Abstract
populasjonsbasert bevis på den relative risikoen for kreft blant hjerte, nyre og levertransplanterte pasienter fra Asia mangler. Den Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon ble brukt til å gjennomføre en populasjonsbasert kohort studie av resipienter (n = 5396), som består av 801 hjerte, 2847 nyre, og 1748 levertransplanterte pasienter mellom 2001 og 2012. Standardiserte insidens forholdstall og Cox regresjonsmodeller ble brukt. Sammenlignet med den generelle befolkningen, er risikoen for kreft økt 3,8 ganger etter hjertetransplantasjon, 4,1 ganger etter nyretransplantasjon og 4,6 ganger etter levertransplantasjon. Kreftforekomst viste stor variasjon i henhold til transplanterte organer. De vanligste kreftformene i alle transplanterte pasienter var kreft i hode og nakke, lever, blære og nyre og non-Hodgkin lymfom. Mann mottakerne hadde en økt risiko for kreft i hode og nakke og lever, og kvinnelige nyre mottakerne hadde en betydelig risiko for blære og nyrekreft. Den justerte hazard ratio for alle kreft i alle mottakerne var høyere i levertransplanterte pasienter sammenlignet med det i hjertetransplanterte pasienter (hazard ratio = 1,5,
P
= 0,04). Kreftforekomst varierte betraktelig og posttransplant kreft screening bør utføres rutinemessig i henhold til det transplanterte organ og kjønn
relasjon:. Lee K-F, Tsai Y-T, Lin C-Y, Hsieh C-B, Wu S-T, Ke H-Y, et al. (2016) kreftforekomst blant hjerte, nyre og levertransplanterte resipienter i Taiwan. PLoS ONE 11 (5): e0155602. doi: 10,1371 /journal.pone.0155602
Redaktør: Stanislaw Stepkowski, University of Toledo, UNITED STATES
mottatt: 05.01.2016; Godkjent: 02.05.2016; Publisert: May 19, 2016
Copyright: © 2016 Lee et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet:. Disse deidentified dataene i undersøkelsen er sendt fra National Health Insurance Administration (https://www.nhi.gov.tw/) og genereres av National Health Research Institutes (https://nhird.nhri.org.tw/index1.php).
Finansiering: Dette arbeidet ble finansiert av National Science Council (MEST 103-2314-B-016 -022 -MY3) og delvis ved Tri-tjeneste General Hospital (TSGH-C103-028-013, TSGH-C104 -031 og TSGH-C105-007-S01), Taiwan. Denne studien er delvis basert på data fra National Health Insurance forskningsinformasjon levert av National Health Insurance Administration, departementet for helse og velferd og administreres av National Health Research Institutes (registrert antall NHIRD-103-164). Tolkningen og konklusjoner som er gitt her representerer ikke de av National Health Insurance Administration, Helse- og velferds eller National Health forskningsinstitusjoner. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
Hjerte, nyre og levertransplantasjon er standardprosedyrer for pasienter med sluttstadiet organ sykdom. I Taiwan, resipienter har gode resultater, med en-års overlevelse på 78% -96%. [1] Imidlertid er kreftforekomst økt i disse mottakerne grunn av immunsuppressiv behandling, medisinering (smertestillende misbruk og visse urtepreparater), og virusinfeksjoner (Epstein-Barr virus [EBV] og hepatitt C og B). Vestlige studier har vist en generell økning i risikoen for kreft i 2-10 ganger hos hjertetransplanterte pasienter, 2-3 ganger i levertransplanterte, og 2-6 ganger hos nyretransplanterte pasienter sammenlignet med det i den generelle befolkningen . [2-5]
Likevel er det få populasjonsbaserte studier er gjennomført i Asia og er begrenset meste til nyretransplantasjon. [6, 7] Sammenligningen av kreftforekomst blant mottakere av ulike transplanterte organer kan avklare mønster av post transplantasjon kreft etiologi. Disse evidensbaserte resultater kan også lede utviklingen av strategier for kreftforebygging og nytte høyrisiko mottakere ved å minimere risikoen for kreft.
I Taiwan er uklart variasjonen i kreftforekomst blant ulike transplanterte organer. Derfor estimerte vi forekomsten av kreft i hjerte, nyre og levertransplanterte pasienter 2001-2012 med Taiwan National Health Insurance forskningsinformasjon (NHIRD).
Metoder
Study befolkningen
1995 National Health Insurance Act etablerte National Health Insurance (NHI) program, som er et obligatorisk enkelt-betaler-systemet med prinsippet om lik tilgang til alle helsetjenester. Ved utgangen av juni 2014 23 508 577 personer (99,9% av Taiwans befolkning) ble innrullert i programmet, og 93% av sykehus og klinikker ble stiftet hos NHI. Personer med katastrofale sykdommer er unntatt fra copayments å sikre at kostbehandling ikke hindrer dem fra å motta de nødvendige medisinske tjenester. Ondartede svulster og oppfølgende behandling etter nyre, hjerte, lunge, lever, eller benmargstransplantasjon er anerkjent som katastrofale sykdommer i NHI programmet. Helsepersonell er ikke refundert hvis den innsendte medisinske servicekrav bryter forsikring forskrifter etter gjennomgang og revisjon av National Health Insurance Administration (NHIA). Hvert år samler NHIA data inkludert registrering filer og originale skadedata for refusjon fra NHI program og sorterer denne informasjonen i datafiler. Disse deidentified data blir sendt til National Health Research Institutes (NHRI) for å generere NHIRD. Denne studien ble unntatt fra Institutional Review Board godkjennelse i henhold til regelverket. Etter tilpasset screenings, de innleggelse og polikliniske data for hjerte, nyre og lever mottakere mellom 2001 og 2012 ble hentet fra NHIRD og katastrofal sykdom datasett.
Dataanalyse
Mottakere som hadde fått transplantasjon før 2001 eller multi transplantasjon mellom 2001 og 2012, og de som ble diagnostisert med kreft før transplantasjon ble ekskludert fra denne studien. Kreft ble klassifisert i henhold til International Classification of Diseases, niende Revision, Clinical Modification (ICD-9-CM) koder 140-208. Vi har også utelatt pasienter som utviklet kreft i løpet av de første 30 dager etter transplantasjon. Unntaket var Kaposis sarkom, fordi forekomsten i befolkningen er utilgjengelig. Pasientene ble fulgt til døden, etter transplantasjon, deres siste journal, eller slutten av 2012-avhengig av hva som kom først. Kreft forekomst i resipienter ble sammenlignet med taiwanske befolkningen ved hjelp av standardiserte insidensratio (SIR). SIR ble definert som forholdet mellom den observerte antall nye tilfeller av kreft til det forventede antall i den generelle befolkning. Forventet antall hendelsen tilfeller ble beregnet ved å multiplisere alders- og kjønnsspesifikke forekomsten i befolkningen hentet fra Taiwan nasjonale Kreftregisteret for 2001-2011 og antall årsverk. De 95% konfidensintervall (CIS) for SIRs ble beregnet ved å anta at de observerte krefttilfeller fulgte en Poisson-fordelingen. Vi utførte ytterligere analyser av de 5 mest vanlige krefttyper med betydelig forhøyet SIRs i alle transplanterte pasienter: kreft i hode og hals, blære, nyre og lever og non-Hodgkin lymfom (NHL). Den Cox regresjonsmodell ble brukt til å beregne effekten av kovariatene på den langsiktige risikoen for kreft. Risikofaktorer inkludert mottakerens kjønn og transplantert organ, som begge var kategoriske variabler. Pasientens alder ved transplantasjon og kalenderåret transplantasjon ble inkludert som kontinuerlige variabler. Kjønn, alder, kalenderår av transplantasjon, og transplantert organ ble anvendt for å undersøke de uavhengige virkninger på risikoen for kreft valgt etter transplantasjon. Det samme analyse ble utført separat for å undersøke risikoen for de 5 mest vanlige kreftformer. P-verdiene 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistiske analyser ble utført med SPSS statistisk programvare, versjon 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Resultater
Aktuell statistikk
Fra 2001 til 2012 , 6995 transplantasjoner ble utført i Taiwan, i henhold til NHIRD (figur 1). I gjennomsnitt ble 70 hjerte, 252 nyre, og 261 levertransplantasjoner utføres årlig. Antallet hjertetransplantasjoner holdt seg konstant, og antallet levertransplantasjoner økte i hovedsak i løpet av 12-årsperioden. De fleste av hjerte- og levertransplanterte pasienter var menn (mann: kvinne ratio = 3,8 og 2,2, henholdsvis). Like mange mannlige og kvinnelige pasienter fikk nyretransplantasjoner.
(a). Transplantasjoner stratifisert ved orgelet. (B), (c) og (d). Hjerte, nyre og levertransplantasjoner stratifisert etter kjønn. Den lilla linjen viser den mannlige. Kvinne forhold
Study kohorten
Etter eksklusjon av pasienter med tidligere transplantasjoner, multi transplantasjoner, og kreftdiagnose før transplantasjon eller innen 30 dager etter transplantasjon , kohorten inneholdt 5396 resipienter, som består av 801 (14,8%) hjerte, 2847 (52,8%) nyre, og 1748 (32,4%) levertransplanterte pasienter (tabell 1). Mottakerne ble fulgt for totalt 22 050 årsverk (median individuell oppfølging varighet: 3,4 y). De kvinnelige mottakere hadde en høyere oppfølging varighet enn de mannlige mottakere (median oppfølging varighet: 3,9 vs. 3,1 y), og nyretransplanterte pasienter hadde høyest median oppfølging varighet på 4,3 år blant de organtransplanterte grupper . Totalt 326 pasienter (18,6%) gjennomgikk levertransplantasjon før fylte 20 år; 55,7% (n = 3005) av alle transplantasjoner skjedde i aldersgruppen 40-59.
Kreftrisiko i henhold til det transplanterte organet sammenlignet med den generelle befolkningen
Av 5396 resipienter, 310 utviklet maligniteter under oppfølging, tilsvarende en 4-ganger høyere kreftrisiko sammenlignet med det av den generelle befolkningen (SIR = 4.2, 95% CI 3.8 til 4.7). Sammenlignet med den generelle befolkningen, risikoen for eventuelle kreft var tre ganger høyere i hjertet mottakere (SIR = 3.8, 95% CI 2.7 til 5.3) og fire ganger høyere i nyrene (SIR = 4,1, 95% KI 3,5- 4.8) og lever (SIR = 4.6, 95% CI 3.7 til 5.6) mottakere (tabell 2, figur 2).
(a). Kreftrisiko for total mottakere. (B), (c) og (d). Kreftrisiko for hjerte, nyre og lever mottakere.
De estimerte risikoen for hode- og halskreft og NHL ble betydelig økt blant alle mottakerne, uavhengig av transplantasjon type. Risikoen for leverkreft ble signifikant forhøyet i begge nyrene (SIR = 3.6, 95% CI 2.2 til 5.4) og lever (SIR = 12,2, 95% KI 8.4-17.1) ble resipienter, og 3 hendelsen tilfeller av leverkreft observert i hjerte mottakerne.
den kreftrisiko i henhold til det transplanterte organet variert. Risikoen ved galleblæren (SIR = 20,6, 95% KI 2,5 til 74,3) og lungekreft (SIR = 4.5, 95% CI 1.5 til 10.5) ble signifikant økt bare i hjertet mottakerne. Tre innfallende tilfeller av mannlig brystkreft, livmorkreft, og en uspesifisert kreft skjedde i nyre mottakerne. Den skjoldbruskkjertelkreft (SIR = 5.6, 95% CI 2.1 til 12.2) risiko ble signifikant forhøyet bare i nyre mottakerne. Risikoen ved blære (SIR = 47,8, 95% KI 36,0 til 62,2) og nyrekreft (SIR = 79,0, 95% KI 58,1 til 105,1) ble observert i nyre mottakere. Spiserørskreft og leukemi ble også observert i nyre og lever mottakere; Men både risiko ble betydelig økt i bare leveren mottakere (SIR = 6,7, 95% KI 1,4 til 19,6 og SIR = 9,8, 95% KI 2,7 til 25,0, henholdsvis).
Kreftrisiko sammenligning
Tabell 3 viser risikoen for utvalgte kreftformer for resipienter. Tabellen viser estimert hazard ratio (HRS) for forekomsten av hode og nakke, lever, blære og nyrekreft; NHL; og alle krefttilfeller.
Resultatene fra Cox regresjonsmodellen viste at eldre alder ved transplantasjon, tidlig transplantasjon, og levertransplantasjon var risikofaktorer for enhver kreft. For leveren, blæren, og nyrekreft, det fare for forekomst øker med alder; Men yngre mottakere hadde en økt risiko for NHL. Mann mottakerne hadde en økt risiko for kreft i hode og hals, og leveren; Men kvinnelige mottakere hadde en betydelig risiko for blære og nyrekreft, selv om de hadde gjennomgått nyretransplantasjon. Pasientene hadde en signifikant lavere risiko for lever- og nyrekreft og NHL i inneværende år. Mottakere av hjertetransplantasjoner og de med transplantasjon i yngre alder eller tidlig transplantasjon hadde en økt risiko for NHL.
Diskusjoner
Dette Taiwansk, populasjonsbasert kohort av mer enn 5000 organtransplanterte resipienter som ble fulgt i 12 år, aktivert fastsettelse av variasjoner i kreftrisiko i henhold til det transplanterte organet, alder transplantasjon, og sex.
Tidligere asiatiske populasjonsbaserte studier som sammenligner risikoen for kreft mellom organtransplantasjon mottakere og den generelle befolkningen har fokusert på mottakere av spesifikke organtransplantasjoner, [6, 8-10] med få studier som har sammenlignet risikoen for kreft i hjerte, nyre og lever mottakere. Sammenlignet med den generelle befolkningen, er risikoen for kreft økt 3,8 ganger etter hjertetransplantasjon, 4,1 ganger etter nyretransplantasjon, og 4,6 ganger etter levertransplantasjon, og denne risikoen øker med gjennomsnittlig 4,2 ganger i alle resipienter. De mest vanlige kreftformer etter transplantasjoner i Taiwan var kreft i hode og nakke, lever, blære og nyre og NHL. Mann mottakerne hadde en økt risiko for kreft i hode og hals, og leveren; Men kvinnelige nyre mottakerne hadde en betydelig risiko for blære og nyrekreft.
Vår studie viser populasjonsbasert bevis for en betydelig høyere risiko for noen kreft i leveren mottakere enn i både hjerte og nyre mottakere etter justering for alder ved transplantasjon, sex, og transplantasjon år.
Vi har observert økt risiko for NHL og kreft i hode og nakke, galleblæren, og lunge i hjertet mottakere og bekreftet tidligere populasjonsbasert bevis for økt risiko for leppe og munnhulekreft blant hjertetransplanterte pasienter, [2, 3, 5, 11] med en SIR på 46,3 for kreft i hode og hals, sammenlignet med den generelle Taiwan befolkningen. Virusinfeksjon, immunsuppressiv behandling eller narkotika bivirkninger kan øke sannsynligheten for muntlig magesår eller tungeødem i resipienter. [12-16]
Våre data av lungekreft og NHL i hjertetransplanterte pasienter var i samsvar med . vestlige studier [2, 3, 5, 11, 17] er forbundet med fritt lungekreft [18]; Men, betyr det ikke spille en betydelig rolle i forekomsten av lungekreft blant spanske pasienter. [19] Risikoen for NHL blant transplanterte pasienter er knyttet til aggressivitet i det immunsuppressive regimet. [20] EBV infeksjon spiller en avgjørende rolle i posttransplant lymfoproliferativ lidelse hos pediatriske hjertetransplanterte pasienter [21, 22] og en EBV-negative serostatus er assosiert med økt risiko for NHL i hjertetransplanterte pasienter. (HR = 3,6, 95% KI 01.01 til 11.03;
P
= 0,031) [23] Vi observerte en 20 ganger økt risiko for galleblæren kreft i hjertetransplanterte pasienter. Risikoen for galleblæren kreft har vært økende blant nyretransplanterte pasienter, [9, 24, 25], men i likhet med befolkningen i USA. [26]
Vi har også bekreftet levertransplantasjon var forbundet med en økt risiko for NHL , [3-5, 11, 17, 27, 28] leukemi og kreft i hode og hals, [3, 5, 11, 28] spiserør, [28] og lever. [3, 17] alkohol-relaterte cirrhose . hos pasienter med en historie med tobakk overgrep før levertransplantasjon kan føre til utvikling av hode og nakke og spiserørskreft [28-30] den aktuelle studien viste at i lever mottakere, eldre alder, og å være mannlig var risikofaktorer for leverkreft; Dette funn var i overensstemmelse med US registerdata [31] Blant leveren mottakerne, er risikoen for NHL var praktisk talt upåvirket av EBV serostatus.; men det var mye høyere enn det som ble observert i EBV-positive nyre- eller hjertetransplanterte pasienter. [23] På grunn av den lave forekomsten av leukemi etter levertransplantasjon, saker, inkludert donor-avledet akutt myelogen leukemi, pediatrisk pasient, terapi relaterte kroniske myelomonocytisk leukemi, og hepatitt B-virus-assosiert cirrhose, har blitt rapportert. [32-36] En tidlig forskning har vist parvovirus B19 kan være relevant i patogenesen av akutt leukemi. [37] Likevel er risikoen for leukemi etter levertransplantasjon er fortsatt uklart.
Våre resultater av nyretransplantasjon enig med tidligere populasjonsbasert bevis på risikoen for NHL og kreft i nyre, blære, og skjoldbrusk [3, 5, 6, 24], men ikke kreft i hode og hals [3, 6] eller leveren. [24] Vi har funnet at kvinnelige nyre mottakere hadde en høyere SIR for blærekreft (SIR mannlig = 20,7 og SIR kvinnelige = 113,2; data ikke vist), som støtter tidligere asiatiske forskere [6, 7, 9, 10] bindingen av kvinnelige hormoner til sine reseptorer utstillinger. rask blærekreft progresjon hos kvinner [38-40]; har imidlertid få vestlige studier undersøkte reproduserbarhet av kjønnsforskjeller i blærekreft etter nyretransplantasjon. [41] Ytterligere studier er garantert å avklare slike assosiasjoner. Kvinnelige nyre mottakere har en høyere risiko for urinveisinfeksjoner enn gjøre mannlige mottakere. [42] papillær skjoldbruskkreft står for mer enn 88% av alle skjoldbrusk kreft i Taiwan. [43] Virusinfeksjoner har blitt assosiert med skjoldbrusk kreft progresjon. [44-46] Den høye forekomsten av skjoldbrusk lidelser blant nyre mottakere krever at kreftrelaterte undersøkelser utføres rutinemessig hos pasienter med virusinfeksjoner og nyresykdommer. [47, 48]
I Taiwan, lever og muntlig kreft står for den tredje og sjette høyeste forekomst av kreft i befolkningen generelt, og forekomsten er spesielt høy hos menn. [43] Forekomsten er høy hos pasienter med kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjoner (13,7%). [49] Nåværende alkoholforbruk, røyking, og selv-medisinering er faktorer som er korrelert til utbredelsen høy kreft hos voksne med HBV eller hepatitt C virus infeksjoner. [50] Heavy alkoholforbruket økt betydelig risiko for leverkreft hos pasienter med HBV-relaterte skrumplever. [51] Betel pund bruk (med eller uten tobakk tillegg) har blitt bekreftet som en viktig selvstendig risikofaktor for muntlig og orofaryngeal kreft. [52] Betel pund tygging ble observert hos 90% av pasienter med kreft i munnhulen. [53] I en tverrsnittsstudie, er forekomst av alkoholbruk, betel pund tygge, og røyking hos menn var 53,2%, 32,7% og 50,2%, henholdsvis. [54] Hepatitt virus infeksjoner, kan betel pund tygge, alkoholforbruk og røyking delvis forklare den økte risikoen for lever og muntlig kreft blant mannlige mottakere.
Hudkreft etter transplantasjon har vært den store bekymringen identifisert i vestlige studier . [3, 5, 11, 55] Dette ble ikke observert i vår studie. Kontinuerlig soleksponering fra barndommen er en risikofaktor for plateepitelkarsinom (SCC); varierer imidlertid risikoen i henhold til sex. [56] I arseniasis-endemiske områder, standardiserte dødelighetsforhold er betydelig høy for lever, lunge og blære kreft. Dermed er kutan SCC og basalcellekarsinom (BCC) sterkere assosiert med arsenikk enn med soleksponering. [57, 58] fordi huden kreft står for den 10. høyeste forekomsten av kreft i den generelle befolkningen i Taiwan [43] og en studie utført i sørlige rapporterte ingen forekomst av SCC eller BCC etter nyretransplantasjon, [59] genetiske faktorer kan påvirke etnisk variasjon observert i forekomsten av hudkreft.
Kalender år transplantasjon hadde blitt rapportert som beskyttende faktorer [11, 55], risikofaktorer [2, 5] og ikke-vesentlige faktorer [3, 4]. Fordi disse resultatene publisert fra forskjellige land, transplantere organer, perioder med kalenderåret transplantasjoner og kreft, er fortsatt usikker på virkningen av kalenderåret transplantasjon. Derfor foreningen av alder og kalenderår for transplantasjon også behov for videre studier for å avklare.
Selv om denne 12-års perioden kanskje ikke tilstrekkelig for visse kreft oppstår, [60, 61] kreft i hode og hals , lever, blære og nyre og non-Hodgkin lymfom etter transplantasjon i Taiwan varsling helsepersonell til viktigheten av kreftrelaterte screening og atferd risikofaktorer under oppfølging.
by the NHIA og offentlig regulering sikre kvaliteten på NHIRD, som dekker nesten hele befolkningen i Taiwan. Videre, på grunn av den krevende natur immunsuppressiv behandling og copayments frafalles for pasienter med katastrofale sykdommer, er det usannsynlig at resipienter ville reise utenlands eller at våre anslag vil være partisk ved tap til oppfølging. Men pasienter som reiser utenlands for transplantasjon kan ha ført til vår studie undervurdere forekomsten av kreft priser. Av natur NHIRD, mangel informasjon om atferd risikofaktorer, donor-mottaker individ og matchende data [62-66] og kreft som oppstår fra de innfødte organer eller transplantasjon begrenser utarbeidelsen av denne forskningen.
I konklusjon, denne asiatiske befolkningsbasert studie viste en forhøyet kreftrisiko blant resipienter. Kreftforekomst varierte betraktelig og posttransplant kreftscreening bør utføres rutinemessig i henhold til transplantert organ og sex. Våre funn oppmuntre videre studier på onkogene mekanismer for organtransplantasjon i fremtiden.
Takk
Vi er takknemlige til redaktøren og korrekturlesere for kommentarer som har ført til en bedre versjon av denne artikkelen.
