Abstract
Flere linjer av bevis tyder på at en stor del av bukspyttkjertelkreft pasienter lider av enten hyperglykemi eller diabetes, som begge er preget av høyt blodsukker. Imidlertid er den underliggende biologisk mekanisme av dette fenomenet stort sett ukjent. I foreliggende studie demonstrerte vi at den proliferative evne til to humane bukspyttkjertel cancer cellelinjer, BxPC-3 og Panc-1, ble oppregulert ved høy glukose i en konsentrasjonsavhengig måte. Videre er den fremmende virkning av høye glukosenivåer på EGF transkripsjon og sekresjon, men ikke dets reseptorer i disse PC cellelinjer ble detektert ved hjelp av en EGF-nøytraliserende antistoff og RT-PCR. I tillegg er EGFR transaktivering indusert av høye glukosenivåer i treringstrinnet og tidsavhengige oppførsel i PC-celler i nærvær av EGF-nøytraliserende antistoff. Disse resultatene tyder på at høye glukose fremmer kreft i bukspyttkjertelen celleproliferasjon via induksjon av EGF ekspresjon og transaktivering av EGFR. Våre funn kan gi ny innsikt i sammenhengen mellom høyt glukosenivå og PC i form av den molekylære mekanismen og avsløre en ny terapeutisk strategi for PC-pasienter som samtidig lider av enten diabetes eller hyperglykemi
Citation. Han L, Ma Q, Li J, Liu H, Li W, Ma G, et al. (2011) High Glukose Fremmer Bukspyttkjertelkreft Cell Proliferation via Induksjon av EGF Expression og trans av EGFR. PLoS ONE 6 (11): e27074. doi: 10,1371 /journal.pone.0027074
Redaktør: Xin Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kina
mottatt: 07.07.2011; Godkjent: 09.10.2011; Publisert: 08.11.2011
Copyright: © 2011 Han et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet med tilskudd fra National Natural Scientific Foundation of China (No.81172360 (til QM), No.30900705 (til JL)), en 13115 større prosjekt i Shaanxi-provinsen 2010ZDKG-49 (til QM), ND EPSCoR (til EW ), og pilotprosjektet Grant (til EW) fra Centers of Biomedical Research Excellence (Cobre) gi NIH P20 RR020151 fra National Center for Forskning Resources (NCRR). NCRR er en del av National Institutes of Health (NIH). Innholdet i denne rapporten er utelukkende ansvaret til forfatterne og ikke nødvendigvis de offisielle utsikt over NIH eller NCRR. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Diabetes mellitus og therioma er kjente sykdommer som enormt påvirke menneskers helse over hele verden. Epidemiologiske studier antyder at pasienter med diabetes har en betydelig høyere risiko for å utvikle mange typer kreft, spesielt kreft i bukspyttkjertel, bryst, lever, spiserør og kolon [1]. Bukspyttkjertelen er involvert i både diabetes mellitus og kreft i bukspyttkjertelen. Diabetes er vanligvis delt inn i to store undergrupper, type 1 og type 2; av disse, type 2 diabetes deler mange risikofaktorer med kreft. En nylig undersøkelse har vist at omtrent 80% av pasienter med kreft i bukspyttkjertelen (PC) lider av enten hyperglykemi eller diabetes, som begge kan påvises i presymptomatic fase av PC [2]. Kreftpasienter med diabetes er type 2 i naturen [3] overveiende. Så vidt vi vet, er det få studier hittil utforsket sammenhengen mellom kreft og type 1 diabetes. Videre er det ingen konsensus så langt om en årsakssammenheng mellom diabetes mellitus og PC fordi naturen av foreningen antas å være komplisert. I lys av diabetes er assosiert med en økt risiko for PC, er det et faktum at et stort antall PC-pasienter lider av forhøyet glukosenivåer. Når blodsukkernivået hos pasienter med PC er godt kontrollert, kan pasienten overlevelse forlenges, noe som tyder på at høy glukose kan direkte fremme PC progresjon [4]. Vår fersk studie viste at høye blodsukkeret fremmet celleproliferasjon gjennom regulering av uttrykk for glial cellelinje-avledet neurotrofisk faktor (GDNF) og RET i PC-celler [5]. I en annen studie demonstrerte vi at hyperglykemi, en felles problemfaktor forbundet med PC, kan bidra til perinevral invasjon [6]. Imidlertid er mekanismen bak denne fremgangsmåte er ennå ikke fullt ut forstått.
Epidermal vekstfaktor (EGF) er et lav molekylvekt (Mr = 6045) polypeptid som produserer hyperproliferasjon av epidermale vev når det gis til dyr [7]. I PC, er en rekke vekstfaktorer uttrykt ved høye nivåer. Overekspresjon av EGF og /eller TGF-α og EGFR i de fleste PC-celler spiller en viktig rolle i cellevekst PC [8]. Samtidig tilstedeværelse av EGFR og dens ligand, EGF, er assosiert med forbedret tumor aggressivitet og kortere overlevelsestid [9]. De biologiske funksjoner av kreftceller blir merkbart undertrykket når spesifikke blokkere inhibere EGFR fosforyleringen. EGF-EGFR veien har nylig blitt oppdaget som en viktig terapeutisk mål i lungekreft. Det er imidlertid ingen studie angående hvorvidt glukosekonsentrasjoner påvirker ekspresjonen av EGF og EGFR i PC.
I tillegg til sin rolle i binding EGF, EGFR tjener en sentral rolle som en sentral transduser av heterologe signalsystemer som en resultat av dens transaktivering [10]. Den trans av EGFR av ulike stimuli, for eksempel G protein-koblede reseptorer, cytokiner, eller cellulært stress, gir en mekanisme for EGFR å integrere disse ekstracellulære signaler og fungerer som et relé stasjon til transkripsjons maskiner. Høy glukose har nylig blitt vist å transactivate EGFR i nyresykdom [11]. Men om den trans av EGFR oppstår i PC er ikke klart.
For å undersøke hvor høyt blodsukker fremmer spredning av PC celler, vi undersøkt celleproliferasjon og uttrykk for både EGF og EGFR som svar på økende glukosekonsentrasjoner i PC-celler. Ved screening, to forskjellige differensiering PC celler BxPC-3 (høy differensiering) og Panc-en (lav differensiering) ble valgt i studien. Videre undersøkte vi muligheten for EGFR trans i PC, som deltar i spredning av PC-celler.
Materialer og Metoder
Cell kultur
Menneskelig PC celler BxPC-3 og Panc-en ble kjøpt fra American Tissue Type Collection ([ATCC], USA). Begge cellelinjer ble dyrket i Dulbeccos modifiserte Eagles medium (DMEM) (Life Technologies, USA) supplert med 10% varme-inaktivert føtalt bovint serum (FBS) og inkubert ved 37 ° C i en fuktet atmosfære av 5% CO
2 i luft. Celler ble eksponert for medium med glukosekonsentrasjoner varierende 5,5 til 50 mM i 12 timer, 24 timer eller 48 timer for å studere effekten av glukosekonsentrasjon.
celleproliferasjonsanalyse
BxPC-3- og Panc-1-cellene ble sådd ut i 96-brønners vevkulturplater ved en tetthet på 5000-10000 celler pr brønn 24 timer før serum sult. Etter serum sult i 24 timer, ble cellene dyrket i DMEM med konsentrasjoner av glukose fra 5,5 til 50 mm ved 37 ° C. Etter 12 timer, 24 timer eller 48 timer ble mediet fjernet, og MTT-reagens (3- (4, 5-dimetyltiazol-2-yl) -2, 5-difenyltetrazoliumbromid) tilsatt til hver brønn. Etter inkubering ved 37 ° C i 4 timer ble 150 ul DMSO tilsatt til cellene. Optisk tetthet (OD) ved 490 nm ble målt ved anvendelse av en mikroplateleser (Bio-TEC Inc, VA). Utbredelsen hastigheten ble definert som OD (celler plate) /OD (blank plate).
immunfluorescens
Celler ble fiksert med 4% paraformaldehyde og deretter utsatt for 3% H
2o
2 i 10 minutter for å blokkere endogen peroksidase. Celler ble inkubert i ikke-immune blokkerende serum i 15 minutter for å blokkere ikke-spesifikke immunoglobulin-bindingsseter og deretter inkubert med kanin anti-EGF-polyklonalt antistoff (Sigma-Aldrich Inc.) over natten ved 4 ° C. Etter vasking med PBS 3 ganger, ble celler inkubert med fluoresceinisotiocyanat (FITC) -konjugert geite-anti-armensk hamster-IgG (Jackson Immuno Research) i 1 time ved romtemperatur i et mørkerom. Etter vasking med PBS i 5 minutter og serumfritt DMEM i ytterligere 5 min, ble cellene montert i fluoromount-G (Southern Biotech). Som en negativ kontroll ble det primære antistoff substituert med antistoff-fortynningsmiddel.
transkripsjon-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR)
Total RNA fra PC-celler ble ekstrahert ved anvendelse av en Fastgen200 Kit RNA isolering system (Fastgen, Shanghai, Kina) i henhold til produsentens protokoll. Total RNA ble revers-transkribert til cDNA ved hjelp av Fermentas RevertAid ™ Kit (MBI Fermentas, Canada). EGF PCR ble utført ved anvendelse av en syklus på 94 ° C i 3 minutter, etterfulgt av 35 sykluser ved 94 ° C i 30 s, 60 ° C i 30 s, og 72 ° C i 35 sek. EGFR og β-actin ble amplifisert som følger: etter denaturering ved 94 ° C i 3 minutter, 35 sykluser ved 94 ° C i 30 s, 58 ° C i 30 s, og 72 ° C i 35 s ble anvendt. Prøvene ble kjørt i triplikat, og forsøket ble gjentatt tre ganger. Genekspresjon ble kvantifisert ved normalisering til p-aktin. Primersekvensene var som følger:
β-actin-F: 5′-ATCGTGCGTGACATTAAGGAGAAG-3 «
β-actin-R.: 5′-AGGAAGAAGGCTGGAAGAGTG-3′.
EGFR-F: 5′-GGTGGCTGGTTATGTCCTCATTG-3 «.
EGFR-R: 5′-AGTTTCTGGCAGTTCTCCTCTCC-3′
EGF-F.: 5′-TGTCTGCGTGGTGGTGCTTG-3 « .
EGF-R. 5′-CTGCGACTCCTCACATCTCTGC-3 «
Western blotting
Proteiner ble separert på 10% SDS-PAGE-geler og overført til polyvinylidene difluoride membraner. Membranene ble blokkert med 10% skummet melk i 2 timer ved romtemperatur og deretter inkubert med kanin-anti-humane antistoffer mot EGF eller EGFR (Sigma-Aldrich Inc.) eller p-EGFR (Cell Signaling) over natten ved 4 ° C. Etter vasking 3 ganger, ble blottene inkubert med geite-anti-kanin-peroksidase-konjugert sekundært antistoff i 1 time ved romtemperatur. Spesifikk binding ble påvist med den forbedrede chemiluminescence system (Sigma-Aldrich Inc.).
Statistisk analyse
Statistisk analyse ble utført ved hjelp av SPSS programvare (version16.0, SPSS Inc. Chicago, USA) . Alle data er vist som gjennomsnitt ± standardavvik (SD). Multiple gruppesammenligninger ble oppnådd ved en-veis analyse av varians (ANOVA) etterfulgt av Bonferroni post hoc test.
P
0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Alle forsøk ble gjentatt uavhengig minst tre ganger.
Resultater
Høy glukose fremmer spredning av PC celler
For å undersøke påvirkning av blodsukkeret på cellevekst, celler ble inkubert i en serie av gradvis økende glukosekonsentrasjoner i 12 timer, 24 timer og 48 timer. I BxPC-3-celler og PANC-1-celler, ble celleformeringshastigheten øket på en doseavhengig måte ved glukosekonsentrasjoner på 5,5 mM (som en kontroll), 25 mM og 50 mM, 12 h, 24 h, 48 h henholdsvis (
p
0,05). (. fig. 1A og 1B figur)
Celler ble eksponert for medium med glukosekonsentrasjoner varierende 5,5 til 50 mM i 12, 24, eller 48 timer. MTT-analysen ble analysert med hensyn til spredningsfrekvenser (5,5 mM som en kontroll). (A, B) viser spredning prisene svarende til forskjellige glukosekonsentrasjoner i BxPC-3 og Panc-1 celler. (C, D) viser spredning prisene svarende til forskjellige glukosekonsentrasjoner i BxPC-3 og Panc-1-celler behandlet med EGF-nøytraliserende antistoff (
* p
0,05 sammenlignet med gruppe i 5,5 mM glukose;
# p
0,05 sammenlignet med gruppen i 25 mM glukose, n = 8 per gruppe). (E, F) viser sammenligningen av spredning priser før og etter behandling med EGF-nøytraliserende antistoffer med forskjellige glukosekonsentrasjoner i BxPC-3 og PANC-1-celler på tidspunktet for 24 h (
* p
0,05 sammenlignet med gruppe uten EGF nøytraliserende antistoffer)
Vi bestemt celleproliferasjon sats etter behandling med EGF-nøytraliserende antistoff [12].. Som vist i figur 1C og 1D, økt cellevekst av BxPC-3 og PANC-1-celler behandlet med EGF-nøytraliserende antistoff ble observert i respons til glukose-konsentrasjoner som varierte fra 5,5 mM til 50 mM (
p
0,05). Endringene mellom 5,5 og 25 mM var spesielt signifikant (Fig. 3A og 3B). Imidlertid ekspresjon av EGFR mRNA opprettholdes et jevnt nivå uavhengig av glukosekonsentrasjonen eller tidspunkt (
p
0,05). (Data ikke vist)
Ekspresjonsnivået av EGF-mRNA gradvis økt som svar på økende glukosekonsentrasjoner (5,5 til 50 mm) i kulturmedium (5,5 mm som en kontroll) (
* p
0,05 sammenlignet med gruppen i 5,5 mM glukose;
# p
0,05 sammenlignet med gruppe i 25 mM glukose; n = 8 per gruppe). Endringen var spesielt viktig mellom 5,5 og 25 mM glukose. Men uttrykket av EGFR mRNA holdt stø forble uendret (
p
0,05). (A, B) viser EGF-mRNA-ekspresjon i BxPC-3 og Panc-1 celler; (C, D) viser EGF protein uttrykk i BxPC-3 og Panc-1 celler.
De protein uttrykk nivåer av EGF og EGFR i BxPC-3 og Panc-1 celler ble bestemt ved Western blotting (fig. 3), og resultatene var i samsvar med de av RT-PCR eksperimenter (
p
0,05) (figur 3C og 3D.). Det er vel kjent at EGF, en viktig vekstfaktor, utøver en kritisk mitogen virkning på både godartede og ondartede celler [13]. Derfor basert på vår observasjon, resonnere vi at virkningsmekanismen der høy glukose utøver sin effekt i PC-celler kanskje via oppregulering av EGF uttrykk.
Den trans av EGFR indusert av høy glukose
aktiv tilstand av EGFR ble bedømt ved graden av fosforylering av EGFR. I tillegg til EGF aktivering av EGFR, andre faktorer, slik som HB-EGF, Ang II, og aldosteron, er kjent for å transactivate EGFR [14], [15], [16]. I denne studien fant vi ut at høyt blodsukker er også blant de faktorene som kan indusere den trans av EGFR. For å få fullt oppheve virkningen av EGF, ble cellene behandlet med 1 pg /ml EGF-nøytraliserende antistoff før behandlingen glukose. Når BxPC-3 og PANC-1-celler ble dyrket i medium inneholdende 25 mM glukose, fosforyleringen nivå av EGFR gradvis økt, på en tidsavhengig måte (10 min, 30 min, 60 min, 6 timer, 12 timer, 24 timer ) (
p
. 0,05) (figur 4). Som en kontroll, ble fosforyleringen nivået i cellene påvises i nærvær av 5,5 mM glukose. Nivået av EGFR fosforylering ved 5,5 mM glukose var lavere sammenlignet med 25 mM glukose tilstand i et tidsavhengig måte (10 min, 30 min og 60 min) (Fig. 4A og 4B).
EGF- nøytraliserende antistoff (1 ug /ml) ble tilsatt til cellene før høy glukose behandling. Dataene for p-EGFR% er utledet fra forholdet mellom p-EGFR og EGFR. Forskjellene i fosforylering nivåer var tydelig mellom 5,5 og 25 mM glukose. Fosforyleringen nivå som svar på 25 mM glukose økte raskt i BxPC-3 og Panc-1-celler (Fig. 4). Fosforyleringen nivå som svar på 5,5 mM glukose-konsentrasjonen var nesten umulig å oppdage (10 min, 30 min og 60 min); det gjorde øke sakte, men det var svak, i BxPC-3 og Panc-1 celler (fig. 4A og 4B).
Diskusjoner
I denne studien, viste vi at spredning av BxPC-3 og Panc-1-celler ble påvirket av forskjellige konsentrasjoner av glukose i en konsentrasjonsavhengig måte. Vi demonstrerte også påvirkning av glukosenivåer på EGF og dets reseptorer i humane PC-cellelinjer. Videre har vi funnet at høye konsentrasjoner av glukose induserte en signifikant økning i EGF transkripsjon og sekresjon, men ikke forandre ekspresjon av EGFR. I tillegg observerte vi at høy glukose-indusert transaktivering av EGFR i en treringstrinnet og tidsavhengig måte i BxPC-3 og PANC-1-celler i nærvær av EGF-nøytraliserende antistoff.
PC er blant de mest dødelige av kreft; ca 75% av pasientene dør innen ett år etter diagnose, og bare 5% eller mindre overleve i 5 år [17]. På grunn av dette dårlig prognose, er identifisering av modifiserbare risikofaktorer for PC avgjørende. I dag er det bevis for at diabetes og hyperglykemi kan være involvert i utviklingen av kreft i bukspyttkjertelen. Selv om langvarig diabetes er en akseptert risikofaktor for PC, en fersk rapport viser at diabetes kan være forårsaket av PC, og at PC er en diabetogenisk tilstand [2]. Foreløpig har den underliggende årsakssammenheng mellom diabetes mellitus og PC ikke nådd en enighet. I vår studie, kan glukosekonsentrasjonen være en viktig årsakssammenheng mellom diabetes mellitus og PC som hyperglykemi eksisterer i svulsten mikromiljøet [1], [18], vi har studert innvirkningen av høye glukose på celleproliferasjon og undersøkt muligheten mekanisme.
Våre data indikerer at høy glukose (25, 50 mM) kan i betydelig grad øke proliferasjonen av PC-celler sammenlignet med lav glukose (5,5 mM). Den stimulerende virkning på celleformering i PC-en kan være via akselererende cellesyklusprogresjon, som forekommer i rotte vaskulære glatte muskelceller og humane brystcancerceller [19], [20]. At høy glukose-indusert EGF ekspresjon antyder at det er en vei for celleproliferasjon som respons til glukose stimulering. Imidlertid, når cellene ble forbehandlet med EGF-nøytraliserende antistoff, var økningen i proliferasjon i respons overfor glukose fremdeles forekom (fig. 1C og 1D). Disse data indikerer at høy glukose kan fremme celleproliferasjon via veier bortsett fra EGF. Ved sammenligning av spredningshastigheter på celler med eller uten EGF-nøytraliserende antistoff behandling, ble en svak reduksjon i celleformering funnet i nærvær av et EGF-nøytraliserende antistoff ved 5.5 og 25 mM glukose. Signifikante forskjeller ble tydelig ved 50 mM glukose (fig. 1E og 1F). Derfor kan EGF spille en rolle delvis, i stedet for en eneste rolle, i virkningen av lav (5,5 mM) eller høy glukose (25 mM) på celleproliferasjon. I tillegg, når cellene ble dyrket i høy glukose (50 mM), kan EGF spille en viktigere rolle i stimulering av celleproliferasjon enn ved lavere glukosekonsentrasjoner.
EGF induserer hyperproliferasjon av epidermale vev og fremmer tumor fremmer handlinger som proliferasjon og metastase under progresjon av kreft. Derfor EGF og EGFR har vært i forkant av signale forskning og har vært mål i utvikling av legemiddel [9]. EGF og EGFR allment uttrykt i maligne cancertyper som PC-celler. I denne studien fant vi ut at virkningene av høy glukose på celleproliferasjon skjedde via regulering av EGF og EGFR mRNA og proteinnivåer i PC. Vi har observert at en konsekvens av høy glukose var den økte ekspresjonen av EGF (fig. 3), som er meget følsom for glukosekonsentrasjon. I kontrast til dens ligand, ble EGFR neppe påvirket av høy glukose. Våre resultater innblandet EGF som en potensiell faktor på virkningen av den høye glukose på celleproliferasjon, men det er lite sannsynlig å ha spilt en eneste rolle i dette arrangementet fordi andre celle faktorer, slik som GDNF og RET [5], og selv ukjente betingelser /faktorer, kunne bringe positive effekter som respons på høy glukose. Den klare sammenhengen mellom diabetes mellitus og PC, så trenger ytterligere etterforskning.
Warburg effekten, som beskriver at kreftceller foretrekker glykolyse løpet oksidativ fosforylering å generere ATP, er at kreftceller har en høyere metabolisme ved opptak mer glukose sammenlignet med normale celler [21]. De endringer i glukoseforbruk og biosyntetiske aktivitet av aminosyrer, lipider og nukleotider er metabolske endringer for å opprettholde proliferasjonen av kreftceller [22]. Oksidativt stress spiller en viktig rolle i koblingen mellom Warburg effekt og kreftceller [23]. I tillegg er noen forskere funnet ut at frakobling av Warburg effekten av kreft kan redusere kreftcelle spredning [21]. Så Warburg virkning på kreftceller kanskje gi delvis forståelig nettverk mellom glukose og PC.
EGFR transaktivering via G-proteinkoblet reseptor (GPCR) agonister, slik som Ang II, aldosteron [14], [15], p-adrenerge reseptorer [16], og trombin [24], har også blitt spesielt godt undersøkt. Høye blodsukkeret har nylig vist seg å transactivate EGFR i godartede sykdommer [11]. Trans av EGFR av høy glukose ble observert i PC-celler i vår studie. Glukosekonsentrasjon kan være en viktig årsakssammenheng mellom diabetes mellitus og PC. Vi brukte en EGF-nøytraliserende antistoff for å hemme virkningen av EGF på EGFR aktivering. Resultatene viste at fosforyleringen nivå av EGFR ble markert øket og til og med forekommet tidligere, da cellene ble eksponert for høye konsentrasjoner av glukose (fig. 4). I denne studien, viste vi den trans av EGFR av høy glukose i PC-celler, men vi fikk ikke undersøke den indre mekanismen for trans. En tidlig studie viste at GPCR kan stimulere metalloproteinaser, som indusert spaltning av EGF-lignende ligand forløpere, som fører til fosforylering av EGFR [25]. Det har også blitt foreslått at EGFR signale spiller sentrale roller i kreft patogenesen og progresjon [26]. Derfor, veksten og overlevelsen av kreftceller ser ut til å bli opprettholdt ved et nettverk av reseptorer /ligander av EGF-familien. Vi grunn at EGFR trans kan være den viktigste veien å indusere celleproliferasjon som respons på høy glukose. Transaktivering av EGFR er en viktig del av kreft progresjon, selv om prosessen er komplisert, og som ennå ikke er fullt ut forstått. Det er sannsynlig at EGFR er en sentral komponent i cellesignaloverføring, og den induserer aktivering av ras /raf /MEK /MAPK-reaksjonsveien [27], [28], [29] og PI3K [30]. Hvor høyt glukose påvirker den relative signalveien av EGFR er fortsatt ikke fullt ut forstått, og videre studier er nødvendig.
Nylig, Ke-Ping Xu et al. rapportert at høy glukose svekket EGFR-phosphatidylinositol 3-kinase /Akt vei, noe som resulterer i forsinket hornhinneepitel sårtilheling [31]. I sine studier, høyt blodsukker redusert fosforylering av EGFR sannsynlig gjennom reaktive oksygenforbindelser (ROS). Dette resultatet synes å stride mot våre. Forholdet mellom høy glukose og sykdommer er ganske komplisert. Høy glukose har forskjellige handlinger i ulike målorganer. For eksempel induserer høy glukose cellevekst eller hyperplasi i kreft i bukspyttkjertelen [5], brystkreft [19] og mesangiale celler [11], [32], men reduserer cellevekst i cornea [31] og prostatakreft [33]. Dessuten er mekanismen for høy glukose på fosforylering av EGFR uklar og komplisert. For diabetisk keratopati, er ROS en betydelig og bemerkelsesverdig faktor i løpet av høye glukose svekke fosforylering av EGFR, dessuten, antioksidanter og EGFR-ligander mangel er ikke neglisjerende faktorer [31]. I mellomtiden kan heparin-bindende EGF-lignende vekstfaktor (HB-EGF), som mangler i hornhinnen, spiller en viktig rolle i fosforyleringen av EGFR ved høy glukose [31], [32].
Konklusjon
Våre resultater tyder på en ny vei for å utforske hvordan høye nivåer av glukose kan bidra til PC progresjon. Denne studien kan representere et paradigmeskifte i forholdet mellom diabetes og PC. Vår studie viser at EGF kan spille en delvis rolle i stedet for en eneste rolle i påvirkning av høy glukose på celleproliferasjon. Videre viste vi at høy glukose transaktiverer EGFR i PC-celler. Dette resultatet informerer PC pasienter av betydningen av å opprettholde stabil blodsukker og ber utforske de underliggende mekanismene for de dårlige virkningene av høy glukose i de to plagsomme sykdommer.
Takk
Vi ønsker å utvide vår takket være Dr. Fengfei Wang (North Dakota State University) for hennes gjennomtenkt lesing av manuskriptet.
