Abstract
Mål
Formålet med denne artikkelen er å undersøke forekomsten av kreft hos pasienter med ANCA -associated vaskulitt (AASV) avledet fra populasjonsbaserte kohortstudier ved hjelp av meta-analyse.
Metoder
Relevante elektroniske databaser ble søkt etter studier som karakteriserer den tilhørende risiko for total kreftformen hos pasienter med AASV. Standardiserte forekomst (SIRs) med 95% konfidensintervall (CIS) ble brukt for å vurdere styrken av foreningen. Vi testet for publikasjonsskjevhet og heterogenitet og stratifisert for stedsspesifikke kreftformer.
Resultater
Seks studier (n = 2578) ble til slutt identifisert, hvorav seks ga SIR for generelle malignitet, fem rapporterte SIR for ikke-melanom hudkreft (NMSC), fire for leukemi, fem for blærekreft, tre for lymfom, tre for leverkreft, fire for lungekreft, tre for nyrekreft, fire for prostatakreft, fire for tykktarmskreft og fire for brystkreft. Totalt sett er samlet SIR av kreft i AASV pasienter var 1,74 (95% CI = 1,37 til 2,21), med moderat heterogenitet blant disse studiene (jeg
2 = 65,8%, p = 0,012). I sub-analyser for stedsspesifikke kreftformer, NMSC, leukemi og blærekreft ble hyppigere observert hos pasienter med AASV med SIR på 5,18 (95% CI = 3,47 til 7,73), 4,89 (95% CI = 2,93 til 8,16) og 3,84 (95% CI = 2,72 til 5,42) hhv. Det var ingen signifikant økning i risikoen for nyrekreft (SIR = 2,12, 95% CI = 0,66 til 6,85), prostatakreft (SIR = 1,45, 95% CI = 0,87 til 2,42), tarmkreft (SIR = 1,26, 95% CI = 0,70 til 2,27), og brystkreft (SIR = 0,95, 95% CI = 0,50 til 1,79). Blant disse stedsspesifikke kreftformer, bare NMSC viste moderat heterogenitet (I
2 = 55,8%, p = 0,06). Ingen publikasjonsskjevhet ble funnet ved hjelp av Begg test og Egger test.
Konklusjoner
Denne meta-analysen viser at AASV pasienter behandling med cyklofosfamid (CYC) har økt risiko for sene forekommende kreftformer , spesielt i NMSC, leukemi og blærekreft. Det er imidlertid ingen signifikant sammenheng mellom AASV og nyrekreft, prostatakreft, tykktarmskreft og brystkreft. Disse funnene understreker overvåking og forebyggende ledelse AASV pasienter etter opphør av CYC terapi er betydnings
Citation. Shang W, Ning Y, Xu X, Li M, Guo S, Han M, et al. (2015) forekomst av kreft i ANCA-Associated vaskulitt: En meta-analyse av observasjonsstudier. PLoS ONE 10 (5): e0126016. doi: 10,1371 /journal.pone.0126016
Academic Redaktør: Masataka Kuwana, Nippon Medical School Graduate School of Medicine, JAPAN
mottatt: 21 desember 2014; Godkjent: 27 mars 2015; Publisert: 14. mai 2015
Copyright: © 2015 Shang et al. Dette er en åpen tilgang artikkelen distribueres under betingelsene i Creative Commons Attribution License, som tillater ubegrenset bruk, distribusjon og reproduksjon i ethvert medium, forutsatt den opprinnelige forfatteren og kilden krediteres
Data Tilgjengelighet: All relevant data er i avisen og dens saksdokumenter filer
Finansiering:. Dette arbeidet ble støttet av Nature Science Foundation National of China (NSFC) (nr 81200531 for Shuwang Ge, nr 81470948 og 81270770 for Gang Xu) . Finansiører hadde ingen rolle i studiedesign, datainnsamling og analyse, beslutning om å publisere, eller utarbeidelse av manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklært at ingen konkurrerende interesser eksisterer
Innledning
De anti-nøytrofile cytoplasma antistoff assosiert vaskulitter (AASVs), inkludert graulomatosis med polyangiitt (GPA, Wegeners granulomatose) og mikroskopisk polyangiitt (MPA), er en gruppe av multisystem lidelser kjennetegnet ved nekrotiserende betennelse i små blodårer [ ,,,0],1]. Selv AASV innebærer små fartøy med forkjærlighet for nyrer, lunger, og det perifere nervesystemet i de fleste av pasientene, kan en hvilken som helst organsystem påvirkes. Sykdommen presenterer vanligvis i middelaldrende eller eldre, med en topp forekomst på 65 per million /år i aldersgruppen 65-74 år [2]. Det er en rapportert dødelighet på 80% på ett år i ubehandlede pasienter [2]. Siden slutten av 1970-tallet, har innføringen av glukokortikoider og cyklofosfamid (CYC) som standard behandling bedret prognosen betraktelig [3]. En analyse av fire multisenter studier rapportert kumulativ overlevelse ved 1, 2 og 5 år med 88%, 85% og 78%, henholdsvis [4]. Med standardbehandling diett, kan ettergivelse bli indusert i ca 70-90% av pasientene [5]. Likevel vil 25-50% av pasientene tilbakefall [6], noe som fører til økt varighet og mengde av CYC noe som ville forårsake toksiske effekter, spesielt for kardiovaskulær morbiditet og kreft [7]. Sistnevnte har trukket mer oppmerksomhet den siste tiden. Mye arbeid har vært viet til dette feltet som demonstrerte SIRs for generell kreft har økt til mer enn 1,6 assosiert med AASV [6,8-13], men risikoen for generell kreft syntes å være noe redusert i en studie (SIR = 0,8 , 95% KI = 0,5 til 1,4) [14]. Videre krefttypespesifikke analyser viste en betydelig økt risiko for non-melanom hudkreft (NMSC) [8-12], leukemi [9-12], og blærekreft [6,9-12,15] i noen studier. Imidlertid er den rapporterte risiko forskjellig. Nylig har omfattende gjennomgang utført av Mahr et al. [16] er vist den nåværende forståelse av den potensielle koblingen mellom AASV og forekomst av kreft, men ingen meta-analyse er blitt brukt for å undersøke forholdet. Gitt det faktum at enkelte studier kan ha utilstrekkelig statistisk styrke på grunn av utvalgsstørrelse, derfor foretok vi den nåværende meta-analyse for å kvantitativt bekrefte forekomsten av kreft i AASV pasienter versus den generelle befolkningen, noe som kan gi et realistisk perspektiv på risiko i klinisk setting.
Materialer og metoder
søke~~POS=TRUNC strategi~~POS=HEADCOMP og studievalg
En PubMed og EMBASE databaser ble søkt systematisk for alle artiklene som er publisert før 1. september 2014. søkeordene som ble anvendt var «cancer og ANCA-assosiert vaskulitt», «cancer og AASV», «cancer og WG», «cancer og GPA», «cancer og MPA», «epidemiologi og ANCA-assosiert vaskulitt». To etterforskere (WS og SG), ved hjelp av disse parametrene, uavhengig filtrert ut alle kvalifiserte artikler og hånd søkte referanser hentet papirer for flere tilgjengelige studier. Vi inkluderte ikke upubliserte eller abstrakte bare publikasjoner. Ingen begrensning er satt på språket. Motstridende resultater ble løst ved konsensus og sluttnote ble brukt til å flette hentet sitater
Inklusjonskriterier
Inkluderte studier oppfylte følgende kriterier:. (1) De var kohortstudier som estimering påvirkning av AASV på kreftrisiko med odds ratio (OR), risiko ratio (RR), hazard ratio (HR), eller standardisert insidens /dødelighet (SIR /SMR) og deres 95% konfidensintervall (cIS) av totale kreft. (2) definert AASV som en av de eksponerings interesser og kreft som en av utfallet av interesser
Eksklusjonskriterier
eksklusjonskriteriene inkluderte:. Anmeldelser, kasusrapporter, konferansepublikasjoner, kryss- sectional studier, studier begrenser befolkningen alder, studier ikke spesifisere hvilke typer svulst, og studier som fokuserer på å demonstrere forekomst av kreft før diagnosen AASV. Hvis en kohortstudie ble rapportert i mer enn én publikasjon, valgte vi den største utvalgsstørrelsen eller den siste artikkelen.
Data utvinning og Kvalitetsvurdering
Følgende data ble hentet uavhengig av to etterforskere ( WS og SG) fra de inkluderte studiene: forfatterne, årstall, land, studiedesign, AASV fenotyper studert, periode på oppfølging, mener /median observasjonstid, kumulativ observasjonsperioden, antall pasienter i studien, antall kreft observert i kohorten, pasientens kjønn og alder, og SIR med sin 95% KI, kjønn av kreftpasienter, hoved terapi. Ved behov, kontaktet vi den opprinnelige forfatteren for avklaring. Denne studien holdt meta-analyse av observasjonsstudier i epidemiologi (S1 MOOSE sjekkliste) [17]. Kvaliteten på hver studie ble uavhengig evaluert av to etterforskere (WS og SG) ved hjelp av Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [18]. NOS, inkludert valg, sammenlignbarhet og utfall, er en skala for å vurdere kvaliteten på publiserte ikke-randomiserte studier. Studien som møtte minst fem NOS kriterier ble ansett for å være en høy kvalitet studien. Avvik mellom etterforskere ble løst ved konsensus.
Data Syntese og analyse
I denne meta-analysen, samlet vi SIR med 95% KI å kombinere data og vurderte heterogenitet av gjennomsnittlig forskjell med Chi-squared basert Q-statistikken test. Dersom P-verdi av heterogeniteten Q-statistikken var mindre enn 0,10, ble det tilfeldig effekt modellen som brukes til å beregne de sammenslåtte SIRs [19]. Tvert imot ble det faste effekt-modell valgt [20]. Vi kvantifisert også effekten av heterogenitet ved hjelp av I
2-indeksen [21]. I
2 verdier på 25%, 50% og 75% indikerer lav, moderat og alvorlig statistisk heterogenitet, respektivt. Publikasjonsskjevhet ble evaluert ved hjelp av Begg test og Egger test [22,23]. P-verdi 0,10 ble betraktet som signifikant. Alle analyser ble utført i Stata 10,0 (College Station, TX, USA).
Resultater
Studier inkludert i meta-analysen
Som vist i figur 1, vår første søk gjengis 2762 potensielt relevante artikler, hvorfra seks kohortstudier ble inkludert [8-12,14]. Tre studier var monosentriske kohorter [8,12,14], to studielandsdekkende register sammenhengen [9,10], og en var en multinasjonal studie [11]. Blant disse studiene, to ble utført i Sverige, ett i Tyskland, ett i Polen, en i Danmark, og en i Europa og Mexico. De ble publisert mellom 1998 og 2013. Mean eller median observasjonstid for konstatert tilfeller varierte fra 4,58 til 7 år. I denne meta-analysen, er vi blant annet 258 tilfeller av kreft identifisert i en total kohort av 2,578 individer, 1,191 kvinner (46%) og 1,387 menn (54%), med diagnosen AASV valgt karakteristikk av de inkluderte studiene er vist i Tabell 1. Mens Tabell 2 viser de detaljerte vurderinger av studiekvalitet for NOS.
Totalt kreftrisiko i AASV
SIR av kreft i løpet av de seks individuelle studiepopulasjoner varierte mellom 0,8 og 2,5, med en samlet meta-analytisk SIR på 1,74 (95% CI = 1,37 til 2,21), og heterogenitet var moderat (jeg
2 = 65,8%, p = 0,012). Skogen tomt på SIR er vist i figur 2.
organspesifikk Cancer Associated med AASV
Vi utførte subgruppeanalyser for alle stedsspesifikke kreftformer som har blitt rapportert av flere enn én medfølgende studien (tabell 3). Dette subgruppeanalyser viste ikke tegn på betydelig heterogenitet (I
2 = 0) med unntak av NMSC (jeg
2 = 55,8%, p = 0,06). Resultatet viste at NMSC, leukemi og blærekreft ble hyppigere observert hos pasienter med AASV enn i hele befolkningen, med SIR på 5,18 (95% CI = 3,47 til 7,73), 4,89 (95% CI = 2,93 til 8,16) og 3,84 (95% CI = 2,72 til 5,42) henholdsvis, etterfulgt av lymfom (SIR = 3,79, 95% CI = 1,87 til 7,69), leverkreft (SIR = 3,50, 95% CI = 1,45 til 8,43), lungekreft (SIR = 1,67 , 95% CI = 1,07 til 2,60). Det var imidlertid ingen signifikant økning i risikoen for nyrekreft (SIR = 2,12, 95% CI = 0,66 til 6,85), prostatakreft (SIR = 1,45, 95% CI = 0,87 til 2,42), tykktarmskreft (SIR = 1,25, 95% CI = 0,66 til 2,38), og brystkreft (SIR = 0,95, 95% CI = 0,50 til 1,79). I organspesifikk kreft med bare én studie ble formelle meta-analyser er ikke utført. Men det er likevel verdt å merke seg at de i stor grad høye SIRs for kreft i testiklene (45,7) [8], vulva (32,9) [8] og nese og øre (14,1) [9] rapportert om AASV.
følsomhets~~POS=TRUNC analyse~~POS=HEADCOMP
resultatene av denne meta-analysen ble ikke påvirket av sensitivitetsanalyse, som ble utført ved å utelukke en studie om gangen. Når en hvilken som helst individuell undersøkelse ble utelatt, ble de tilsvarende samlede SIRs ikke vesentlig endret (data ikke vist). De statistisk lignende resultater indikerte denne meta-analysen var relativt stabil
Heterogenitet og rapportering skjevhet
I den generelle kreft og NMSC grupper, ble observert moderat heterogenitet mellom studiene (alle P 0,10). . Når studie av Holle et al. [14] ble slettet, P-verdien av heterogeniteten for den samlede kreft gruppen var 0,414, noe som indikerer at denne undersøkelsen kan være kilden til heterogenitet i den generelle cancer-gruppen. Som for NMSC gruppe, P-verdi av heterogenitet var 0,395 etter fjerning av studien ved Heijl et al. [11]. Studien kan bidra til heterogenitet i den NMSC gruppen.
P-verdi for Begg test var 0.707 (kontinuitet korrigert) og at for Egger test var 0,367, noe som tyder på en lav sannsynlighet for publikasjonsskjevhet.
Diskusjoner
Så langt vi kjenner til, er denne studien den første meta-analyse for å presentere kreftforekomst hos pasienter med AASV. Vi bekreftet AASV var forbundet med en økt risiko for kreft med en SIR på 1,74 (95% CI = 1,37 til 2,21).
Det var en moderat heterogenitet i denne meta-analysen. Vi mener at den viktigste kilden til heterogenitet var forskjellen i oppfølgingstiden, som gjennomsnittlig oppfølging variert i studiene. Heijl et al. [11] rapporterte at kumulative totale kreftforekomst var 8% og 13% på 5 og 8 år, henholdsvis. I tillegg vil studiet av Holle et al. [14] spiller en viktig rolle i heterogenitet. Ved undersøkelsen ble utelukket, forsvant den heterogene. En økt forekomst av maligniteter hos AASV ble ikke funnet i studien [14], som også kan delvis forklares med den strenge bruk av mesna for å unngå blærekreft og ved kortere gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 3,9 år fra kohort 3 enn det i andre kohorter. Hva mer, kan ulike AASV typer og kjønnsfordelingen bidrar til heterogenitet i vår studie. Om lag 65% av prøvene var pasienter med GPA [9,10,14], 24% var med blandede GPA /MPA [8,11] og andre med pulmonal vaskulitt [12]. De rapporterte SIRs for kreft på alle områder var 1,92 (95% CI = 1,31 til 2,71) og 1,20 (95% CI = 0,71 til 1,89) for GPA og MPA, henholdsvis [11]. Interessant, men hadde en litt høyere relativ risiko for kreft enn kvinner [9,11,14]. Siste, immun inhibitorer og doseringen var også kilden for heterogeniteten. I materialet som presenteres ved Heijl et al. [11], jo lavere CYC eksponering, jo lavere SIR for kreft i alle andre områder. Tilsvarende Faurschou et al. [10] fant at risikoen for disse maligniteter ikke ble økt for pasienter som aldri har mottatt CYC eller for pasienter behandlet med kumulative doser CYC ≤ 36 g. Videre Silva et al. [13] fant SIR for solide maligniteter av 3,92 (95% KI = 1,69 til 7,72) i etanercept gruppen blant WG pasienter i forhold til den generelle befolkningen, noe som tyder på malignitet med en sterk tilknytning til etanercept bruk.
Vi har også observert en kraftig økt risiko for kreft i denne utredningen, risikerer å bli størst for NMSC, leukemi og blærekreft.
i forhold til NMSC i denne meta-analyse, en 5.18- 7,73 ganger økt risiko er sett i AASV pasienter sammenlignet med den generelle befolkningen. Den observerte assosiasjon mellom AASV og NMSC kan skyldes følgende viktige aspekter. For det første, de fleste av hudkreft forekom i soleksponerte områder, typisk i ansiktet regionen [10], forklares med at ultrafiolett lys er den viktigste miljøsaken i NMSC. For det andre kan den direkte årsakssammenheng av AASV med NMSC være mediert av intens immunsuppressiv behandling [10]. For eksempel, i et al. Studie Westman [8], noe tilfelle av hudkreft ble observert i løpet av det første året med oppfølging, men risikoen for NMSC var signifikant assosiert med azatioprin terapi for mer enn 12 munner ( 16-dobling) og med glukokortikoider i mer enn 48 munner (20 ganger økning). Alternativt påfølgende studier i AASV var i samsvar med observasjoner i Westman et al. Studie [10,12]. Videre en studie fant at azatioprin kan fremskynde induksjon av NMSC av sensibiliserende huden celle genomet for ultrafiolett A stråling [24]. Derfor bør pasienter med AASV redusere soleksponering og bruke solkrem regelmessig for å redusere risikoen for NMSC.
Når det gjelder leukemi risiko, resultatene tyder på en tilnærmet 4,89 til 8,16 økt risiko hos pasienter med AASV. Noen studier viste en høy risiko for leukemi etter behandling med CYC i AASV pasienter, og risiko for sekundære maligniteter ble vist å være avhengig av den kumulative dosen av CYC mottatte [25]. . Faurschou et al [10] har vist en 59-fold økt SIR av akutt myelogen leukemi (AML) hos pasienter behandlet med en kumulativ dose av CYC 36 g. I motsetning til dette ble ingen sak av leukemi på grunn av mildere eller kortere varighet av immunsuppresjon funnet i studien ved Westman et al. [8]. Dessuten, i det materialet som presenteres ved Faurschou et al. [10], ble den høye risikoen for AML (SIR = 19,6, 95% KI = 4,0 til 57) observert, med lange ventetid perioder av sju til seksten år. Dette funnet er i samsvar med observasjoner av Zycinska og kolleger, som demonstrerte risikoen for leukemi betydelig øke mellom 5 og 10 års oppfølging observasjon [12]. Derfor Pasienter med AASV bør gjennomgå den langsiktige oppfølging med blod rutinemessig undersøkelse etter CYC terapi for tidlig deteksjon av leukemi.
Det er økt SIR av blærekreft (SIR = 3,84, 95% KI = 2,72 til 5,42) uten heterogenitet (I
2 = 0, P = 0,809). Vår studie og flere studier [6,15] har vist at risikoen for blærekreft ble assosiert med kumulativ dose på CYC administreres. Faktisk Hoffman et al. [6] rapporterte en 33-fold og Talar-Williams et al. [15] en 31 ganger økt risiko for blærekreft er beskrevet i en kohort av WG pasienter følges på NIH (National Institutes of Health, Bethesda, Maryland). Jo høyere forekomst av blære carcinoma blant NIH pasienter kan reflektere at disse pasientene generelt fått høyere kumulative doser av CYC ( 50 g for 64% av pasientene). Enn pasientene (24% av pasientene) i Faurschou et al studie [10]. Dessuten har blærekreft blitt rapportert av en annen studie med, som observasjoner i hematologi, en midlere latenstid på 10,4 år etter en første CYC eksponering [12]. Andre faktorer kan ha bidratt til å forutsi utviklingen av blærekreft i AASV. Mikroskopisk ikke-glomerulær hematuri har blitt anerkjent for å være statistisk signifikant assosiert med utvikling av blærekreft [15]. Selv om en historie av å røyke tobakk ikke ble funnet å være en uavhengig risikofaktor for utvikling av blærekreft, kan tobakksrøykere utvikle blærekreft ved lavere doser og tidligere enn ikke-røykere [15]. Disse resultatene bidrar til å definere risikopopulasjoner som skal dra nytte av tett og langvarig screening for blærekreft. Videre oral administrering av CYC var også et viktig prediktor for økt risiko blærekreft, som et resultat av en fransk studie [26]. Det anbefales også at intravenøs CYC bør være systematisk co-foreskrevet med mesna og overhydrering og ekstra mesna resept bør vurderes for oral CYC med langvarig behandling ( 4-6 måneder). [27]
Resultatene av vår meta-analyse viser ingen statistisk signifikant sammenheng mellom AASV og nyrekreft, prostatakreft, tykktarmskreft og brystkreft. Interessant, er nyrekreft i notatet. Selv om CI er bred og omfatter nullverdien, enten feilklassifisering eller overvåking relatert skjevhet kan ikke utelukkes, kan funn erklære et kreftfremkallende effekt av selve sykdomsforløpet, som tidligere indikert av kasuistikker [28]. I tillegg studier av AASV rapportert påfallende høye SIRs for kreft i testiklene [8], vulva [8] og nese og øre [9], som støttet seg på enkeltsaker og kan gjenspeile sjanse funn. Selv om ikke adressert i vår studie, er forekomsten av livmorhals neoplasi økt i andre sykdommer som behandles med immunsuppressive [29]. Dermed er livmorhalsscreening av stor betydning hos kvinner utsatt for immunsuppressiv behandling.
Flere mulige årsaker knyttet til AASV som forårsaker den økte SIRs for kreft er oppført som følger. For det første kan den anvendes cytotoksisk (overveiende CYC) behandling øker risikoen for malignitet. Og i samråd med våre funn, en paraply gjennomgang av 74 metaanalyser demonstrerte brukte medisiner inkludert CYC kan ha potensial økt risiko for kreft [30]. Derfor bør vi velge en rasjonell tilnærming til ulike sykdoms scenarier (prøve å unngå overforbruk av CYC) og fokus på negative effekter av behandlingen [31]. For det andre kan det hende at dysfunksjon i immunsystemet øke risikoen for kreft [32]. For det tredje kan langvarig aktivering av immunsystemet hos pasienter med AASV være onkogene [33]. For det fjerde kan vaskulitt være en paraneoplastic fenomen, for eksempel, har polyarteritis nodosa blitt beskrevet i forbindelse med hairycell leukemi, på grunn starter på samme tid, samtidig forbedring og samme natur [34]. Til slutt, kan noen rapporter om kreft i forbindelse med AASV skyldes en tilfeldig sammenheng knyttet til påvisning bias.
Flere begrensninger av denne meta-analysen skal bli anerkjent. For det første ble moderat heterogenitet oppdaget i den generelle kreft og NMSC grupper og publikasjonsskjevhet, utvalgsskjevhet og en rest confounding skjevhet kan ha eksistert selv om vi ikke kan evaluere disse hypotesene. Dernest, alle studiene inkluderte var delvis representant som vestlige land med den kaukasiske, og derfor bør ekstrapolere resultatene til andre deler av verden tolkes med forsiktighet. For det tredje, denne meta-analysen inkluderte studier med forskjellig design, observasjonsperioden og utvalgsstørrelse, noe som kan introdusere iboende begrensninger. Det fjerde, på grunn av begrensede data, kunne vi ikke vurdere noen konfunderende faktorer som alder og røyk. For det femte, ANCA er nå mye brukt som diagnostiske markører for AASV, noe som kan resultere i tidlig diagnostisering av AASV, derfor kan det ha en viss skjevhet i våre endelige konklusjoner. Til slutt, vi kunne ikke bedømme om kreft var en potensiell trigger eller årsaken til AASV eller en ren tilfeldighet.
I sammendraget, vår studie bekrefter en høy forekomst av kreft i AASV befolkningen, spesielt for NMSC, leukemi og blære kreft, som kan være assosiert med CYC bruk, særlig høyere kumulative doser. Derfor tett oppfølging er nødvendig. Periodisk urin analyse, analyse av blodet og livmorhalsscreening bør utføres. Og røykeslutt og unngå soleksponering samtidig anbefales. Cystoskopi, blære ultralyd og hud biopsier bør informeres i nødvendighet. Videre undersøkelser er nødvendig for å trekke ut de nøyaktige relasjoner for kreftrisikoen til de kumulative doser. Det er et kontinuerlig behov for effektive alternativer til toksisk CYC behandling. Fremtidige studier bør også fokusere på de underliggende mekanismene mellom AASV og kreftrisiko.
Hjelpemiddel Informasjon
S1 MOOSE sjekkliste. MOOSE Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0126016.s001 plakater (DOC)
S1 PRISMA Sjekkliste. PRISMA Sjekkliste
doi:. 10,1371 /journal.pone.0126016.s002 plakater (DOC)
