmetri (tabell 4).
Diskusjoner
MUC1
er et ekstracellulært protein forankret til epiteloverflaten og delta i morfogenetiske signaltransduksjon [22]. Rs4072037 ble observert å forstyrre de fysiologiske funksjonene til
MUC1 product: [19], som kan grunnet alternativ spleising av 5′-regionen i ekson 2 kontrollert av rs4072037 og til slutt føre til svikt i den fysiologiske beskyttelse av mageslimhinnen [23].
GWAS ble referert til som en upartisk og rettferdig helhetlig tilnærming til å utforske den genetiske variasjonen knyttet til kreft. Abnet et al. [6] rapporterte sterk tilknytning av nye og romanen lav penetrans mottakelighet locus rs4072037 med redusert risiko for magekreft i den kinesiske befolkningen ved en storstilt GWAS. Reproduksjoner av foreningen identifisert i GWAS av andre uavhengige studier ble utført, men studiepopulasjoner var ikke alle kinesisk, og resultatene var motstridende og mangelfulle på grunn av ulike årsaker, for eksempel ulike etnisiteter, bosatt områder, utvalgsstørrelse, og miljøfaktorer. Meta-analyse, som et viktig statistisk metode har mer statistisk styrke enn en enkelt studie, som kvantitativt kan kombinere analyser fra ulike studier. For å gi en mer omfattende analyse på foreningen, producted vi denne meta-analyse basert på ti case-control studier konkludert med 10,568 deltakere.
I denne studien har vi først analysert foreningen av
MUC1
rs4072037 av kreft i den generelle krefttyper. Resultatene fra vår meta-analyse indikerte at G-allelet av
MUC1
rs4072037 variasjon var signifikant assosiert med redusert risiko for kreft. I tillegg analyser undergruppe avslørte at
MUC1
rs4072037 G allel var assosiert med en redusert risiko for utviklingen av magekreft, særlig i asiater. Det angitt at en mulig etnisk forskjell i den genetiske bakgrunnen. Dessuten har tilsvarende resultater blitt oppnådd ved Zheng et al [24]. Resultatene antydet at
MUC1
rs4072037 polymorfisme kan være involvert i magekreftutvikling og tumor differensiering blant asiatiske populasjoner. Resultatet kan være viktig for tolkning av genetisk variasjon for mottakelighet for magekreft og lette å bli brukt som diagnostiske markører i kreft, og er under undersøkelse som terapeutiske mål for kreft.
Selv om meta-analyse er robust, vår meta-analyse hadde noen begrensninger som er felles for disse typer studier. For det første, fordi bare publiserte studier ble hentet i meta-analysen, kan publikasjonsskjevhet være mulig, selv om den statistiske testen ikke viste det. Dernest, våre metaanalyse ikke vurdere eventuelle gen-gen samhandling og gen-miljø interaksjoner grunn av mangel på relevante publiserte data. For det tredje, selv om perfekt søker strategien ble brukt til å identifisere kvalifiserte studier for dagens meta-analyse, var det fortsatt mulig at noen studier møteinklusjonskriteriene ikke ble inkludert.
I sammendraget, foreslo denne meta-analysen at
MUC1
rs4072037 polymorfisme var signifikant assosiert med redusert risiko for kreft, spesielt for magekreft og asiatiske befolkningen. Imidlertid er videre godt designede studier i stor kohort av ulik etnisk opprinnelse og krefttyper nødvendig før påføring av
MUC1
rs4072037 polymorfisme som kreft biomarkør i kliniske settinger.
Hjelpemiddel Informasjon
sjekkliste S1.
PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0095651.s001 plakater (DOC)
Takk
Vi takker alle de som gir hjelp til dette studere. Vi setter pris på Prof. Kaijuan Wang, Henan Key Laboratory of Tumor Epidemiology, Zhengzhou, Henan, Kina, for hennes kritisk gjennomgang og vitenskapelig redigering av manuskriptet og konstruktive kommentarer.
