Abstract
Bakgrunn
enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs) skjedde i pre-microRNAs eller mål for microRNAs (Mirs) kan bidra til kreftrisiko. Siden 2007 har mange studier undersøkt sammenhengen mellom vanlige SNPs ligger på HSA-MIR-499 (rs3746444) og kreftrisiko; Men resultatene var mangelfulle.
metodikk /hovedfunnene
Vi gjennomførte en meta-analyse av 12 studier som inkluderte 5765 tilfeller og 7076 kontroller for å identifisere styrken i foreningen. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervall (95% KI) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Totalt sett personer med varianten AG (OR = 1,215, 95% KI: 1,027, 1,437, p
heterogenitet 0,01) og AG /GG (OR = 1,227, 95% KI: 1,046, 1,439, p
heterogenitet P
heterogenitet = 0,01) og AG /GG (OR = 1,413, 95% KI: 1,163, 1,717, P
heterogenitet = 0,01) genotyper fortsatt viste en økt risiko for kreft i asiater; ble imidlertid observert en trend med redusert risiko for kreft i kaukasiere (AG vs AA: OR = 0,948, 955 CI: 0,851, 1,057, p
heterogenitet = 0,12; AG /GG vs AA: OR = 0,959, 95 % KI: 0,865, 1,064, p
heterogenitet = 0,19). Meta-regresjon viste at etnisitet (p = 0,048) og utvalgsstørrelse (p = 0,02), men ikke krefttyper (p = 0,89) eller kilde av kontroll (p = 0,97) var kilder til heterogenitet.
Konklusjoner
Disse metaanalyseresultater tyder på at HSA-MIR-499 polymorfi rs3746444 er forbundet med en betydelig økt risiko for kreft, spesielt i asiatiske populasjoner
Citation. Qiu MT, Hu JW, Ding XX, Yang X, Zhang Z, Yin R, et al. (2012) Hsa-MIR-499 rs3746444 Polymorphism Bidrar til kreftrisiko: En meta-analyse av 12 studier. PLoS ONE 7 (12): e50887. doi: 10,1371 /journal.pone.0050887
Redaktør: Goli Samimi, Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Australia
mottatt: 23 august 2012; Godkjent: 26 oktober 2012; Publisert: 07.12.2012
Copyright: © 2012 Qiu et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Natural Science Foundation National of China (81201830) og Science Foundation Natural i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
microRNAs (mirnas) er en form for ikke-kodende RNA, ca ~22 nukleotider i lengde. Eldre mirnas målrette den 3 «ikke-translaterte region av mRNA, som fører til mRNA degradering eller undertrykkelse av translasjon [1], [2]. Det er rapportert at en enkelt miRNA kunne binde til mRNA på omtrent 200 gener, derfor mirnas spiller en viktig rolle i genregule [3], [4] og er involvert i fysiologiske og patologiske prosesser [1], inkludert tumorigenesis [5], spredning [6], apoptose [7], og metabolismen [8].
mirna-499 spiller en viktig rolle i tumorbiologi og er forbundet med progresjon [9] og prognose av kreft [10]. I 2010, Hu og kolleger [10] rapporterte at mirnas uttrykk nivåer i serum endret sterkt og miRNA-499-nivå var en prognostisk faktor for pasienter med ikke-småcellet lungekreft.
Vanlige enkeltnukleotidpolymorfi (SNPs ) i pre-mirnas og kreftrisiko har blitt undersøkt av case-kontrollstudier i det siste tiåret, og noen vanlige SNPs i pre-mirnas har blitt demonstrert med en økt kreftrisiko, slik som HSA-MIR-196a2 rs11614913 [11], [12] og HSA-MIR-146a rs2910164 [11], [13] polymorfismer. En annen vanlig SNP i pre-miRNA, rs3746444 i HSA-MIR-499 (A G), ble også undersøkt i flere typer kreft, for eksempel brystkreft [14] – [16], leverkreft [17], cervical squamous celle kreft [18], og magekreft [19]. Disse studiene har gitt forskjellige eller til og med kontroversielle resultater. For eksempel, Hu funnet at G variant allel bærere hadde en økt risiko for brystkreft [16], men Catucci rapporterte ingen signifikant sammenheng [15]; Liu fant at AG og AG /GG genotype ble assosiert med en redusert risiko for plateepitelkreft i hode og hals [20], men Chu og kolleger fant en økt risiko for oral plateepitel kreft [21].
for å bekrefte sammenhengen mellom HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko, utførte vi denne meta-analyse ved å samle alle kvalifiserte studier for å beregne anslag på samlede kreftrisiko og vurderes påvirkning av krefttyper og etnisitet.
Metoder
Identifikasjon av kvalifiserte studier
kvalifiserte case-kontrollstudier ble hentet av elektronisk søk i databaser og manuelt søk referanser relative artikler og anmeldelser. For å identifisere så mange relative artikler som mulig, ble PubMed og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) søkte hjelp stikkord «mikroRNA», «polymorfisme», og «kreft». Det var ingen begrensning av forskning og den siste forskningen ble utført 8. august 2012. Referanser fra tilsvarende studier og vurderinger ble manuelt søkte på flere studier.
inklusjons- og eksklusjonskriterier
Studier ble valgt i henhold til følgende inklusjonskriterier: (1) case-kontrollstudier; (2) å undersøke sammenhengen mellom MIR-499 3746444 (A G) SNP og kreftrisiko; (3) kreft diagnostisert ved histopatologi; (4) å tilveiebringe detalj genotypefrekvensene. Studier uten detalj genotypefrekvensene ble ekskludert. Titler og abstracts av søker resultater ble screenet og fulltekst papirer ble videre undersøkt for å bekrefte valgbarhet. To anmeldere (Qiu og Hu) hentet kvalifiserte studier uavhengig i henhold til inklusjonskriteriene. Uenighet mellom to lesere ble diskutert med en annen anmelder (Yang) til enighet ble oppnådd.
Data utvinning
Data av godkjente studier ble hentet av to korrekturlesere (Qiu og Hu) uavhengig i duplikat med standard datainnsamling form. Følgende data ble samlet: Navnet på første forfatter, utgivelsesår, landet der studien ble gjennomført, genotyping metoder, etnisitet, krefttyper, kilde av kontroll, Hardy-Winberg likevekt, antall saker og kontroller, genotype frekvens i saker og kontroller. Annen etnisitet utforkjøringer ble kategorisert som asiatisk og kaukasisk. Krefttyper ble klassifisert som brystkreft, leverkreft (leverkreft og leverkreft), squamous kreft (plateepitelkarsinom i hode og hals, cervical plateepitelkarsinom, og muntlig plateepitelkarsinom), og andre kreftformer (magekreft og blærekreft ). Utvalgte studier ble definert som sykehus-baserte (HB) og populasjonsbasert (PB) i henhold til kontrollkilde. Når Hardy-Winberg likevekt (HWE) i kontrollene ikke ble rapportert, var et nettbasert program (https://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl) brukes til å teste HWE av chi-kvadrat test for godhet av passe [22]. To lesere nådd enighet om hvert element.
Metodisk kvalitetsvurdering
Kvaliteten på utvalgte studier ble vurdert av tre korrekturlesere (Qiu, Hu og Yang) uavhengig ved å score etter en «metodisk kvalitet vurderingsskala «(se tilleggsinformasjon» Table S2: skala for metodisk kvalitetsvurdering »), som ble modifisert form en tidligere meta-analyse [23]. I skalaen, ble 6 varer vurderes, nemlig representativitet tilfeller kilde av kontroller, konstatering av relevant kreft, utvalgsstørrelse, kvalitetskontroll av genotyping metoder, og Hardy-Weinberg likevekt (HWE). Kvalitet score varierte 0-10 og en høy score indikerte god kvalitet av studien. Tre lesere løst uenighet ved diskusjon
Statistisk analyse
Foreningen styrke mellom har-MIR-499 rs3746444 (A G). Polymorfi og kreftrisiko ble målt ved odds ratio (OR) med 95 % konfidensintervall (95% KI). Anslagene for sammenslåtte ORS ble oppnådd ved å beregne et veid gjennomsnitt av OR fra hver studie. En 95% CI ble brukt for statistisk signifikans test og en 95% CI uten en til OR indikerer en betydelig økt eller redusert kreftrisiko. De sammenslåtte Ors ble beregnet for homozygot sammenligning (GG versus AA), heterozygot sammenligning (AG versus AA), dominant (AG /GG versus AA) og recessiv (GG versus AG /AA) moduser, forutsatt dominante og recessive effekter av variant G allel, henholdsvis. Subgruppeanalyser ble også gjennomført for å undersøke effekten av konfunderende faktorer: krefttyper, etnisiteter og kilde av kontroll. Sensitivitetsanalyser ble utført for å identifisere individuelle studier «effekt på samlede resultater og teste påliteligheten av resultatene.
Chi-kvadrat basert Q test ble brukt til å kontrollere statistisk heterogenitet mellom studiene, og heterogenitet ble betraktet som signifikant når p 0,10 [24]. Den faste effekt-modell (basert på Mantel-Haenszel metoden) og tilfeldig effekt modell (basert på DerSimonian-Laird metoden) ble brukt til basseng data fra ulike studier. Den faste-effekter modellen ble brukt når det var ingen signifikant heterogenitet; ellers ble tilfeldig effekt modell brukes [25]. Meta-regresjon ble utført for å påvise kilden for heterogeniteten. Den mellom studiene variansen (τ
2) ble anvendt for å kvantifisere graden av heterogenitet mellom studier og den prosentvise ofτ
2 ble brukt for å beskrive graden av heterogenitet beskrevet [26].
Publikasjon forspenning det ble oppdaget med Begg trakten tomten og Egger «lineær regresjon test, og en p 0,05 ble betraktet som signifikant [27]. Alle statistiske analyser ble beregnet med STATA programvaren (versjon 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Og alle P-verdier var to-side
Resultater
Kjennetegn på utvalgte studier
I totalt, 11 artikler [14] -. [21], [28] – [ ,,,0],30] ble identifisert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier. Den detaljerte screening prosessen ble vist i figur 1. Etter å ha gjennomfulltekst artikler, 4 studier [10], [31] – [33] ble ekskludert på grunn av ikke for kreft mottakelighet. I studien rapportert av Catucci og kolleger [15], ble deltakerne rekruttert fra tysk og Italia og genotypefrekvensene ble presentert separat, og dermed hver av dem ble regnet som en egen studie i denne meta-analysen. Derfor totalt 12 case-control studier, inkludert 5765 krefttilfeller og 7076 kontroller, vurdere sammenhengen mellom har-MIR-499 rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko ble inkludert. Blant de 12 utvalgte studier, fire av dem var studier av kaukasisk [15], [20], [28] og 8 studiene var av asiatisk [14], [16] – [19], [21], [29], [30] (detaljer er vist i tabell 1). Krefttilfeller ble diagnostisert histologisk eller patologisk i alle studier. Polymerasekjedereaksjon-rflp (PCR-RFLP) -analyse ble anvendt for genotyping i 10 studier [16] – [21], [28] – [30] og TaqMan genotyping Assayet ble utført i de andre 2 studiene [14] [15]. Blodprøve ble anvendt for genotyping i alle studier. Genotyping assay kvalitetskontroll ble utført i 7 studier [14] – [17], [20], [21]. HWE av genotype fordeling i kontrollene ble testet i 8 studier [16] – [18], [20], [21], [28] – [30], og de var alle i overensstemmelse med HWE. I de 4 studier [14], [15], [19] som ikke rapporteres HWE, den elektroniske programmet ble brukt til å teste HWE kontroller og bare én studie rapportert av Okubo [19] var ikke enig med HWE (p = 0,048).
* totalt 11 artikler ble identifisert og to separate studier ble rapportert i ett artikler, dermed 12 studiene var kvalifisert.
Meta-analyseresultater
Vi har observert en betydelig økt risiko for kreft mottakelighet heterozygote sammenligning (AG vs AA: OR = 1,215, 95% KI: 1,027, 1,437, p
heterogenitet 0,01, figur 2) og dominerende modellen ( AG /GG vs AA: OR = 1,227, 95% KI: 1,046, 1,439, p
heterogenitet 0,01, figur 3) når alle kvalifiserte studier ble slått sammen. Assosiasjonen styrken mellom HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko er vist i tabell 2. Som vist i tabell 2, ble ingen signifikant sammenheng funnet i homozygot sammenligning (GG lignet med AA: OR = 1,236, 95% CI: 0,988, 1,546; P
heterogenitet = 0,06) eller recessiv modell (GG vs. AG /AA: OR = 1,164, 95% KI: 0,935, 1,449, p
heterogenitet = 0,04), men en trend med økt risiko kunne trekkes
BC. brystkreft; SC: plateepitel kreft; OC: andre kreftformer; . LC: leverkreft
BC: brystkreft; SC: plateepitel kreft; OC: andre kreftformer; LC:. Leverkreft
Vi deretter utført sub-gruppe analyser for å undersøke effekten av krefttyper, etnisitet og kilde av kontroll. Som for krefttyper, ble økt kreftrisiko bare finnes i den dominerende modellen sammenligning for brystkreft (AG /GG vs AA: OR = 1,128, 95% KI: 1.013, 1.256; P
heterogenitet = 0,102). I undergruppen analyser av «leveren kreft», «plateepitel kreft», og «andre kreftformer», vi fant noen signifikant sammenheng mellom HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko. I en tilfeldighet, de 4 studier av brystkreft var populasjonsbasert, og dermed økt risiko ble funnet i dominerende modellen sammenligning. Som for sykehusbaserte studier, har vi ikke funnet noen signifikant sammenheng mellom MIR-499 polymorfisme og kreftrisiko.
Etnisitet imidlertid påvirket kreft mottakelighet sterkt. I asiater, var det en statistisk økt kreftrisiko i sammenligningen av heterozygote (AG vs AA: OR = 1,411, 95% KI: 1.142, 1.745; P
heterogenitet = 0,01) og dominerende modellen (AG /GG vs. AA: OR = 1,413, 95% KI: 1,163, 1,717, p
heterogenitet = 0,01). Resultatene i asiater var lik den for generelle sammenligninger av sammenslåtte utvalgte studier. I hvite, ble imidlertid ingen signifikant sammenheng funnet i hver sammenligning. På den annen side kan en trend med redusert kreftrisiko bli trukket fra heterozygote sammenligning (AG vs AA: OR = 0,948, 955 CI: 0,851, 1,057, p
heterogenitet = 0,12) og dominerende modellen (AG /GG vs . AA: OR = 0,959, 95% KI: 0,865, 1,064, p
heterogenitet = 0,19). Samlet utgjør disse resultatene viste at HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme ble bare forbundet med en økt risiko for kreft i asiater.
Heterogenitet
heterogenitet mellom studiene i hver sammenligning ble vist i tabell 2 . Vi undersøkte kilden til heterogenitet av krefttyper, kilde av kontroll, etnisitet og utvalgsstørrelse (studier med mer enn 1000 deltakere ble kategorisert som «stor», og studier med mindre 1000 deltakerne ble kategorisert som «små») med meta regresjon i variant heterozygote sammenligning (AG vs AA). Meta-regresjonsresultater viste at etnisk (p = 0,05) og prøvestørrelsen (p = 0,02), men ikke krefttyper (p = 0,89) eller kilde av kontroll (p = 0,97) bidrar til kilden for heterogeniteten. I tillegg etnisitet kan forklare 34,21% av mellom studier variansen (τ
2) og utvalgsstørrelse kan forklare 53,44% av variansen (τ
2).
Følsomhetsanalyse
Følsomhetsanalyse analyse~~POS=HEADCOMP ble utført for å utforske selvstudium innflytelse på de samlede resultatene ved å slette en enkelt studie hver gang fra samleanalysen. Resultatene viste at ingen selvstudium påvirket samlet eller vesentlig, siden ingen vesentlig endring ble funnet (figur ikke vist).
publiseringsskjevheter
Publisering skjevhet ble vurdert av Begg trakten tomten og Egger test . Begg trakten tomten var omtrent symmetrisk (p = 0,15 for AG versus AA) (figur 4.a). Egger test ble deretter utført for statistisk test og publikasjonsskjevhet er registrert (p = 0,02 for AG versus AA). Videre studier viste at studien rapportert av Liu og kolleger [20] var ansvarlig for asymmetri av trakten plott (figur 4.a). Når denne studien ble slettet, var det ingen bevis for publikasjonsskjevhet (p = 0,06 for AG vs AA, figur 4.B), og den samlede OR var fremdeles signifikant (OR = 1,268, 95% KI: 1,081, 1,488), og det mellom studier variansen (τ
2) også redusert 0,06 til 0,04
A:. trakt tomt på alle 12 mulige studier, Egger test p = 0,02; B: trakt tomt på 11 studier (Liu studie ble ekskludert), Egger test p = 0,06; sirklene representerer vekten av selvstudium
Diskusjoner
I denne meta-analysen, 12 kvalifiserte studier [14] -. [21], [28] – [30], inkludert 5765 krefttilfeller og 7076 kontroller, ble identifisert og analysert. Vi demonstrerte at HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme ble forbundet med en statistisk øket risiko for kreft hos varianten AG heterozygote og AG /GG genotype sammenlignet med AA vill-type homozygot. Denne foreningen var signifikant i asiater, men en motsatt trend ble funnet i kaukasiere.
Det er antatt at en SNP i pre-mirnas kan påvirke behandlingen og bindende eiendom av modne miRNAs [34], [35 ]. Sammen med den kritiske rollen miRNAs i genregulering, vil variasjoner i mirnas ha sammenheng med kreftrisiko [16], [23], [35]. I 2011, Liu og kolleger [9] fant at miRNA-499-5p kan fremme cellulær invasjon og metastase ved kolorektalkreft ved å målrette FOXO4 og PDCD4 og miRNA-499-3p (3.746.444 A G) ble funnet i en invasiv brystkreft cellelinje [34]. Hu også funnet miRNA 499 uttrykk nivå i serum var et prognostisk faktor i NSCLC [10]. Gitt den viktige rollen miRNA 499, er det rimelig at rs3746444 (A G). Kan bidra til kreft mottakelighet
Blant 12 utvalgte studier [14] – [21], [28] – [30], G allel variant bærere ble rapportert med en økt risiko for brystkreft [16], livmorhals plateepitelkreft [18], oral plateepitelkreft [21], og leverkreft [30], og signifikant sammenheng ble stort sett funnet i heterozygote sammenligning (AG vs AA) og dominerende modellen (AG /GG vs AA), som var i samsvar med vår samlet analyse. Liu og kolleger [20] fant også en signifikant redusert kreftrisiko med AG og AG /GG genotyper av HSA-MIR-499. Resultatene antydet at variant AG og AG /GG genotyper av HSA-MIR-499 var definitive assosiert med kreft mottakelighet.
I undergruppen analyse av krefttyper, ingen signifikant sammenheng ble funnet med unntak for dominerende modellen sammenligning av brystkreft. Men for de 4 studier av brystkreft [14] – [16], to av dem funnet økt risiko med G variant allel operatører [14], [16]. I tillegg, i den undergruppen av plateepitel kreft, var det ingen signifikant sammenheng heller, selv om alle de 3 individuelle studier rapporterte økt [18], [21] eller redusert [20] kreftrisiko med MIR-499 polymorfisme. Dette avviket kan forklares ved den grunn at prøvestørrelsen av studiene var forholdsvis liten og det var en stor mulighet for mulighet på grunn av utilstrekkelig statistisk styrke. I tillegg etnisitet var også en viktig årsak, fordi studiene rapporterte økt risiko ble utført i asiater.
I løpet av sub-gruppe analyser, fant vi at etnisitet sterkt påvirket sammenhengen mellom HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme og kreftrisiko. Som nevnt i den delen av resultatet, var det en økt kreftrisiko for AG og AG /GG genotype blant asiater, men en trend med redusert kreftrisiko ble funnet i kaukasiere. De ulike kreftrisiko i asiatere og kaukasiere ble også rapportert i andre meta-analyser [11], [12], [22], [23]. Forskjellene kan forklares av genetiske forskjeller, ulike risikofaktorer i livsstil, og eksponering for ulike miljøfaktorer.
Når det gjelder de nevnte publikasjonsskjevhet oppdaget (AG vs AA) ved Egger «test, Liu» studie [20] var ansvarlig for bias. Men Liu studie [20] var den eneste studien som rapporterte redusert kreftrisiko med plateepitelkarsinom i hode og nakke i kaukasiere. I tillegg har vi også observert en tendens til redusert risiko for HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme i kaukasiere. Dermed har vi spekulert i at publikasjonsskjevhet vi oppdaget var ikke en tjeneste for å publisere positive resultater, men det faktum at dagens studier utført i kaukasiere var for få. Det er forventet at når flere studier i kaukasiere er publisert, vil trakten tomten være mer symmetrisk og ingen publikasjonsskjevhet vil bli oppdaget.
For heterogenitet, fant vi etnisitet og utvalgsstørrelsen var kilden til heterogenitet. Selv om studier av liten størrelse kan bidra til en liten-studie effekt, i hvilke effekter rapportert er større, og føre til mellom studier varians, ble prøvestørrelse ikke ansett for heterogenitet i de foregående meta-analyser. Imidlertid er denne typen heterogenitet vanskelig å utelukke, fordi rekruttering av nok tilfeller med bestemt type kreft er vanskelig.
I denne meta-analysen inkluderte vi 5765 krefttilfeller og 7076 kontroller, som kan gi nok statistisk styrke og styrket påliteligheten av våre resultater. Ved herunder kvalifiserte studier, ble en metodisk kvalitetsvurdering gjennomført og alle studiene hadde akseptabel kvalitet. I tillegg var det ingen begrensning av språk når du søker, og dermed var det en lav sjanse for utvalgsskjevhet. Noen begrensning av vår meta-analyse bør vurderes. For det første, enkelte data ikke var tilgjengelig, og en mer presis justert OR for andre kovariater som alder, familiehistorie, og miljøfaktorer er ikke tillatt. Dernest antall studier inkludert for undergruppen analyse av krefttypene var for liten.
I konklusjonen, viser vi at HSA-MIR-499 rs3746444 polymorfisme er assosiert økt kreftrisiko, spesielt i asiater. For å bekrefte denne tilknytningen, er fremtidig stor størrelse case-control studier er nødvendig, spesielt i kaukasiere.
Hjelpemiddel Informasjon
Tabell S1.
PRISMA sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050887.s001 plakater (DOC)
Tabell S2.
Scale for metodisk kvalitetsvurdering
doi:. 10,1371 /journal.pone.0050887.s002 plakater (DOC)
