Abstract
Bakgrunn
Nye fremskritt i behandling av metastatisk unresectable mage kreft (MGC) inkluderer utvikling av nye antitumormedikamentene og nye regimer for deres bruk. Men valget av individuelt utformede regimer av magekreft (GC) subtype er fortsatt problematisk. Her undersøkte vi den kliniske nytten av programmert kjemoterapi.
metodikk /hovedfunnene
MGC pasienter ble klassifisert i tre grupper av kliniske tilstand. Vi gjennomførte en kjemoterapi program bestående av S-1 kombinasjonsregimer. Median overlevelsestid (MST) fra nivå 1 pasienter var 416 dager (95% KI: 313-506 dager), med en samlet svarprosent på 47%. MSTS av nivå 2 og 3 pasienter var 208 (95% KI: 153-287 dager) og 95 dager (95% CI: 28-136 dager), henholdsvis. Grad 3-4 toksisitet var nøytropeni hos 12% og anoreksi i 6%. Alle behandlingsrelaterte bivirkningene var løst, og ingen behandlingsrelaterte dødsfall skjedde.
Konklusjon /Betydning
Dette programmet gitt rimelig utvalg av case-samsvarende regimer og kan forbedre overlevelse av pasienter med MGC . Videre kan det representere den første kliniske verktøy for å gi effektiv utvalg kjemoterapi kurs for MGC. Pågående analyse av nyutviklede medisiner og regimer vil tillate effekten av denne kjemoterapi program for å bli bedre
Citation. Shinoda M, Ando T, El-Omar EM, Takashi H, Suzuki T, Murayama M, et al . (2012) Programmert Kjemoterapi for pasienter med metastaser unresectable Gastric Cancer. PLoS ONE 7 (6): e38652. doi: 10,1371 /journal.pone.0038652
Redaktør: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, USA
mottatt: 29 juni 2011; Godkjent: 11 mai 2012; Publisert: 26 juni 2012
Copyright: © 2012 Shinoda et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Ingen midler ble mottatt
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
til tross for forbedringer i diagnostiske og terapeutiske metoder, GC fortsatt en viktig dødsårsak. verdensomspennende. Siden den ble oppdaget av Heidel et al i 1957, 5-FU, antimetabolitt med sterk tidsavhengighet, har vært brukt i Japan som gullstandarden medikament for pasienter med avansert GC [1]. Fordi ingen andre diett gir bedre total overlevelse (OS), 5-FU alene har lenge vært brukt som standard arm i randomiserte kontrollstudier [2].
Nye fremskritt i behandlingen av MGC har sett innføringen av et nytt anticancer-middel, S-en. Dette stoffet, en roman oral fluoropyrimidin utviklet seg fra et teoretisk grunnlag som kombinerer tegafur (5-FU derivat), Gimeracil, og oteracil [3], er nå endrer kurs kjemoterapi for MGC i Japan [4], [5]. Nyere studier har vist synergistiske antitumor-effekter av S-en med CDDP [6], [7], PTX [8] – [10], og CPT-11 [11] – [13]. Basert på bevis fra JCOG9912 og brennevin studier [14], S-1 har nå erstattet 5-FU, og fikk kombinasjonsbehandling inkludert det er nå mye brukt i behandling av GC i Japan [15].
Likevel , valg av case-samsvarende regimer for enkeltpasienter er fortsatt problematisk. Respons på kjemoterapi varierer fra person til person, og mange pasienter motta behandling som er suboptimum eller til og med ineffektive. Valg av regimer for å håndtere disse vanskelige sakene er hemmet av mangel på egnede retningslinjer. Her gjennomførte vi en kjemoterapi program som kan representere et nyttig klinisk verktøy i valg av kjemoterapi kurs for MGC.
Metoder
Mål
Resultatene fra japanske fase II-studier indikerer at følsomhet for kreft narkotika for GC varierer fra cellulære type og GC egenskaper [16]. For eksempel, CPT-11 er mer følsom for differensiert enn udifferensiert celletype GC [17], mens PTX er omvendt mer følsom for udifferensierte enn differensiert GC [18], [19]. Basert på disse funnene, og av hensyn til individuelle kliniske forhold, gjennomførte vi en kjemoterapi program bestående av S-1 kombinasjonsregimer (figur 1).
Deltakere og inklusjonskriterier
Fra april 2004 til juni 2007, 77 pasienter gjennomgikk behandling for MGC ved vårt sykehus, hvorav 34 ble klassifisert som nivå 1 og behandlet med programmert S-en kombinasjonsbehandling i henhold til GC subtype (tabell 1), ble 21 klassifisert som nivå 2 og behandles med S-1 alene, og 22 ble klassifisert som nivå tre og behandlet med best supportive care (BSC) alene. Alle pasientene hadde histologiske tegn på unresectable MGC, kreft stadium IV inkludert peritoneal formidling, levermetastaser, eller fjernmetastaser. Andre inklusjonskriteriene for klasse nivå 1 eller 2 inngår tilstrekkelig benmargsfunksjon (nøytrofile ≥1,500 /μ l, blodplatetallet ≥100,000 /μ l og hemoglobin ≥8.0 g /dl); adekvat leverfunksjon (serumbilirubin nivå ≤2.0 mg /dl og serum tran nivå ≤2.5 × ULN (øvre grensene for normal)); og tilstrekkelig nyrefunksjon (serumkreatinin nivå ≤1.2 mg /dl).
Evalueringer
Det primære endepunktet var responsrate og det sekundære endepunkt var basert på giftighet og OS. Den kliniske responsen ble vurdert i henhold til de Response evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [20]. I CR tilfellet ble forsvinning av alle endoskopisk og radiografiske tegn på tumor bekreftet i minimum 4 uker. Den terapeutiske toksisitet ble evaluert ifølge National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versjon 2.0 [21]. Overlevelsestiden ble evaluert på 16 januar 2010 og ble analysert ved Kaplan-Meier metoden.
Beskrivelse av prosedyrer eller undersøkelser foretatt
Først vi klassifisert pasientene i tre grupper på grunnlag av klinisk betingelse. Pasienter under 80 år med performance status (PS) 0-1 ble klassifisert som nivå 1; disse nivå 1 pasienter ble deretter videre klassifisert i tre undergrupper i henhold til de patologiske trekk ved GC. Pasienter i alderen 80 år og eldre eller med PS 2 ble klassifisert som nivå 2 og behandlet med S-1 alene; og de med alvorlige komplikasjoner eller med PS 3 eller 4 ble klassifisert som nivå tre og behandlet med BSC alene. Ved hjelp av dette programmet, var vi lett kunne velge egnet første- og andrelinje regimer for pasienter med MGC. I hver 28-dagers syklus, pasienter fikk S-1 (80 mg /m /dag, dag 1-14), CDDP (70 mg /m, dag 8), PTX (100 mg /m, dag 1) , og CPT-11 (100 mg /kvm, dag 1, 15; var dag 15 hoppet med karakteren 2 toksisitet); eller, i tilfelle av CDDP pluss PTX pluss S-1, mottok de S-1 (80 mg /m /dag, dag 1-14), PTX (120 mg /m, dag 1) og CDDP (60 mg /kvm, dag 14). En chemo-behandlingsstrategi for MGC er å sette strengt planlagt kjemoterapi som andrelinjebehandling, uten pause i overgangen fra førstelinjebehandling. Følgelig, fortsatte vi administrering av S-en, så lenge som tilstanden til pasienten ble ikke evaluert i nivå 3, på bakgrunn av at S-1 er en antimetabolitt med sterk tidsavhengighet som bevarer pasientens livskvalitet (livskvalitet) selv i tilfellet av en progressiv sykdom (PD).
Dose Modifikasjoner
Dosejusteringer justeringer~~POS=HEADCOMP ble gjort hvis grad 3-4 toksisitet ble sett. Hvis grad 3-4 toksisitet var til stede under en 4-ukers syklus, ble administrasjonen av hver kreft narkotika stoppet i den syklusen. I den neste syklus når toksisitet løst, ble CDDP, PTX eller CPT-11 redusert med 20%, mens S-1 ikke ble redusert. Dosen av S-en ble redusert med 30% når nyretoksisitet ble sett (serum kreatinin nivå ≥1.2).
Etikk
Undersøkelsen ble utført i samsvar med Helsinkideklarasjonen. Den etiske komiteen for kreft bord, Toyota Memorial Hospital godkjent alle regimer som brukes i programmet. Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle pasienter før deltakelse, noen etter å ha besøkt et annet sykehus for å få en second opinion. Studien startet før Ottawa uttalelse og hadde ingen obligatorisk registrering av klinikkforsøk.
Resultater
respons på behandlingen
overlevelse kurven for hvert nivå er vist i figur 2. Median overlevelsestid (MST) fra nivå 1 pasienter var 416 dager (95% KI: 313-506 dager), med en samlet svarprosent på 47%. MSTS av nivå 2 og 3 pasienter var 208 (95% KI: 153-287 dager) og 95 dager (95% CI: 28-136 dager), henholdsvis. Med hensyn til utfallet av nivå 1 pasienter, alle 3 undergrupper viste en MST på 13 måneder eller mer (tabell 1). Videre forholdet mellom behandlingstiden og OS korrelert godt, bortsett fra i en komplett respons (CR) sak (figur 3).
En god korrelasjon ble observert mellom behandlingstiden og overlevelse.
Bivirkninger
Grade 3-4 toksisitet var nøytropeni hos 12% og anoreksi i 6%. Alle behandlingsrelaterte bivirkningene var løst, og ingen behandlingsrelaterte dødsfall skjedde
Representative Cases
Case 1:. En 60 år gammel mann ble innlagt med melena og diagnostisert med differensiert-type MGC med levermetastaser og lokale lymfeknutemetastase. Han ble klassifisert som nivå 1 og behandlet med S-1 pluss CDDP kombinasjon for fire sykluser. CR ble bekreftet radiologisk (figur 4) og endoskopisk. To år senere ble han informert av lokale lymfeknutesvulst, men avslo kirurgi. CR ble reacquired etter ytterligere to sykluser av S-1 pluss CDDP. I dette tilfellet, strengt planlagt kjemoterapi gitt en maksimal anti-tumor effekt.
60 år gammel mann med melena ble introdusert til vårt sykehus. Han hadde differensiert-type MGC med levermetastaser og lokale lymfeknutemetastaser. Han ble klassifisert som nivå 1 og ble behandlet med S-1 pluss CDDP kombinasjon for seks kjøler. CR ble bekreftet radiologisk
Case 2:. En 70 år gammel mann diagnostisert med differensiert-type MGC med massive levermetastaser ble behandlet med S-1 pluss CDDP kombinasjon for to sykluser. Etter radiologisk bekreftelse av PD, ble han behandlet med fire sykluser av S-en pluss CPT-11, på grunnlag av at selv når en S-en kombinasjonsbehandling blir evaluert som PD, kan en annen være effektive. Vi valgte derfor neste S-en kombinasjon i henhold til program for denne pasienten, og han endelig oppnådde partiell respons (PR) (figur 5).
PR ble bekreftet i sak 2 av endoskopiske funksjoner før (til venstre ; 21/02/07) og etter (høyre, 29/06/07) programmert kjemoterapi
case 3: En 82 år gammel kvinne presenteres med anoreksi og anemi.. Hun hadde udifferensiert type MGC og tilstanden hennes ble klassifisert som nivå 2. Hun fikk en blodoverføring og behandling ble startet med S-en alene på 5. november 2004. Hun døde av levermetastaser, mens patologisk CR ble funnet av magen disseksjon . Fordi hun nektet ytterligere kjemoterapi, stoppet vi gir S-1 9. mai 2005. Hennes tumormarkører økt markert etter at vi sluttet S-en behandling, noe som tyder på at S-en skal ha vært effektive for å kontrollere dette tilfellet (figur 6). Vi foreslår at S-en bør gis kontinuerlig, med mindre det er giftig.
CEA og CA19-9 økt markert når vi sluttet å gi S-1, tyder på at S-1 var fremdeles er effektiv til å kontrollere tilfelle.
Diskusjoner
Hensikten med denne studien var å vurdere nytten av programmerte kjemoterapi for pasienter med MGC. Resultatene viste verdien av denne strategien for valg av case-samsvarende regimer for pasienter med MGC. Ytterligere data vil bekrefte dette programmet, og sørge for sin pågående raffinement.
Mens en betydelig del av de mer enn 50.000 dødsfall årlig fra GC i Japan skyldes MGC, respons på kjemoterapi hos disse pasientene varierer mye, og noen faktisk får ineffektiv behandling. På bakgrunn av dette, har nyere studier vist synergisantitumor effekter av S-1, en ny antikreftmiddel som har endret kurs kjemoterapi for MGC i Japan, og CDDP, CPT-11, og taxenes [6] – [15]. Novel tilnærminger til pasientens valg og individuell utforming av kjemoterapiregimer er derfor presserende behov, men behandling kursprogrammer for pasienter med MGC har ikke blitt rapportert. Vi gjennomførte derfor en forsvarlig innledende undersøkelse av kjemoterapi programmene består av faste S-1 kombinasjonsregimer.
Bevis fra JCOG 9912 og brennevin studier [14] har etablert S-1 pluss CDDP kombinasjon som standard første- line for MGC i Japan. Konsensus for denne kombinasjonen er basert på bevis fra SPRIT rettssaken, som bekreftet OS forlengelse som det primære endepunktet. Men disse studiene også lov andre- eller tredjelinje behandlinger på etisk grunnlag. OS er faktisk et resultat av summen av alle behandlinger, inkludert første-, andre-, og tredjelinjebehandling med sekvensiell BSC. I noen studier, kanskje helt ørkesløshet førstelinjebehandling anses som vesentlig effektive selv når det faktisk er andre eller tredjelinjebehandling som redder pasienten. For eksempel kan vårt tilfelle to pasient har dødd tidlig fra leversvikt med standard førstelinjebehandling av S-1 pluss CDDP, men faktisk overlevd i 496 dager med andrelinjebehandling av S-1 pluss CPT-11. Vi vurderte dette tilfellet som PD med S-1 pluss CDDP, og PR med påfølgende S-1 pluss CPT-11. Fordi følsomhet for kreft narkotika synes å variere fra celletype og GC egenskaper, vil resultatene bli optimalisert ved valg av en individuelt utformet diett eller bytte til et egnet andrelinjeregime.
I Japan, den nye antikreftmiddel S-en har erstattet 5-FU for MGC og er nå ansett som en nøkkel stoffet i denne bruken, med mange kombinasjonsregimer som innlemme det nå er i bruk [8], [11], [15]. Mange kliniske studier med kombinasjonskjemoterapi med S-1, CDDP, CPT-11, og PTX har fått svar priser høyere enn 30%. Med hensyn til effektivitet, er CDDP eller CPT-11 rapportert å være effektive for differensiert-type GC [16], [17], og PTX for udifferensiert type GC [16], [18], [19]. Etter disse japanske fase II studie resultater, gjennomførte vi en kjemoterapi program og undersøkt effekten av dette programmet. Prognose bør forbedres ved rettidig utvelgelse og løpende evaluering av individuelt tilpasset regimer for pasienter med ulike GC subtyper. Et annet viktig poeng er bygging av effektive andre- og tredjelinje regimer som strekker ettergivelse og overlevelse. Vi valgte S-en-baserte regimer i vårt program på grunnlag av deres tidsavhengige anti-tumor effekter med lavere toksisitet og bekvemmeligheten av oral levering. Nylig, S-en-basert sekvensiell kjemoterapi som andrelinjebehandling ble rapportert å forlenge OS med mindre toksisitet enn andre andre linjer regimer som ikke inkluderer S-1 [22].
I denne studien, MSTS for nivå 2 og 3 var 208 dager (95% KI: 153-287 dager) og 95 dager (95% CI: 28-136 dager), henholdsvis, mens det av nivå 1 var 416 dager (95% CI: 313- 506 dager), noe som gir en samlet svarprosent på 47%. Disse resultatene indikerer den kliniske verdien av dette programmet som et verktøy for valg av case-samsvarende regimer for pasienter med MGC. I tillegg ble en signifikant korrelasjon mellom sett behandlingstiden og overlevelse. Vår strategi for å gi S-en selv til PD pasienter med PS 0-2 vises effektiv, og vi anbefaler at administrasjonen gis kontinuerlig med å bevare livskvalitet, forut toksisitet er akseptabelt.
Vårt program gir effektiv sekvensiell bruk av kreft narkotika for pasienter med MGC. Vi anser at dette programmet kan gi overlegen utvalg av case-matching behandling til de som tidligere er rapportert og kan ytterligere forbedre overlevelsen av pasienter med MGC. Pågående analyse av nyutviklede medisiner og regimer vil tillate ytterligere forbedring av programmet.
Dette programmet var en rimelig klinisk verktøy for å velge case-samsvarende regimer for pasienter med MGC. Ytterligere data vil tillate effekten av programmet for å bli bekreftet, og sørge for kontinuerlig forbedring. Ytterligere kliniske forsøk skulle undersøke sekvensiell bruk i anticancer-medikamenter, medikamenter molekylære mål, og kirurgi, så vel som kombinasjoner derav.
