Abstract
Bakgrunn
En voksende mengde bevis har antydet at metformin reduserer potensielt risikoen for kreft. Vårt mål var å forbedre presisjonen i beregninger av effekten av metformin på risikoen for eventuelle stedet og stedsspesifikke kreftformer hos pasienter med diabetes.
Metoder /hovedfunnene
Vi utførte en leting etter MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library, og ClinicalTrials.gov for relevante artikler som er publisert fra og med 12 oktober 2011, og inkluderte dem i en systematisk oversikt og meta-analyse. Vi beregnet sammenslåtte risikoforhold (RR) for total kreftdødelighet og kreftforekomst. Av de 21,195 diabetespasienter rapportert i 6 studier (4 kohortstudier, 2 RCT), 991 (4,5%) tilfeller av død av kreft ble rapportert. Totalt 11,117 (5,3%) tilfeller av hendelsen kreft på noen av sidene ble rapportert blant 210,892 pasienter i 10 studier (2 RCT, 6 kohortstudier, 2 kasus-kontrollstudier). Risikoen for kreft blant metformin brukere var vesentlig lavere enn de blant ikke-metformin brukere: de samlede RR (95% konfidensintervall) var 0,66 (0,49 til 0,88) for kreftdødelighet, 0,67 (0,53 til 0,85) for alle kreftforekomst, 0,68 (0,53 til 0,88) for kolorektal kreft (n = 6), 0,20 (0,07 til 0,59) for hepatocellulær cancer (n = 4), 0,67 (0,45 til 0,99) for lungekreft (n = 3).
Konklusjon /Betydning
bruk av metformin hos diabetespasienter var forbundet med betydelig lavere risiko for kreft dødelighet og forekomst. Men denne analysen i hovedsak basert på observasjonsstudier og våre funn understreker mer behov for langsiktige RCT å bekrefte dette potensialet fordel for personer med diabetes
Citation. Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M (2012) Cancer Risk hos diabetespasienter behandlet med metformin: en systematisk oversikt og meta-analyse. PLoS ONE 7 (3): e33411. doi: 10,1371 /journal.pone.0033411
Redaktør: Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza Universitetet i Roma, Italia
mottatt: 03.12.2011; Godkjent: 14 februar 2012; Publisert: 20 mars 2012
Copyright: © 2012 Noto et al. Dette er en åpen-tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Finansiering:. Denne studien ble støttet av en helsevitenskapelige forskningsråd Grant (Omfattende forskning på diabetes /Hjerte- og livsstilsrelaterte sykdommer H22-019) fra Helsedepartementet, Arbeids- og velferds av Japan og ved en bevilgning fra Japan Diabetes Foundation. Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
hyperinsulinemi og hyperglykemi er tenkt å fremme kreftutvikling hos pasienter med diabetes mellitus. Flere meta-analyser har vist at diabetes er assosiert med økt risiko for stedsspesifikke kreft i bryst (1.2) [1], endometrium (2.1) [2], blære (1.2) [3], lever (2,5) [4 ], colorectum (1.3) [5], og bukspyttkjertel (1,8-2,1) [6], [7], og også en redusert risiko for prostatakreft (0,8-0,9) [8], [9]. Bevisene for non-Hodgkins lymfom er fortsatt mangelfulle [10], [11]. Våre tidligere meta-analyser viste at pasienter med diabetes har en inscreased risiko for total kreft (relativ risiko, 1,1-1,7) [12] – [14], mens nyere studier ikke [15], [16]. Metformin er en insulin sensitive som er det stoffet førstevalg i behandling av type 2 diabetes [17], gitt sin sikkerhetsprofil og lavere kostnader. Metformin har angivelig en potensiell anti-kreft effekt ved aktivering av adenosin 5′-monofosfat-aktivert proteinkinase (AMPK) i tillegg til å lette hyperinsulinemi og hyperglycemi. Selv om andre mekanismer for risikoreduksjon har vært en teori, har ingen blitt belyst i sin helhet. Tidligere meta-analyser har antydet at metformin er forbundet med en redusert risiko for kreft hos diabetiske individer [18], [19]. Men disse analysene var basert utelukkende på noen observasjonsstudier og flere rapporter har blitt publisert nylig.
I lys av den globale diabetes-epidemien og høyere dødelighet hos kreftpasienter med diabetes [20], [21], utforskning av effektiv forebygging kreft er av klinisk betydning for målrettet behandling av diabetes i daglig praksis. Dessuten er de avgjørende områdene folkehelse, siden en beskjeden økning i risikoen for kreft omsettes til en betydelig sosial byrde. Disse forholdene bedt oss om å undersøke, med større presisjon, den forebyggende effekten av metformin på kreftdødelighet og forekomsten av saumfarer relevante originale rapporter inkludert randomiserte kontrollerte studier (RCT), og kombinere sine data i et forsøk på å få meningsfulle ledetråder for forebygging av kreft hos pasienter med diabetes [13].
Metoder
Søk
Rans av MEDLINE, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Library, og ClinicalTrials.gov fra deres begynnelse inntil 12 oktober 2011, ble utført. Studier evaluere risikoen for kreft dødelighet eller forekomst hos diabetespasienter som tar metformin, sammenlignet med de som ikke tar metformin, ble identifisert ved hjelp av en kombinasjon av følgende medisinske faget overskriften termer: «diabetes», «metformin», «kreft» eller «neoplasmer» og «risiko» eller «risikofaktorer». Referanselistene til relevante artikler ble også inspisert.
Utvalg /Studie Kjennetegn
Vi vurderte alle identifiserte RCT, kohortstudier, kasus-kontrollstudier, og tverrsnittstudier på risikoen av kreft basert på originale data analyser for å fastslå valgbarhet for inkludering i en kvalitativ analyse. Inklusjonskriteriene i meta-analysen er som følger: publisert fulltekst rapport i engelskspråklig, RCT med parallell-design av metformin som behandling av type 2 diabetes minst ett års oppfølgingsperiode, observasjonsstudier av noe varighet hos pasienter med type 2 diabetes, rapporterer relativ risiko, dvs. hazard ratio (HRS), RR, eller odds ratio, justert for mulige confounders med konfidensintervall (cIS). De komparatorer ble definert som enhver behandling ikke inkludert metformin.
Gyldighet vurdering
For å fastslå gyldigheten av de utvalgte studier, ble kvaliteten på hver rapport utbygd i referanse til CONSORT statement [22] og STROBE uttalelse [23].
data~~POS=TRUNC abstraksjon
Vi har vurdert hver fulltekstrapport for å finne sin berettigelse og pakket ut og ordnet alle relevante data uavhengig av hverandre. De hentet data inkludert egenskapene til fagene (inkludert alder, kjønn, og annen behandling), studiedesign, publisert i år, oppfølgingsperiode, og metodene som brukes for å fastslå diagnosen kreft. Forfatterne av studien ble kontaktet etter behov for å få detaljerte data. Enhver uenighet ble løst ved konsensus blant etterforskerne.
Kvantitative data syntese
Hvis mer enn én studie ble publisert i samme årsklasse, rapporten inneholder den mest omfattende informasjon om befolkningen ble inkludert å unngå overlapping populasjoner. Rapportene ble oppsummert både kvalitativt og kvantitativt. Tre artikler som ikke angir sakens tall ble ikke tatt med i beregningen av dødelighet og forekomst. Dersom metformin komparatoren inkluderte mer enn en behandling, ble de orale monoterapigruppene er inkludert i analysen, fordi disse gruppene ble ansett for å være på et tilsvarende trinn av diabetes. Hvis en artikkel gitt den relative risikoen for all kreft og stedsspesifikke krefttyper, ble alle kreft data inkludert i den primære kvalitative og kvantitative analyser og de stedsspesifikke data ble brukt i de sekundære analyser utført i henhold til kreft nettstedet. Risikoen for stedsspesifikke krefttilfeller ble utbygd hvis ble identifisert tre eller flere kvalifiserte rapporter for en gitt kreft nettsted. Response til metformin eksponering ble evaluert ved bruk av lineær-regresjonsanalyse.
I meta-analysen ble hver justert relativ risiko kombinert og de samlede RR med 95% KI ble beregnet ved hjelp av tilfeldig effekt modell med invers -variance vekting. Heterogenitet blant studiene ble vurdert ved hjelp av I
2 statistikk. Muligheten for en publikasjon skjevhet, noe som kan resultere fra den ikke-publikasjon av små studier med negative funn, ble vurdert visuelt ved hjelp av en trakt tomt for asymmetri. RevMan (versjon 5.1) ble anvendt for disse beregninger. En sensitivitetsanalyse ble utført ved å skille RCT og observasjons kohort /case-control studier og likestilling av RR mellom RCT og observasjonsstudier ble vurdert ved hjelp av
z
-statistic tester. Alle prosedyrer var i tråd med retningslinjene for kvaliteten på rapporteringen av meta-analyser [24], meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi [25] og PRISMA uttalelse [26].
Resultater
søke~~POS=TRUNC
i alt 412 artikler ble identifisert under vårt søk; Av disse 32 ble vurdert med hensyn til deres valgbarhet for inkludering i vår gjennomgang, som var rettet mot å bestemme påvirkning av metformin på kreftdødelighet og insidens hos pasienter med diabetes (Fig. 1). Fire artikler [27] – [30] ble ekskludert fra den systematiske gjennomgangen på grunn av befolknings overlapping og ble ekskludert fire andre rapporter, fordi de etterforsket den totale overlevelsen [31], [32], kreftforekomst utelukkende hos pasienter med hepatitt C [33 ], og biokjemisk gjentakelse [34]. Ut av disse 32 artiklene, totalt 24 (11 observasjons kohortstudier [35] – [45], tre randomiserte kontrollerte studier [46] – [49], og 10 case-control studier [29], [50] – [ ,,,0],58]) ble inkludert i den systematiske gjennomgang og meta-analyse. Den britiske Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34 [49] involverte to uavhengige investigational studier (metformin vs konvensjonell terapi og sulfonylurea vs. sulfonylurea og metformin), og disse studiene ble inkludert i meta-analysen som to separate data.
Tabell S1 viser egenskapene til hver inkluderte studie ifølge studien design. De 24 utvalgte artikler som inngår i det systematiske gjennomgang var moderat heterogent i form av befolkningen demografi, studiedesign, og vurderingen av konfunderende faktorer. Den diabetes utvalgsstørrelsen i disse studiene varierte fra 361 til 998 947 pasienter. Av de 21,195 diabetespasienter i 6 studier, ble 991 (4,5%) tilfeller av kreft dødsfall rapportert. Totalt 11,117 (5,3%) tilfeller av hendelsen kreft på noen av sidene ble rapportert blant 210,892 pasienter i 10 studier. Store konfunderende faktorer som røyking, alkoholinntak, og hyperglykemi ble ikke rapportert i flere studier.
Risikoen for skjevhet og justeringsfaktorer blant studiene er oppsummert i tabell S2. Diabetes ble diagnostisert ved hjelp av blodprøver (n = 8), reseptbelagte databaser (n = 6), medisinske journaler (n = 4), egne rapporteringer (n = 3), og helseforsikring database (n = 4). Alle diagnoser av kreft ble bekreftet ved hjelp av gyldige poster eller registre. Alle studiene, med unntak av RCT, justert anslagene for potensielle konfunderende faktorer. Analysen av dose-respons ble utført i 3 studier [38] – [40]. Noen studier ekskludert data for metformin eksponering i mindre enn ett år [50], [52] eller 2 år [58] for å redusere skjevhet. Effekten på den totale kreftrisikoen over oppfølgingsperioden ble inspisert i 3 studier [40], [55], [58]. Direkte sammenligning av effekten mellom metformin og andre spesifikke medisiner ble rapportert i 2 randomiserte kontrollerte studier [46] – [48]
Kvalitativ Oppsummering
De fleste av de inkluderte studiene var metodisk rettferdig i kvalitet.. Blant 10 case-control studier, seks ble nestet seg [50] – [52], [55], [56], [58]. Alle de fire kohortstudiene [35], [38], [40], [41] på kreft dødelighet viste en signifikant reduksjon (range, 23% -75%), og de to randomiserte kontrollerte studier viste ingen signifikant effekt av metformin [49] . Det var ingen studie som sammenlignes direkte risikoen forbundet med metformin vs andre medisiner eller analysert sammenhengen mellom oppfølgingen lengde og effekten av metformin på kreftdødelighet. Den samlede korrelasjon av oppfølgingsperioden med dødeligheten var betydnigsløst (r = -0,04, p = 0,9). En studie viste at HR (95% KI) for kreftdødelighet med hver økning på 1 g metformin var 0,58 (0,36 til 0,93) [38].
Fem studier (tre kohortstudier [36], [39 ], [40] og 2 case-control studier [55], [56]) rapporterte en signifikant reduksjon (range, 26% -88%), viste de to RCT ingen signifikant effekt av foreningen [46] – [48] og ingen viste en statistisk signifikant økning i risikoen for all-kreftforekomst blant metformin brukere. Den kreftrisiko for metformin brukere var ikke signifikant forskjellig fra for rosiglitazon eller sulfonylurea brukere RCT [46] – [48]. En kohortstudie viste en trend for metformin brukerne å ha en høyere risiko for kreft i de 2 første årene av oppfølging. Den gunstige effekten av metformin på risikoen for total kreftforekomst var eksponering avhengig i 2 case-control studier [55], [56]. Den samlede korrelasjon av oppfølgingsperioden mens forekomsten var betydnigsløst (r = -0,32, p = 0,4). En studie rapporterte at dens virkning på kreftforekomst var doseavhengig (p for trend 0,05) [39] som antyder at den minimale effektive dose kan være 500 mg /dag, mens den andre viste ingen signifikante forskjeller mellom doser [40].
blant de studier som evaluerte risikoen for stedsspesifikke hendelser kreft hos pasienter med diabetes som tok metformin, mer enn to studier (inkludert subgruppeanalyser) anerkjent betydelig redusert risiko for kreft i bukspyttkjertelen [36], [ ,,,0],39], [54], colorectum [36], [39], [40], og lever [29], [39], [53], og ingen viste en signifikant økt risiko for en stedsspesifikk kreft. Alle disse risiko svekkelser var moderat (RR utvalg, 0,06 til 0,60). Av notatet, ble ingen signifikante økninger eller reduksjoner i risikoen for kreft i bryst, prostata eller mage rapportert, med unntak av en betydelig reduksjon i risikoen for prostatakreft i en rapport [42] og brystkreft i en annen [52]. Antallet studier som undersøker andre kreftformer var to eller færre, og disse studiene ble ikke vurdert i denne analysen.
Kvantitativ Summary (Meta-analyse)
Basert på kvalitetsvurderingen i vår systematisk gjennomgang, ble totalt 24 artikler som ga tilstrekkelig informasjon inkludert i meta-analyse (fig. 1). Fig. 2 viser signifikant redusert risiko for all-kreft dødelighet og forekomst i metformin brukere, sammenlignet med ikke-metformin brukere. I en sensitivitetsanalyse, den samlede anslaget (95% KI) for alle kreftdødelighet blant observasjons kohortstudier var 0,62 (0,46 til 0,82), jeg
2 = 56%, p = 0,08 og estimatet blant de randomiserte kontrollerte studier var 1,22 (0,36 til 4,11), jeg
2 = 60%, p = 0,12. Forskjellen i RR mellom observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier var ikke statistisk signifikant (p = 0,35). Den sammenslåtte RR (95% KI) for alle kreftforekomst blant observasjons kohortstudier var 0,66 (0,49 til 0,88), jeg
2 = 96%, p 0,00001, den samlede RR blant case-kontrollstudier var 0,38 (0,23 til 0,61), jeg
2 = 3%, p = 0,31 og estimatet blant RCT var 1,03 (0,82 til 1,31), jeg
2 = 30%, p = 0,23. Forskjellen i RR mellom observasjonsstudier og randomiserte kontrollerte studier var statistisk signifikant (p = 0,019). Som oppsummert i fig. 3 og fig. 4, hendelsen kreft risiko var også signifikant redusert for kreft i colorectum, lever og lunge. RRS av prostatakreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen og magekreft var ikke statistisk signifikant. Betydelig heterogenitet ble observert i de fleste av disse analysene. Ingen åpenpublikasjonsskjevhet var tydelig, som vurdert ved hjelp av en trakt plott (figur S1.)
Bokser, anslagsvis risikoratio (RR).; barer, 95% konfidensintervall (CIS). Diamanter, tilfeldig effekt-modell RR; Bredden av diamanter; sammenslåtte CIS. Størrelsen på hver boks er proporsjonal med vekten av hver undersøkelse i meta-analyse. *, randomiserte kontrollerte studier; **, case-kontrollstudier;
Bokser, estimerte risikoforhold (RR) IV, invers-varians.; barer, 95% konfidensintervall (CIS). Diamanter, tilfeldig effekt-modell RR; Bredden av diamanter; sammenslåtte CIS. Størrelsen på hver boks er proporsjonal med vekten av hver undersøkelse i meta-analyse. *, randomiserte kontrollerte studier; **, case-kontrollstudier;
Bokser, estimerte risikoforhold (RR) IV, invers-varians.; barer, 95% konfidensintervall (CIS). Diamanter, tilfeldig effekt-modell RR; Bredden av diamanter; sammenslåtte CIS. Størrelsen på hver boks er proporsjonal med vekten av hver undersøkelse i meta-analyse. *, randomiserte kontrollerte studier; **, case-kontrollstudier; IV, invers-varians.
Diskusjoner
Vår systematisk gjennomgang og metaanalyser av verden rapporter vist at metformin er forbundet med en betydelig lavere risiko for alle kreftdødelighet og forekomst, sammenlignet med andre behandlinger for diabetes. De viste også at metformin betydelig redusert risiko for kreft i colorectum, lever og lunge. Disse funnene støtter hypotesen om at metformin eventuelt har en anti-kreft effekt. I lys av det faktum at kreft er den andre og diabetes den tolvte ledende dødsårsaken i verden [59] og at antallet personer med diabetes er sterkt økende, våre funn har betydelige kliniske og offentlige implikasjoner på en global skala, og peker på trenger for videre undersøkelser av anti-kreft mekanisme metformin og for langsiktige RCT å bekrefte dette klinisk nytte.
styrken vår nåværende studien er at analysen var i hovedsak basert på store befolkningsbaserte data som stammer fra flere nasjoner og ble utført med en høy grad av presisjon. Sammenlignet med nylig publiserte studier [18], [19], er vår oppdaterte studie romanen i at data fra randomiserte kontrollerte studier ble innlemmet og kreftrisiko for vesentlig flere steder ble analysert. Selv om betydelig redusert samlede RR for alle kreftdødelighet /forekomst og kreft på de fleste områder var robust, resultatene av komponent studiene var statistisk heterogene. Av notatet, alle individuelle og samlede resultatene av randomiserte kontrollerte studier var nøytrale. Det virker som hver oppfølgingsperiode i disse RCT er lik mange andre i observasjonsstudier, og de har makt nok til å oppdage forskjeller i kreftrisiko. I analysen av kreftdødelighet, var det ingen signifikant forskjell i RR mellom RCT og observasjonsstudier. For kreftforekomst, på den annen side, den totale RR ble signifikant redusert, men forskjellen var statistisk signifikant. Dette disharmoni kan innebære at den tilsynelatende anti-kreft effekt av metformin i observasjonsstudier ble påvirket av konfunderende skjevheter og dermed flere RCT er ventet å avklare effekten av metformin på kreftforekomst. Den store jeg
2 verdier indikerte at omfanget av de plausible risikoestimater var bred, men ingen bevis i vår analyse antydet at metformin kan øke risikoen for kreft. Disse funnene kan reflektere de ulike mekanismene for kreftforebygging på forskjellige steder og /eller ulike epidemiologiske egenskapene blant de ulike befolkningsgrupper som inngår i vår studie.
Bevis har vært samler som tyder på at diabetikere har en høyere risiko for kreft enn ikke-diabetikere mennesker [12], [13]. Selv om mekanismene er ennå ikke undersøkt, insulinresistens med sekundær hyperinsulinemi er den mest hyppig foreslått hypotese, som insulin kan ha en mulig mitogen effekt via dets binding til insulinlignende vekstfaktor-1-reseptor [60] – [70]. I tillegg kan hyperglykemi i seg selv fremme carcinogenese direkte [71], [72], eller indirekte ved å øke oksidativt stress [73] – [79]. Imidlertid er disse spekulasjonene utledet fra retrospektive observasjonsstudier og trenger ikke nødvendigvis vise kausalitet på grunn av mulige skjevheter og confoundere, som co-eksisterende fedme og alder [15], [80], [81]. Faktisk, nyere studier viste ingen eller minimale økninger i kreftrisiko [15], [16] og data fra insulinbehandlede pasienter er mangelfulle [82]. Av interesse, diabetes velig beskytter mot utvikling av prostatakreft [8], [9], siden det er testosteron-avhengig og testosteronmangel er vanlig blant menn med diabetes sekundært til lave nivåer av kjønnshormonbindende globulin (SHBG) og delvis på grunn av insulinresistens [83] – [85]. Lave SHBG-nivåer kan lette omdannelsen av testosteron til østradiol, som i sin tur kan resultere i en økt risiko for hormonavhengig brystkreft.
Flere mekanismer for anti-kreft effekt av metformin er blitt postulert, og flere prospektive kliniske studier for å vurdere sikkerhet og effekt er pågående [82], [86]. Indirekte veier inkluderer forebygging av vektøkningen og lindring av hyperinsulinemi, som begge kan fremme carcinogenese. I tillegg aktiverer metformin AMPK gjennom LKB-1, en tumor suppressor protein kinase. AMPK hemmer proteinsyntese og glukoneogenese i løpet av cellulært stress og hemmer pattedyr-target av rapamycin (mTOR), en nedstrøms effektor til vekstfaktor-signalering, som ofte aktivert i ondartede celler. I menneskelige brystkreft celler, reduserer det HER-2 protein uttrykk ved å hemme mTOR. Metformin induserer også cellesyklus og apoptose og reduserer vekstfaktor signalering. Støtte til ideen om disse direkte effektene, metformin velig forsterker virkningen av neoadjuvant kjemoterapi i tidlig stadium brystkreft [87], redusert risiko for tykktarmskreft i en liten randomisert studie med ikke-diabetikere [88], og ble assosiert med en redusert kreftrisiko, mens en annen insulin-sensitive, tiazolidindion, var ikke [18], [54], [89], [90].
Vår forskning avdekket at metformin bruk er assosiert med redusert dødelighet og forekomst av kreft på alle andre områder, som støtter den generelle anvendelsen av den foreslåtte anti-kreft mekanismer. Den anti-kreft effekt av metformin kan også være aktuelt for diabetiske asiater, som er generelt mager og insulinopenic [12], gitt det faktum at de har en høyere kreftrisiko enn ikke-diabetiske asiater [12] – [14] og data for asiater [39] var i tråd med resultatene av våre meta-analyser. På den annen side er størrelsen av den risikoreduksjon varierer mellom stedsspesifikke kreft. Denne variasjonen i effekt kan skyldes forskjeller i kreftutvikling på enkelte områder. For eksempel kan forhøyede nivåer av insulin og glukose utøve en viktig innflytelse på utvikling eller vekst av epiteliale ondartede tumorer i tarm [91] – [93], bukspyttkjertel [94], [95], og bryst [96], og metformin kan forhindre hendelsen tykktarmskreft i ikke-diabetikere [88]. En dyrestudie antydet at metformin forhindret røyke-relatert lungekreft hos mus, sannsynligvis ved å fremkalle noen hormon fra leveren [97]. Med hensyn til kjønnshormonavhengige cancere, effekten av metformin på utvikling av prostatacancer og brystcancer i vår analyse var nøytral. Metformin forbedrer insulinfølsomhet, og dermed muligens heve testosteronnivå. Dette kan ha fremmet prostatakreft utvikling og kan ha utvannet gunstig effekt av metformin. Faktisk en kohort studie rapporterte ingen nytte av metformin i form av biokjemisk tilbakefall etter radikal prostatektomi hos diabetespasienter [34]. Den betydnigsløst sammenslåtte RR for brystkreft kan ha resultert fra mangfoldet i confounder justeringer og oppfølging perioder: noen analyser ble ikke helt justert for risikofaktorer, inkludert menopause status, og en studie antydet at bare langvarig eksponering for metformin redusert risikoen for brystkreft [51]. Det faktum at en forstudie foreslått en lovende effekt av metformin på patologisk komplett respons på neoadjuvant kjemoterapi hos diabetespasienter med brystkreft [87] kan peke på muligheten for at metformin bare forsterket effekten av kjemoterapi for brystkreft [18], [86 ]. Videre detaljerte studier for å analysere samspillet mellom kreftutvikling og virkningen av metformin, og for å evaluere effekten for nondiabetic folk er ivrig ventet.
Begrensninger
Vår analyse bør tolkes i sammenheng med følgende begrensninger. Først forholdet kan ikke nødvendigvis kausale, spesielt i observasjonsstudier [80], på grunn av mulige konfunderende faktorer og skjevheter som kanskje ikke har vært fullt justert for i denne studien: noen risikofaktorer som røyking, alkoholinntak, og hyperglykemi ble ikke spesifisert i flere studier, som kan ha ytet resultatene mindre gyldig. Få studier viste dose-respons for å støtte biologisk plausibilitet. Confounding ved behandling indikasjon [98], som kan ha vært minimerer ved hjelp tilbøyelighet-poengsum matching analyse, kan overvurdere effekten av metformin: tilstedeværelsen av slike pre-eksisterende forhold som høy alder og leversykdom utelukker metformin bruksområder og dermed metformin brukere kan være generelt yngre og lavere risiko for kreft enn i de i sammenlignende grupper. Bare noen få observasjonsstudier analyserte effekter over tid og dermed protopathic skjevhet (dvs. tidlig kreft fører til ustabil diabetes og hyperglykemi, med pasienter som bytter diabetes behandling) [15] kan forbli moderat. Faktisk, de individuelle og samlede anslag fra RCT var alle nøytral; estimatene som sammenlignet med andre medisiner var nøytrale, så vel. For alle disse begrensningene, men observasjonsstudier gi god tilgjengelige bevis vedrørende mulige behandlingseffekter /skader og de overordnede samlede anslagene var robust. Videre har bevis vært samler for å støtte kausalitet, både klinisk og biokjemisk, som omtalt tidligere. Dernest er det også viktig å innse at befolkningen i de studiene var heterogene, mest sannsynlig på grunn av mangfoldet av studiedesign og etniske grupper, og at følsomheten for hvert område-spesifikke kreft med metformin kan variere. Mangel på standardiserte behandlingsprotokollen i beskrivende studier kan forklare de observerte foreninger: muligheten for at andre diabetes behandlinger kan øke risikoen for kreft kan ha ført til en overvurdering av effekten av metformin. Mangel på standardiserte diagnostiske prosedyrer for kreft kan ha forårsaket deteksjon skjevhet i noen tilfeller. Selv med disse begrensningene, støtter vår analyse onkogene sikkerheten til metformin, og det bør gi leger med et ekstra insentiv til å betale integrert klinisk oppmerksomhet og belyse det komplekse samspillet mellom diabetes behandling og kreft.
Konklusjoner
vår meta-analyse favoriserer onkogene nytte av metformin for diabetespasienter. Men observasjonsstudier var moderat heterogen og partisk, og randomiserte kontrollerte studier viste ingen signifikant effekt. Våre funn understreker behovet for langsiktig randomiserte prospektive studier for å bekrefte dette potensielle fordelen.
Hjelpemiddel Informasjon
Figur S1.
Trakt tomt på de inkluderte studiene.
doi: 10,1371 /journal.pone.0033411.s001 plakater (TIFF)
Tabell S1.
Study egenskaper.
doi: 10,1371 /journal.pone.0033411.s002 plakater (DOC)
Tabell S2.
kvalitetsvurderinger av de inkluderte studiene.
doi: 10,1371 /journal.pone.0033411.s003 plakater (DOC)
Sjekkliste SI.
PRISMA Sjekkliste.
doi: 10,1371 /journal.pone.0033411.s004 product: (PDF)
