Abstract
Bakgrunn
Pasienter med kreft ofte lider av tretthet og nedsatt livskvalitet som kan være relatert til nedbryting av essensielle aminosyren tryptofan.
Metoder
i 50 pasienter med lungekreft vi undersøkt tretthet og forringelse av livskvalitet hos pasienter med Functional Assessment of Cancer Therapy Anemi (FACT-An ) og -Fatigue (FACT-F) underskalaene FACT generalsekretær og psykisk tilpasning til kreft (MAC) spørreskjemaer. Resultatene ble sammenlignet med tryptofan sammenbrudd samt serumkonsentrasjonen av immunaktiverings markører.
Resultatene
Resultater av psykologiske tester korrelerte signifikant med tryptofan sammenbrudd og med sirkulasjons markører for betennelse. Men immunaktivering og tryptofan sammenbrudd var ikke relatert til MAC score.
Konklusjoner
Tryptofan sammenbrudd relaterer med tretthet og nedsatt livskvalitet hos pasienter med lungekreft, mens lavere tryptofan nivåer ikke er tilknyttet med patients’coping strategier
Citation. Kurz K, Fiegl M, Holzner B, Gies J, Pircher M, Weiss G, et al. (2012) Fatigue hos pasienter med lungekreft er i slekt med Accelerated Tryptofan sammenbrudd. PLoS ONE 7 (5): e36956. doi: 10,1371 /journal.pone.0036956
Redaktør: Michael Platten, Universitetssykehuset i Heidelberg, Tyskland
mottatt: 23 desember 2011; Akseptert: 12. april 2012; Publisert: 16 mai, 2012 |
Copyright: © 2012 Kurz et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Studien ble støttet av den østerrikske National Bank, prosjekt nr. 12693. De bevilgende myndighet hadde noen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
introduksjon til
Pasienter med malign sykdom ofte lider av vedvarende utmattelse og redusert livskvalitet (QoL) [1] – [3]. I tillegg til kreft-relatert kakeksi og tumor-relatert anemi, flere faktorer som for eksempel anti-tumor kjemoterapi bidra til utvikling av nevropsykiatriske komplikasjoner og forringelse av livskvalitet (livskvalitet) [4]. Nevropsykiatriske symptomer omfatter subtile kognitive endringer, søvnforstyrrelser, angst, depresjon, men også, som sterkt påvirker pasientenes livskvalitet. Depresjon er oppstått i omtrent 10-25% av cancerpasienter, en hastighet som er mye høyere enn i den generelle befolkning [5] – [7], men ligner i kronisk syke pasienter med andre medisinske diagnoser [8]. Forekomsten av tretthet hos kreftpasienter er enda høyere [9], f.eks en studie av pasienter med lungekreft rapportert om en forekomst av trøtthet på 78% [10]. Faktisk er tretthet den hyppigst rapporterte symptom hos kreftpasienter og i stor grad påvirker deres livskvalitet [9]. Følelsen av tretthet og mangel på energi ser ut til å skyldes en multifaktoriell etiologi, både fysiske og psykiske komponenter spille en rolle [11], [12]. Anemi er ansett for å være en viktig faktor som forårsaker tretthet [13], [14], men også andre faktorer som dyspné, kan ikke-forfriskende søvn og depresjon bidra [15] – [17]. I tillegg har immunaktivering er foreslått å indusere trøtthet og depresjon hos pasienter med kreft eller andre kroniske sykdommer [17] – [22]
Utviklingen av atferdssymptomer har blitt tilskrevet økte konsentrasjoner av pro-inflammatorisk. cytokiner [21] – [23]. Derved en øket katabolisme av den essensielle aminosyren L-tryptofan, som er en forløper for nevrotransmitteren serotonin, har blitt foreslått å spille en viktig rolle i denne innstillingen [24] – [26]. Enzymet indoleamine 2,3-dioksygenase (IDO) omdanner tryptofan til kynurenine fortrinnsvis ved stimulering med pro-inflammatoriske cytokiner som interferon-γ (IFN-γ) [18], [27] – [29]. Parallelt induserer IFN-γ enzymet GTP-cyclohydrolase I i humane makrofager til å danne og frigjøre neopterin [27], [30].
Forbedret aktivering av IDO parallelt med øket neopterin formasjonen har blitt beskrevet hos pasienter med hematologiske maligniteter [31], tykktarmskreft [32], [33], gynekologiske kreftformer [34], og også i andre ondartede sykdommer [35]. Interessant, ble forbedret tryptofan sammenbrudd funnet å være relatert til en svekket livskvalitet hos pasienter som lider av tykktarmskreft [33], og det var også prediktive for økt tretthet følelse og verre livskvalitet i en populasjon av pasienter med ulike typer kreft [35] . Som disse studiene tyder på at immunmediert tryptofan sammenbrudd kan spille en rolle i utviklingen av tretthet, og kan også være involvert i nedsatt livskvalitet hos pasienter som lider av lungekreft, ønsket vi å bedre karakterisere forholdet mellom konsentrasjoner av immunaktiverings markører og livskvalitet og tretthet ved bruk av veletablerte og validerte spørreskjemaer og også egenvurdering score til pasienter. Videre har vi også undersøkt om mestringsstrategier og fysisk ytelse av pasienter er knyttet til tryptofan sammenbrudd og immunaktivering.
Metoder
Deltakere
Femti pasienter som lider av lungekreft ble rekruttert fra distriktet sykehuset i Natters nærheten av Innsbruck /Tyrol. Pasientenes egenskaper samt deres samtidig medisinering og tilstedeværelse /fravær av infeksjon er vist i tabell 1.
Innenfor rammen av rutinemessige blodprøver, ble fraksjoner av serumprøver av pasienter samlet og frosset ved – 20 ° C inntil analyse. For å vurdere pasientens funksjonstilstand, den ECOG scala (Eastern Cooperative Oncology Group) ble brukt.
Studiet ble godkjent av den etiske komiteen av Innsbruck Medical University og pasienter ga skriftlig informert samtykke til å delta i studien. All klinisk undersøkelse har blitt gjennomført i henhold til de prinsipper som er nedfelt i Helsinkideklarasjonen.
psykometriske tester
FACT-anemi og FACT-fatigue delskalaen, MAC.
For å vurdere tretthet av pasienter, tretthet delskalaen av FACT-G (FACT-F) og Anemi delskalaen av FACT-G spørreskjema (FACT-An), henholdsvis, ble ansatt [36]. FACT-F er en 13-item tretthet delskalaen benytte en fem-punkts selvrapporteringsskala fra 0 (ikke i det hele tatt) til 4 (veldig mye). Etter regnskap for omvendt-scoret elementer, blir svarene summert over skalaer og lagt for en total poengsum, med høyere score indikerer mindre tretthet følelse. Den totale poengsummen varierer fra 0 (dårligst tilstand) til 52 (best tilstand). FACT-An delskalaen er et spørreskjema vurdere tretthet og anemi-relaterte bekymringer hos pasienter med kreft og omfatter spørsmål om 13-elementet tretthet delskalaen og syv spørsmål spesifikt undersøker ikke-fatigue-baserte anemi symptomer. Poeng variere fra 0 til 80, med høyere score representerer bedre funksjon og trivsel for pasientene.
Pasienter også gjennomført MAC spørre (Mental justering til kreft) for å vurdere deres mestringsstrategier [37]. Denne 40-elementer spørreskjemaet omfatter fem subskalaer med fokus på tiltak for å bli diagnostisert med kreft. Elementer er vurdert på en skala fra «definitivt gjelder ikke for meg»
(1)
til «definitivt gjelder for meg»
(4)
. Den kampvilje (FS) kall vurderer om pasienten utsikt kreft som en utfordring og tar en aktiv og optimistisk rolle i hans eller hennes behandling; hjelpeløshet-håpløshet (H) kall vurderer om pasienten har en holdning av uncontrollability og håpløshet mot kreft og resultatet; engstelig opptatthet (AP) kall vurderer om pasienten har en altfor engstelig og diffuse opptatthet av kreft; og fatalisme-stoiske aksept (F) kall vurderer om pasienten viser en passiv, fatalistisk, og stoiske aksept av kreft. For å vurdere den generelle holdningen til pasienter mot deres sykdom (heller positiv eller negativ justering), ble totalscore beregnet. Omtalen positiv justering (SPA) Scale og sammendrag negativ justering (SNA) Scale [38]
egenvurdering av pasienter
i tillegg til fakta skårer vi også bedt pasienter for å vurdere deres tretthet følelse på en skala 1-5 (pasienters egenrapportering: 1 = ingen trøtthet, 5 = høy. grad av utmattelse), uavhengig av et spørreskjema. Pasienter videre scoret sitt livskvalitet på samme skala 1-5 (pasienters egenrapportering: 1 = best poengsum, veldig bra, 5 = verst score, veldig dårlig). Hensikten med denne egenvurdering var å sammenligne pasientenes syn med resultatene av faktaspørreskjemaer.
Serumkonsentrasjonen av tryptofan og kynurenine ble målt ved høy ytelse væskekromatografi som beskrevet
Målinger [39]. Etter utfelling av protein med trikloreddiksyre, ble tryptofan målt ved fluorescens deteksjon ved 285 nm eksitasjon og 365 nm emisjonsbølgelengder. Kynurenine ble overvåket ved hjelp av UV-absorpsjon ved 360 nm bølgelengde. L-nitrotyrosine ble anvendt som en intern standard, og standard preparater som inneholder tryptofan, og kynurenine nitrotyrosine i nærvær av albumin gikk hele prosedyren som serumprøver. For å estimere IDO-aktivitet, ble forholdet mellom konsentrasjonen av den enzymprodukt kynurenine til substratet tryptofan (kynurenine til tryptofan-forhold = Kyn /Trp) beregnet [40].
neopterin-konsentrasjoner ble bestemt ved hjelp av ELISA (BRAHMS Diagnostica , Hennigsdorf, Tyskland), og C-reaktivt protein (CRP) konsentrasjoner ble bestemt med Ektachem Clinical Chemistry lysbilder i henhold til instruksene fra produsentene. Blood senkningsreaksjon ble målt i henhold til Westergren.
Statistiske analyser
Som ikke alle datasettene viste normalfordeling, ikke-parametriske tester ble benyttet (Kruskal-Wallis, Mann-Whitney U-test, tosidige tester). Spearman rank korrelasjonsanalyse ble brukt for å vurdere sammenhenger mellom variabler, ble delvis korrelasjonsanalyse benyttes for å justere for confounders som tumorprogresjon, alder, kjønn eller behandling status. For å ta høyde for flere tester Bonferronikorreksjon ble brukt, dvs. bare p-verdier 0,01 ble ansett som vesentlige. Univariate binær logistisk regresjonsanalyse (inkludering-metoden) ble anvendt for å identifisere parametere som er karakteristiske for overlevelse og tretthet. Multivariat lineær regresjonsanalyse ble utført for å ytterligere undersøke prediktorer for psykologiske utfall (FACT-F /FACT-An og MAC). Variabler som inngår i fremover prediktor utvalget var kliniske og sosiodemografiske variabler samt blodparametre. P-verdier. . 0,05 ble ansett for å indikere statistisk signifikans
For å vurdere den interne konsistensen av brukt spørreskjema og subskalaer, Cronbachs alpha koeffisienter ble beregnet
Resultater
psykologiske utfall
Pasienter med lungekreft hadde en gjennomsnittlig FACT-An poengsum på 51,2 ± 2,3 (gjennomsnitt ± SEM) og en gjennomsnittlig FACT-F score på 31,3 ± 1,9. Ifølge FACT-F delskalaen, sju pasientene led av svært alvorlige (score 0-14) og 7 flere pasienter fra alvorlig utmattelse (score 15-24). Elleve pasienter klaget moderat tretthet (score 25-34), mens 14 pasienter rapportert om små (FACT-F score 35-44) og 11 om ingen tretthet (FACT-F score 45). Den interne konsistensen av de benyttede tretthet spørre var veldig bra (Cronbachs alpha for FACT-F delskalaen var 0,9247, Cronbachs alpha for FACT-An delskalaen var 0,9214).
Når pasienter scoret sitt trøtthet på en selv vurderingsskala 1-5 (1 = ingen trøtthet, 5 = høy grad av utmattelse), en gjennomsnittlig score på 2,6 (± 0,1) ble oppnådd. En pasient rapporterte om svært alvorlig utmattelse, 4 pasienter om alvorlig utmattelse og 22 pasienter om moderat tretthet. En pasient fikk ikke føle deg trøtt i det hele tatt, mens 21 rapporterte om litt tretthet
Pasient egenvurdering av sin livskvalitet (med en = best poengsum, veldig bra, 5 = verst score, veldig dårlig). Viste en bety score på 2,7 (± 0,1). En pasient vurderes hans livskvalitet som meget god, mens 9 pasienter rapportert om en dårlig livskvalitet; 21 pasienter vurderte sin livskvalitet som tilfredsstillende, mens 19 pasienter uttrykte at deres livskvalitet er moderat svekket.
Ytelse status av pasienter i henhold til ECOG kriterier var 3,0 i gjennomsnitt (± 0,1), 16 pasienter hadde en ECOG funksjons status på 2, det vil si de var oppegående og i stand til å ta vare på seg selv, men ikke i stand til å jobbe lenger, mens 17 var bare i stand til begrenset egenomsorg (EgOg scorer 3), og 17 var helt deaktivert (ECOG scorer 4), og dermed måtte bli tatt vare på av andre
Mean MAC score på «Fighting spirit» var 48,9 ± 1,0 (maks poengsum: 64)., 22,1 ± 0,6 for «Engstelig opptatthet» (maks poengsum: 36), 11,9 ± 0,6 for «Håpløshet» (maks poengsum: 24), 1,5 ± 0,2 for «Avoidance» (maks poengsum: 4) og gjennomsnittsskår for Fatalismen var 2,8 ± 0,5 (maks poengsum: 32). Ifølge disse score pasientene hadde en sterk kampvilje, men også en tendens til å være fatalistisk og engstelig. For å vurdere den generelle holdningen til pasienter mot deres sykdom (heller positiv eller negativ justering), også totalscore ble beregnet: oppsummerings positiv justering (SPA) Scale var 52,2 ± 1,1 og sammendrag negativ justering (SNA) Scale var 35,6 ± 1,2. Den interne konsistensen av SPA og SNA vekter var høyere enn for de opprinnelige fem subskalaer (Cronbachs alpha for SPA var 0,8002 og 0,8126 for SNA Scale), Cronbachs alpha koeffisienter varierte fra 0,3747 (MAC-Fatalismen) til 0,7819 (MAC -Hopelessness)
Pasienter som døde av kreft i løpet av 3 måneder hadde lavere fakta-F (gjennomsnitt ± SEM 23 ± 4
vs
33 ± 2, s. . 0,01) og FACT-An score (gjennomsnitt ± SEM 39 ± 5,
vs
51 ± 3; p. 0,01). enn overlevende, mens egenvurdering score om tretthet og QoL og MAC scorer ikke avvike
pasienter under behandling med antidepressiva (n = 21) hadde lavere FACT-An og FACT-F score enn pasienter uten antidepressiva (både p 0,05), men høyere MAC-FS og MAC-H score (begge p 0,05). Ingen forskjeller vedrørende psykologiske score ble sett mellom pasienter med NSCLC og SCLC, samt mellom pasienter med høyere eller lavere tumorstadium.
forholdet mellom ulike psykologiske tester
For å vurdere den psykologiske situasjonen for pasienter med lungekreft, ble totalscore for FACT-An, FACT-F og MAC beregnet. Disse scorene samt pasientenes egenvurdering score for utmattelse og livskvalitet ble korrelert med hverandre.
Betydelige korrelasjoner ble sett mellom fatigue score (FACT-F, FACT-An) og pasientenes egenvurdering av tretthet følelse og deres livskvalitet. Spearman rank koeffisienter for utmattelse egenvurdering og FACT-F og FACT-An var rs = -0,547 for FACT-F og rs = -0,537 for FACT-An (begge p 0,001). Også pasientenes vurdering av deres livskvalitet ble sterkt knyttet til fakta score: Spearman rank koeffisienter for livskvalitet og FACT-F og FACT-An var rs = -0,466 for FACT-F og rs = -0,494 for henholdsvis FACT-An, (alle p 0,001). Pasienter som rapporterte sterkere tretthet stort sett også hevdet å oppleve en redusert livskvalitet (rs = 0,663, p 0,001).
Pasienter med høyere Mac- score på «Fighting spirit» rapporterte om mindre tretthet (rs = 0,489 for FACT -F og rs = 0,521 for FACT-An, begge p 0,001), mens høyere MAC-score på «Håpløshet» falt sammen med mer fatigue (rs = -0,419 for FACT-F og rs = -0,424 for FACT-An, alle p 0,01). Positiv justering til kreft score var assosiert med høyere FACT-F og FACT-An score (dvs. mindre tretthet følelse; rs = 0,441 for FACT-F og rs = 0,570 for FACT-An, begge p 0,001), mens negativ justering kreft ble korrelert med en sterkere tretthet følelse (rs = -0,429 for FACT-F og rs = -0,420 for FACT-An, begge p 0,01)
Tryptofan Metabolisme, immunaktivering, anemi og Tumor Stage
det gjennomsnittlige tryptofan konsentrasjonen hos pasienter var 53,4 ± 2,3 mikromol /l (gjennomsnitt ± SEM), mener kynurenine konsentrasjonen var 2,4 ± 0,1 mikromol /L, og gjennomsnittlig Kyn /Trp var 52,3 ± 6,0 mikromol /mmol. I forhold til områdene observert hos friske kontroller (35), kreftpasienter presenteres med lavere tryptofan og høyere kynurenine nivåer, og følgelig økt Kyn /Trp. Høyere tryptofan nivåer og lavere Kyn /Trp ble observert hos pasienter som overlevde etter 3 måneder med observasjon (begge p 0,01, se også figur 1).
Pasienter med SCLC viste lignende tryptofan og kynurenine. konsentrasjoner som pasienter med NSCLC, men var betydelig yngre (p 0,05). Ingen forskjeller vedrørende tryptofan metabolisme ble sett mellom pasienter med avansert tumor stadier (UICC-trinns 3 eller 4) og de med tidligere kreft etapper.
Konsentrasjoner av inflammatoriske og immunaktivering markører ble også økt i forhold til referanseområder ( . neopterin: 12,3 ± 1,4 nmol /L, CRP: 4,07 ± 0,98 mg /dl)
Pasienter som døde i løpet av 3 måneder hadde høyere CRP-nivåer enn overlevende (p 0,01), mens neopterin konsentrasjoner ikke avvike betydelig. Interessant, ble verken Neopterin eller CRP-konsentrasjoner forbundet med tumor stadium i vår befolkning.
Gjennomsnittlig hemoglobinkonsentrasjon hos pasienter ble 13,2 ± 0,3 mg /dl, 18 pasienter (15 menn, 3 kvinner) led av anemi med hemoglobinkonsentrasjon 12 mg /dl for kvinner og 13 mg /dl for menn). Hemoglobinnivået var lavere hos pasienter med høyere tumorstadium (rs = -.393, p 0,01), og størstedelen av anemiske pasienter (n = 11, 61,1%) hadde et mer utviklet tumor sykdom (UICC-stadium III eller IV ). Pasienter som døde i løpet av de neste 3 månedene av observasjon hadde lavere hemoglobinnivå enn pasienter som overlevde (p 0,01). Lavere hemoglobinnivået var også prediktive for død i løpet av de neste 3 månedene av observasjon. Pasienter med anemi (n = 18) presentert med høyere betennelser og immunaktiveringsmarkører (CRP: 7,3 ± 1,9
vs
1,3 ± 0,4 mg /dl, p 0,001; neopterin:. 16,6 ± 3,2 nmol /L .
vs
9,0 ± 1,0 nmol /L, p. 0,05) og lavere tryptofan nivåer (42,9 ± 3,0 mikromol /L
vs
59,0 ± 2,9 mikromol /l), og deretter med en økt Kyn /Trp (65,6 ± 11,6
vs
45,8 ± 7,3 mikromol /mmol.) i forhold til kreftpasienter uten anemi
Forbedret tryptofan degradering falt sammen med aktivering av immunsystemet: Betydelige foreninger ble sett mellom inflammatorisk markører og tryptofan katabolisme: Pasienter med høye neopterin konsentrasjoner hadde høyere kynurenine nivåer (rs = 0,410, p 0,01), en høyere Kyn /Trp (rs = 0,556, p 0,001) og høyere CRP-konsentrasjoner (rs = 0,558, p 0,001 ). CRP-nivå korrelert med tryptofan konsentrasjoner rs = -0,468, p = 0,001) og Kyn /Trp (rs = 0,488, p. 0,001), noe som indikerer at tryptofan degradering var relatert til betennelse
Betennelse og tryptofan degradering var begge assosiert med redusert hemoglobinverdier: Betydelige assosiasjoner eksisterte mellom hemoglobinkonsentrasjon og CRP (rs = -0,563, p 0,001), Kyn /Trp (rs = -0,416, p 0,01) samt tryptofan nivåer (rs = 0,533, p 0,001).
Forholdet mellom psykologiske Poeng og Tryptofan sammenbrudd
Pasienter med moderat til alvorlig utmattelse etter FACT-F score (skår 0-34, n = 25) presenteres med høyere konsentrasjoner av betennelse markører, en høyere grad av tryptofan sammenbrudd og lavere hemoglobinnivå enn pasienter med liten eller ingen trøtthet etter deres FACT-F score (scorer 34; n = 25; se tabell 2). Videre, de rapporterte om en dårligere livskvalitet (p 0,05) og hadde verre ECOG score (p 0,001, Tabell 2).
Betydelige assosiasjoner eksisterte mellom FACT-An, FACT-F score og markører av aktivering av immunsystemet og tryptofan katabolisme som beskrevet i tabell 3 og vist i figur 2 og 3. Interessant signifikante sammenhenger ble bare funnet hos pasienter uten antidepressiv behandling, mens assosiasjoner mellom fatigue score og aktivering av immunsystemet og tryptofan sammenbrudd ikke eksisterte hos pasienter under antidepressiv behandling.
også ytelsen status av pasienter og egenvurdering av sin livskvalitet ble korrelert med tryptofan konsentrasjoner (se også figur 3). Tilsvarende ble hemoglobinnivå assosiert med tretthet score (rs = 0,400 for FACT-F, rs = 0,426 for FACT-An, både p. 0,01, tabell 3 og figur 2).
Hemoglobin og CRP nivåer var prediktiv for tilstedeværelsen av moderat til alvorlig utmattelse i binær logistisk regresjonsanalyse (hemoglobin: OR 0,716 [0,513 til 0,998]; CRP: OR 1,177 [1,033 til 1,341], både p 0,05)
Ingen av de. MAC-score korrelerte med laboratoriemarkører for immunaktivering, tryptofan sammenbrudd eller hemoglobinnivå. ECOG score var høyere hos pasienter med lavere kampånd (rs = -0,519, p 0,001) og med høyere håpløshet score (rs = 0,378, p 0,01) samt hos pasienter med lavere score til positiv justering til kreft (rs = -0,544, p. 0,001)
Multivariat regresjonsanalyse ble utført for å ytterligere undersøke prediktorer for psykologiske utfall (FACT-F /AN og MAC). Variabler som inngår i fremover prediktor utvalget var kliniske og sosiodemografiske variabler samt blodparametre. I tillegg til bivariate assosiasjoner vist i sammenheng analyserer ovenfor, fant vi multivariate Predictor sett for FACT-F (CRP og antidepressive inntak, forklarte varians 26,3%, p = 0,001) og MAC-Fatalismen (kjønn, alder, tumorstadium; forklart varians 28,9%, p. 0,001)
Diskusjoner
En høy andel av pasientene med bronkie karsinom (50%) led av moderat til alvorlig utmattelse etter FACT-F score. Pasienter med trøtthet hyllet en betydelig dårligere livskvalitet og utført verre enn de med liten eller ingen trøtthet, som er godt i tråd med tidligere studier [1] – [3]. Den egenvurdering av pasienter om deres tretthet viste god korrelasjon med resultatene av FACT-F og FACT-An score indikerer at resultatene av egenvurdering score (som er oppnådd ved et enkelt spørsmål) er lik, og selv sammenlignes med resultater av etablerte spørreskjemaer, som er mer tidkrevende, men kan karakterisere pasientenes tretthet følelsen mer eksplisitt.
pasienter som led av en høyere grad av utmattelse presenteres med lavere tryptofan konsentrasjoner og en høyere grad av aktivering av immunsystemet. Høyere Kyn /Trp og lavere tryptofan konsentrasjoner i parallell med høyere konsentrasjoner av inflammasjonsmarkører ble også observert hos pasienter som utførte verre i henhold til deres ECOG score og hos pasienter med anemi.
Anemi er ment å være en av de viktigste utløsere av tretthet, og immunaktivering og betennelse er godt etablert for å spille en viktig rolle i utviklingen av anemi av kronisk sykdom (ACD) [14], [41]. Studier på pasienter med kreft og også HIV-infeksjon er påvist sammenhenger mellom Neopterin og hemoglobinnivå [31], [35], [41] – [43]. Forbedret tryptofan sammenbrudd i parallell med høyere neopterin nivåer er blitt observert hos pasienter med ACD [44], noe som indikerer at forbedret tryptofan katabolisme og som en konsekvens, tryptofan utarming, kan påvirke hematopoiesis. Signifikant korrelasjon mellom hemoglobin og tryptofan konsentrasjoner på den ene siden, og forhøyet Kyn /Trp på den annen side i våre pasienter ville være godt i tråd med denne hypotesen. Anemi pasientene viste en høyere grad av tryptofan sammenbrudd enn pasienter med normale hemoglobinkonsentrasjon. Mer enn en tredjedel av våre pasienter (36%) var blodfattig, og anemi var en signifikant prediktor av trøtthet. Men som allerede vist tidligere [45], anemi fremtredende involvert, men absolutt ikke den eneste faktoren i patogenesen av kreft-relaterte trøtthet. Trøtthet og også redusert fysisk ytelse er blant andre symptomer ofte oppstått hos pasienter med depresjon [46].
Interessant, assosiasjoner mellom immunmediert tryptofan sammenbrudd og tretthet var bare betydelig hos pasienter uten antidepressiva, noe som passer godt med resultatene av en tidligere studie i HIV-infiserte pasienter [47]. I denne studien ble korrelasjoner mellom aktivering av immunsystemet og Becks depresjon poengsum samt livskvalitet Score MQoL-HIV fant bare hos pasienter uten antidepressiv behandling. Våre data dermed indirekte indikerer at aktivering av immunsystemet og tryptofan analyse kan ha sammenheng med utvikling av tretthet. Antidepressiv behandling syntes å påvirke forholdet mellom tretthet følelse og biokjemiske mekanismer vi undersøkte i vår befolkning av lungekreftpasienter: Pasienter under antidepressiv behandling hadde lavere tryptofan og høyere CRP-nivå enn de uten denne medisinen, også indikerer indirekte som forbedret tryptofan analyse kan være involvert i utviklingen av depresjon. Imidlertid kan dette funnet være forspent ved det faktum at vi hadde bare 50 pasienter og en høy prosentandel av pasienter med antidepressiva.
Tryptofan er forløperen til nevrotransmitteren serotonin, og dermed økt tryptofan analyse kan føre til redusert serotonin dannelse eller utløse depressive-lignende oppførsel av opphopning av nevrotoksiske metabolitter av kynurenine: Forhøyede konsentrasjoner av nervegifter kinolinsyre og 3-hydroxy-kynurenine har blitt vist i CSF og også hjernen til pasienter med inflammatorisk nevrologiske sykdommer [48]. Kinolinsyre griper med NMDA-reseptor og lindrer NMDA-mediert induksjon av apoptose av primære nevronale cellekulturer, mens 3-hydroksy-kynurenine genererer frie radikaler, som kan føre til oksidativt stress og lipidperoksydasjon [49]. Kynurensyre på den annen side er en endogen neuroprotect [50], dannelsen av disse er økt hos pasienter med inflammatorisk nevrologiske sykdommer [48], men i virkeligheten, synes balansen mellom nevrotoksiske og nervecellene kynurenine metabolitter å bli forskjøvet mot nervegifter hos pasienter med kronisk immunaktivering [51], [52] og også hos pasienter med store psykiske lidelser [53].
også en fersk studie i mus peker på en avgjørende rolle IDO i utviklingen av depressive-lignende oppførsel : Kronisk infeksjon med BCG induserte depressive-lignende oppførsel i normale mus, mens iDO-mangelfull mus var resistente mot BCG-indusert depressive-lignende oppførsel [54]. Interessant, IDO-manglende mus viste en normal induksjon av pro-inflammatoriske cytokiner som respons på BCG-infeksjon, som støtter konseptet med en sentral rolle IDO og tryptofan i utviklingen av depresjon. Det er imidlertid også den mulighet at tryptofan katabolisme kan være stress-indusert lever når tryptofan 2,3-dioksygenase (TDO) blir oppregulert. Faktisk ble IDO uttrykk i celler eller vev ikke undersøkt i våre kreftpasienter, men signifikant sammenheng funnet mellom neopterin og Kyn /Trp støtter en rolle IDO i cytokin-indusert tryptofan metabolske forandringer observert i våre pasienter.
Nyere data fra Capuron og kollegaer er i tråd med denne hypotesen, faktisk økt tryptofan katabolisme var assosiert med depressive symptomer på tretthet, redusert motivasjon, anoreksi, og pessimisme, mens forstyrret fenylalanin /tyrosin /dopamin metabolisme ble vist å være relatert med neurovegetative symptomer, som søvnforstyrrelser, fordøyelsessymptomer, sykdom, motoriske symptomer og tretthet hos eldre personer [55].
Som man ville forvente pasienter med fatigue hadde høyere håpløshet score og mindre kampvilje, og deres positiv justering til kreft var verre. MAC scorene var ikke korrelert med aktivering av immunsystemet eller tryptofan katabolisme, og var heller ikke prediktiv for overlevelsen av pasienter. Pasienter «holdning til sin sykdom kan påvirke både deres tretthet følelse og også deres immunaktiveringsstatusen, men fra vår data vi kan ikke trekke konklusjoner om dette relasjons faktisk, kan det også være omvendt.
pasienter med høyere fatalisme poengsum var de med mer utviklet tumorstadium, fysisk ytelse i henhold til deres ECOG minutter ble bedre hos pasienter med høyere kampvilje og med lav håpløshet score. Det ville være interessant å vite om betennelse-indusert noradrenerge forstyrrelser [56] er knyttet til dette spekteret av symptomer. Også spørsmålet om psykologisk intervensjon kan være effektiv for å interferere med immun-mediert degradering tryptofan, synes å være verdt videre examination- som psykologisk intervensjon ble vist å lindre depresjonssymptomer [57].
Det er flere begrensninger i denne studien: Den kohorten studert er ganske heterogen med ulike typer lungekreft, ulike stadier og ulike behandlingsregimer inkludert antidepressiva og kjemoterapi. Imidlertid ville analysen av de forskjellige undergruppene være relativt svak på grunn av den fremdeles lille størrelsen av studiepopulasjonen. Som fremhevet i innledningen delen, kan søvnforstyrrelser knyttet til utvikling av tretthet og depresjon hos pasienter [15] – [17], men ikke validert søvnkvalitet spørreskjema som Pittsburgh Sleep Quality Index er utført. Således er forholdet mellom de metabolske forandringer ble funnet ble ikke analysert. Også ingen direkte måling av enzymveiene for tryptofan metabolismen har blitt utført for å understøtte den potensielle rolle IDO vs. og TDO ytterligere. Til slutt denne tverrsnittsundersøkelse kan bare gi Correlational bevis, men kan ikke påvise noen årsak-virkningsforhold.
I konklusjonen, denne studien bekrefter at tretthet er ofte oppstått hos pasienter med lungekreft og indikerer at tryptofan sammenbrudd kan spille en rolle i utviklingen av tretthet og sannsynligvis også depresjon hos disse pasientene. Likevel har det å være oppmerksom på at vår populasjon av lungekreftpasienter var ganske liten, og at resultatene er derfor heller foreløpig. Videre longitudinelle studier med flere pasienter med kreft er derfor nødvendig for å muliggjøre en bedre forståelse av de underliggende biokjemiske prosesser. De kan også være i stand til å gi ny informasjon, om hvorvidt terapeutisk modulering av tryptofan tilgjengelighet kan påvirke tretthet og depresjon hos pasienter med kreft.
Takk
Vi takker Miss Astrid Haara og fru Maria Pfurtscheller for utmerket teknisk assistanse.
